PT91940B

PT91940B - Processo para a preparacao de n,n'-di-(tri-metoxi-benzoil)piperazinas substituidas por 2-metoxi-carbonilo

Info

Publication number: PT91940B
Application number: PT91940A
Authority: PT
Inventors: Pierre Braquet; Eduardo Pirotzky; Jean-Jacques Godfroid; Georges Dive; Francoise Heymans
Original assignee: Scras
Priority date: 1988-10-11
Filing date: 1989-10-10
Publication date: 1995-05-31
Also published as: DK500489D0; GR1000359B; ES2018404A6; IN173326B; FR2637499A1; HK47492A; ATA234589A; JPH02196775A; BE1003518A3; AU4268789A; GB2224027B; KR900006310A; CH679858A5; PT91940A; IT8921990A0; US4927825A; IE893257L; DE3933882A1; DK500489A; GB2224027A

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a um proces so para a preparaçao de derivados de piperazina que possuem a fórmula geral I:

YN

NY

C

II o

em que Y representa i

CR.

e Z representa, um substituinte A em que A representa alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 17 átomos de carbono; um grupo ciclo-alquilo possuindo entre 5 e 10 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral;

em que n representa zero ou um inteiro compreendido entre 1 e 5 e qualquer dos radicais , Rg, R^ e Rg representa independentemente um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo, um grupo trifluoro-metilo, trifluoro-metiltio ou trifluoro-metoxi, um grupo metilo ou etoxi;

ou um substituinte NH-A em que A possui as significações ant£ riormente definidas.

De acordo com a presente invenção o pro cesso consiste em fazer reagir um composto de fórmula A-C = ^{= 0} Cl em que Z = A ou A-N = C = 0 em que Z = NH-A, em que A possui as significações anteriormen te definidas, com N,N'-dibenzil-2-hidroxi-metil-piperazina.

A reacção efectua-se adequadamente na presença de trietil-ami. na, num solvente aprótico tal como éter dietílico, tetra-hi2

drofurano, benzeno ou tolueno, ã temperatura ambiente, quando Z representar A - C = 0, ou em benzeno ou tolueno ã tempeCl ratura de 982C quando Z representar A-N = C = 0.

Depois submete-se a hidrogenólise a correspondente piperazina tri-substituída obtida, de fórmula II;

na presença de Pd/carvao (em etanol) mono-substituída da fórmula III;

originando a piperazina

III — Z a qual é di-N-substituída por tratamento com cloreto de 3,4,

5-trimetoxi-benzoilo, em benzeno, na presença de trietil-amina, ã temperatura ambiente, para proporcionar I.

EXEMPLO 1

N,N'-di-(3',4',5'-trimetoxi-benzoil)-2-ciclo-hexil-carbonil-oxi-metil-piperazina

Passo A

Preparaçao

-carbonil-oxi-metil-piperazina de N,N'dibenzil-2-ciclo-hexil(II,

Adicionou-se gota a gota uma solução de 2 g (6,8 mmol) de N,N'-dibenzil-2-hidroxi-metil-piperazina em 30 ml· de benzeno seco e 1 ml de trietil-amina, a 1,1 g (6,8 mmol) de cloreto de ciclo-hexano-carbonilo em 10 ml de benzeno. Depois de se agitar durante a noite à temperatura ambiente fez-se a remoção dos solventes sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo bruto com CHCl^ e lavou-se ccm HP ccm uih solução diluída de NaHCO^ e depois com HgO. A seguir secou-se (MgSO^) a camada orgânica e evaporou-se e fez-se a cromatogra fia numa coluna de gel de silica utilizando como diluente éter dietílico/éter do petróleo (10:90 em volume). Esta purj. ficaçao proporcionou 1,87 g (68^) do composto em epígrafe na forma de um óleo.

IV (película): 3090, 3070, 3030 (ArC-H), 2940, 2860, 2810 (C-H), 1735 (C = 0), 1600 (ArC = C) cm¹.

¹HRMN : (80 MHz, CDC1₃, HMDS) J ppm : 7.27 (s largo,

10H, ArH), 4.55 (m, CHgOC = 0), 4.12 - 3.25 (m, 5H, CH₂& + CH-N), 2.95 - 2.02 (m, 7H, CH₂ piperazina + CH-C = 0) 1,72 (m, 4H, CH₂-C-C = 0), 1.25 (m, 6H, CH₂, ciclo-hexilo).

Passo B

Preparaçao de 2-ciclo-hexil-carbonil-oxi-metil-piperazina (III, _ ^{z =} O >

Tratou-se uma solução de 1,5 g (3,7 mmol) do composto preparado no Passo A e de 50 mg de Pd (lOZ/carvao) em 50 ml de etanol, com H₉ ã pressão de 2,8 bar (2,8 x 5 ^z x 10 Pa) , com agitaçao a temperatura de 402C durante a noite. Após a filtraçao evaporou-se o etanol sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo bruto numa coluna de gel de sílica uti^ lizando como eluente MeOH/CHCl^ (5:95 em volume).

epiEsta operação proporcionou 0,75 g (90Z) do composto em grafe na forma de um produto bastante higroscópico.

IV (película): 3340 (N-H), 2960, 2860 (C-H), 1730 (C = 0) cm ¹HRMN (80 MHz, CDC1_3> HMDS) ppm : 3.95 (d, 2H, CH₂OC = 0)

3.72 - 3.27 (m, IH, CH-N), 3.45 (s, 2H, desaparece com D₂0, NH), 3.25 - 2.27 (m, 7H, CHC = 0 + CH₂ piperazina), 1.62 (m, 4h, CH₂-C-C = 0), 1.2 (m, 6H, CH₂, ciclo-hexilo).

Passo C

Preparaçao de N,N'-di- (3 ' , 4 ' , 5 ' -trimetoxi.

-benzoil)- 2-ciclo-hexil-carbonil-oxi-metil-piperazina (I, z - -θ >

Adicionou-se gota a gota uma solução de

0,5 g (2,3 mmol) do composto preparado no passo B em 30 ml de Benzeno seco e 1,5 ml de trietil-amina, a 1 g (4,6 mmol) de cloreto de 3,4,5-trimetoxi-benzoilo em 10 ml de benzeno seco. Manteve-se a mistura sob agitaçao ã temperatura ambien te durante a noite. 0 excesso de cloreto de acilo decompôs-se depois por adiçao de 1 ml de EtOH. Após a evaporaçao dos solventes sob pressão reduzida, tratou-se o resíduo com CHCl^, lavou-se com H₂0, com uma solução diluída de NaHCO^ e depois com H₂0. Após a secagem (MgSO^) e a evaporaçao do clorofórmio, a purificação numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente MeOH/CHCl^ (0,5 : 99,5 em volume) proporcionou 1,1 g (74£) do composto em epígrafe na forma de cera.

IV (película) : 3050, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (C = 0 ester), 1650 (C = 0 amida), 1585 (ArC = C) cm^-1.

¹HRMN (60 MHz, CDC1_3> HMDS) J ppm : 6.57 (s, 4H, ArH), 4.83 (d, 2H, CH₂OC = 0), 4.45 - 3.97 (m, 3H, 0 = C NCH₂-CH-NC = 0), 3.86 (s largo, 18H, CH₃0), 3.5 - 2.66 (m, 4H, CH₂NC = 0),

2.6 - 2.23 (m, IH, CHC = 0), 1.93 - 0.9 (m,10H, CH₂ ciclo-hexilo).

EXEMPLO 2

Ν,Ν ¹ -di-(3' ,4' ,5’-tr ime toxi-benzo il) -2-terc-butil-carbonil-oxi-metil-piperazina Z= C (CH^) ₃ composto em epígrafe foi obtido conforme descrito no exemplo 1 passos A, B e C, mas partindo de cio reto de 2,2-dimetil-propanoilo em vez de cloreto de ciclo-hexano-carbonilo, na forma de um composto ceroso.

IV (película)

3060 (ArC-H), 2960, 2840 (C-H), 1730 (C = 0 ester), 1640 (C = 0 amida), 1585 (ArC = C ) -1 cm ¹HRMN (60 MHz, CDClp HMDS) é ppm 4.93 - 4.5 (m, 2H, CH₂OC = 0), 4.43 CHNC = 0), 3.86 (s, 18H, CH₃0), 3.5 1.06 (s, 9H, CH₃).

6.63 (s, 4H, ArH),

3.96 (m, 3H, 0 = CNCH₂2.8 (m, 4H, CH₂NC = 0),

EXEMPLO 3

N,N'-di-(3',4',5'-trimetoxi-benzoil)-2-n-butanol-oxi-metil-piperazina Z = (CH₂)₂CH₃· composto em epígrafe foi obtido conforme descrito no exemplo 1, passos A, B e C, na forma de um óleo, mas partindo de cloreto de n-butanoilo.

IV (película) : 3080 (ArC-H), 2930 - 2860 (C-H), 1720 (C = 0 ester), 1640 (C = 0 amida), 1585 (ArC = C) cm ¹HRMN (80, MHz, CDCl^HMDS) £ ppm : 6.62 (s, 4H, ArH), 4.66 (m, 2H, CH₂OC = 0), 4.55 - 4.05 (m, 3H, 0 = CNCH₂CHNC = 0), 3.85 (s largo, 18H, CH₃0), 3.52 - 2.8 (m, 4H, CH₂NCO), 2.3 (m, 2H, CH₂CO), 1.77 - 1.35 (m, 2H, CH₂-C-C = 0), 0.87 (t,

3H, CH₃).

EXEMPLO 4

N, N' - di-(3',4',5'-trimetoxi-benzoil)-2-n-octanoil-oxi-metil-piperazina Z = (CH^^C^

Obteve-se o composto em epígrafe conforme descrito no exemplo 1, passos A, B e C, mas partindo de clore to de n-octanoilo.

Composto viscoso.

IV (película) : 3060, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1735 (C = 0 ester), 1640 (C = 0 amida), 1585 (ArC = C) cm ¹HRMN (80 MHz, CDClp HMDS) 6 ppm : 6.62 (s, 4H, ArH),

4.85 - 4.05 (m, 5H, CH₂OC = 0 + 0 = CNCH₂CHNCO), 3.77 (s,

18H, CH₃0), 3.57 - 2.7 (m, 4H, CH₂NC = 0), 2.2 (t, 2H,

CH₂C = 0), 1.52 (m, 2H, CH₂-C-C = 0), 1.33 (s largo, 8H, (CH₂)₄), 0.82 (t, 3H, CH₃).

EXEMPLO 5 í

N,N'-di-(3',4',5'-trimetoxi-benzoil)-2-n-decanoil-oxi-metil-piperazina Z = (CH₂)gCH₃

O composto em epígrafe foi obtido conforme descrito no exemplo 1, passos A, B e C mas partindo de cio reto de n-decanoilo.

Composto viscoso.

í

IV (película) : 3060 (ArC-H), 2920,2850 (C-H), 1740 (C = 0

ester), 1635 -1 cm ^HRMN (80 MHz, CDClp HMDS), J	(C = 0 amida), 1580 (ArC = C)
ppm	: 6.6 (s,	4H, ArH),4.6 (m,
2H, CH₂OC = 0), 4.45 - 3.97 (m,	3H,	o = cnch₂	-CH-NC = 0),

3.87 (s, 18H, CH₃0), 3.65 - 2.85 (m, 4H, CH₂NC = 0), 2.12 (t, 2H, CH₂C = 0), 1.42 (m, 2H, CH₂-C-C = 0), 0.75 (t, 3H, ch₃).

EXEMPLO 6

N,N'-di-(3',4',5'-trimetoxi-benzoil-2-octa-decanoil-oxi-metil-piperazina Z = (CH₂)jgCH₃

O composto em epígrafe foi obtido conforme descrito no exemplo 1, passos A, B e C mas partindo de cio reto de octa-decanoilo.

Composto viscoso.

IV (película) : 3020 (ArC-H), 2940, 2870 (C-H), 1725 (C = 0 ester), 1650 (C = 0 amida), 1595 (ArC = C) cm

^HRMN (80 MHz, CDClg, HMDS) <4 ppm : 6.57 (s, 4Η, ArH), 4.75 - 4.0 (m, 5H, CH₂OC = 0 + 0 = CNCH₂CHNC = 0), 3.87 (s, 9H, CHgO), 3.48 - 2.75 (m, 4H, CH₂NC = 0), 2.22 (t, 2H,CH₂C = 0), 1.47 (m, 2H, CH₂-C-C = 0), 1.21 (s largo, 28H, (CH₂)₁₄),

0.77 (t, 3H, CHg).

EXEMPLO 7

N,N' - di-(3',4',5'-trimetoxi-benzoil)-2-orto-cloro-benzoil-oxi-metil-piperazina

O composto em epígrafe foi obtido conforme descrito no exemplo 1, passos A, B e C mas partindo de cio reto de 2-cloro-benzoilo.

Produto oleoso.

IV (película) : 3070, 3020 (ArC-H), 2930, 2860 (C-H), 1720 (C = 0 ester), 1630 (C = 0 amida), 1590 (ArC = C) cm 1.

¹HKMN (60 MHz, CDClg, HMDS) J ppm : 7.63 - 7.13 (m, 4H, cloro-fenilo H), 6.56 (d, 4H, trimetoxi- Ar-H), 4.83 (m, 2H, CH₂OC = 0), 4.63 - 3.96 (m, 3H, 0 = CNCH₂-CHNC = 0), 3.8 (s, 18H, CH₃0), 3.5 - 2.73 (m, 4H, CH₂NC = 0).

EXEMPLO 8

N,N ’-di-(3'₅4' ,5'-trinetaxi-benzoiL)-'2-N ' ¹ (n-butil)-carbamoil-oxi-metil-piperazina Z : NH-(CH₂)g -CHg Passo A

Preparaçao de N,N'-dibenzil-2-Ν''-(n-butil)-carbamoil-oxi-metil-piperazina (II, Z = NH(CH₂)^CHg)

Durante 48 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 10 g (34 mmol) de N,N'-dibenzil-2-hidroxi-metil-piperazina, de 10 g (102 mmol) de isocianato de n-butilo e de 15 ml de trietil-amina em 100 ml de benzeno seco. Após a evaporaçao dos solventes tratou-se o resíduo bruto com CHCl^, lavou-se com H₂0, com uma solução diluída de NaHCOg e depois com H₂0.

Secou-se (MgSO^) a camada clorofórmica, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente éter dietílico/éter do petróleo (10: :90 em volume), para proporcionar 11,7 g (87Z) de composto em epígrafe na forma de um óleo.

IV (película) : 3330 (N-H), 3080, 3060, 3020 (ArC-H), 2940,

2860 (C-H), 1720 (C = 0 uretano).

¹HRMN (80 MHz, CDC1₃, HKDS) J' ppm : 7.27 (s largo, 10H, ArH), 4.63 (m, 1H, NH), 4.37 (m, 2H, CH₂OC = 0), 4.02 e 3.63 (2 s, 4H, CH₂0), 3,28 - 2.45 (m, 9H, piperazina + CH₂NC = 0),

1.52 - 1.02 (m, 4H, (CH₂)₂), 0.82 (t, 3H, CHp .

Passos B e C

O composto em epígrafe foi obtido conforme descrito no exemplo 1, passos B e C. Assumiu a forma de cristais brancos, P.f. 902C.

IV (nujol) : 3340 (N-H), 1720 (C = 0 metano), 1635 (C=0 amida), 1590 (ArC = 0) cm \ ¹HRMN (80 MHz, CDClp HMDS) J ppm : 6.6 (s, 4H, ArH), 4.72 (m, 2H, CH₂OC =0), 4.65-3.92 (m, 4H, 0 = CNCH₂CHNC = 0 +

NH), 3.87 (s, largo, 18H, CH₃0), 3.42 - 2.7 (m,6H, CH₂NC = 0), 1.3 (m, 4H, (CH₂)₂) 0.8 (t, 3H, CHp.

EXEMPLO 9

N,N'-di-(3',4',5¹ -trimetoxi-benzoil)-2-N’'-(3’,4',5'-trimetoxi-fenil)-carbamoil-oxi-metil-piperazina

O composto em epígrafe foi obtido conforme descrito no exemplo 8, passo A, mas partindo de quantidades

equimolares de N,N'-dibenzil-2-hidroxi-metim-piperazina e de !

isocianato de 3,4,5-trimetoxi-fenilo em vez de isocianato de n-butilo. Os passsos B e C foram idênticos aos correspondentes passos B e C exemplo 1. Obteve-se o composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarelo ténue, p.f. = 122²C.

IV (nujol) : 3300 (N-H), 1735 (C = 0 uretano), 1630 (C=0 amida), 1590 (ArC - cm ¹HRMN (80 MHz, CDClp HMDS)J ppm : 6.80 (m, 1H, NH), 6.62 (m, 6H, ArH), 4.9 - 4.52 (m, 2H, CH₂OC = 0), 4.47 - 3.97 (m, 3H, 0 = CNCH₂-CHNC = 0), 3.58 - 2.75 (m, 4H, CH₂NC = 0).

De acordo com processos idênticos ao descrito no exemplo 1, passos A, B e C, fez-se a preparação dos compostos que se indicam a seguir (apenas se apresentam as modificações dos espectros ^ΉϊΙΜΝ) :

EXEMPLO 10

N,N'-di-(3',4',5'-trimetoxi-benzoil)-2-(2'-etil)-butanoil-oxi-metil-piperazina ^ch₂ch₃

Z = CH ^ch₂ch₃

P.f. = 170.2°C.

^HRMN cí ppm : 2.12 (quinteto, 1H, CHEt₂) , 1.47 (quinteto, 4H, CH₂CH₃), 0.77 (t, 6H, CH₃).

EXEMPLO 11

N,N'-di-(3',4',5'-trimetoxi-benzoil)-2-n-hexanoil)-oxi-metil-piperazina Z = -(CH₂)^CH₃

Sólido cremoso.

¹HRMN J ppm : 2.27 (m, 2H, CH₂C = 0), 1.51 (m,

2H, CH₂-C-C = 0), 1.25 (m, 4H, CH₂), 0.77 (t, 3H, CH₃).

EXEMPLO 12

N,N'-di-(3',4',5'-trimetoxi-benzoil)-2-acetil-oxi-metil-piperazina Z = -CH3 - 10 -

P.f. = 592C.

¹HRMN J ppm : 1.93 (s, 3H, CH₃C = 0).

EXEMPLO 13

N,N' - di- (3',4',5’ - tr imet oxi -bertzoil) -2-terc-butil-acetil-oxi-metil-piperazina Z = -CH₂-C(CH₃)₃

P.f. : 86.6QC.

¹HRMN J ppm · : 2.05 (s, 2H, CH₂C = 0), 0.92 (s, 9H, CH₃).

De acordo com um processo idêntico ao descrito no exemplo 8, passos A, B e C, fez-se a preparação dos compostos que se indicam a seguir (apresenta-se simplesmente as modificações dos espectros HRMN:

EXEMPLO 14

N,N'-di-(3',4,5'-trimetoxi-benzoil)-2-N-(l'-etil)-propil-carbamoil-oxi-metil-piperazina ^ch₂ch₃

Z = -NH-CH ch₂ch₃

P.f. = 90.22C.

¹HRMN J ppm : 3.55 - 2.92 (m, 5H, CH₂NC = 0 +

CHNCOO), 1.37 (m, 4H, CH₂CH₃), 0.82 (t, 6H, CH₃).

EXEMPLO 15

N,N'-di-(3~,4',5'-trimetoxi-benzoil)-2-N-terc-butil-carbamoil-oxi-metil-piperazina Z =

-nh-c(ch₃)₃

Composto viscoso.

¹HRMN J ppm : 1.20 (s, 9H, CH₃).

EXEMPLO 16

N,N~-di-(3~, 4', 5 '-trimetoxi-benzoil)-2-N'terc-amil-carbamoil-oxi-metil-piperazina Z = -NH-CH₂~ -C(CH₃)₃

P.f. = 80°C.

¹HRPx'N J ppm : 0.80 (s , 9H, CH₃) .

EXEMPLO 17

NjN^-di-O',^, 5~-trimetoxi-benzoil) -2-N''-orto-cloro-fenil-carbamoil-oxi-metil—piperazina
P.f. =	115QC.	^{z = _nh}· cr
HRMN £ ppm :	7.3 e 6.7 (2 s, 4H, ΟθΗ^),
EXEMPLO	18	6.67 - 6.42 (m, 4H, C₆H₂).
-N-(l	N,bT-di- (3', 4~ , 5’-trimetoxi-benzoil)-2”-metil)-butil-carbamoil-oxi-metil-piperazina
P.f. =	78°C.	z = -nh-ch-(ch₂)₂-ch₃
¹HRMN J	1 ppm :	1.27 (m, 4H, CH₂), 1.02 (d, 3H,
EXEMPLO	19	CH₃CH), 0.85 (t, 3H, CH₃).
-N-(l	',2',2'-	N,N'-di-(3^,4^,5'-trimetoxi-benzoil)-2trimetil)-propil-carbamoil-oxi-metil-piperazina
P.f. =	86QC.	Z = -NH-CH-C(CH_q)_Q 1 ^{3 3} CH₃
¹ΗΜ ζ	í PPm :	0.92 (m, 3E, CH₃CH), 0.79 (s, 9H,
EXEMPLO	20	ck₃o .

P.f. = 762C.

^HEMN cJ ppm i4,N'-di-(3,4',5-trimetoxi-benzoil)-2-ΐΓ O^-metil)-butil-carbamoil-oxi-metil-piperazina

Z = —I4H—(CH?)_?-CH ^j \ch₃

P.f. = 712C.

¹HRMN J ppm : 2.17 - 1.80 (m, 1H, CH(CH₃)₂),

1.27 (m, 2H, CH₂) , 0.80 (d, 6H, Ct^) .

EXEMPLO 21

14,14”- di- (3” , 4~ , 5~- (trimetoxi-benzoil)-2-14- (1” , 3”-dimetil)-butil-carbamoil-oxi-metil-piperazina /CH3

Z = —NH—CH—CH₀—CH

I ²

CH₃ ^j

2.35 - 1.91 (m, IK, CHÍCHpp,

1.18 (m, 2H; CH₂), 0.98 (d, 3H, CH₃—C-N),

0.78 (d, 6H, CH₃).

EXEMPLO 22

N,N”-di-(3 ,4 ,5 -trimetoxi-benzoil)-2-14- (2'-me til) -butil-carbamoil-oxi-metil-piperazina

Z = -NH—CH₂—CH—CH₂-CK₃ i

ch₃

P.f. = 702C.

''HRÍjN ç-f ppm : 1.70 (m, 1H, CH) , 1.22 (m, 2H, Ch₂) ,

0.85 (m, 6H, CH-p .

TOXICOLOGIA

Os compostos da presente invenção foram administrados pela boca a morganhos para a determinação do valor jlDcjq agudo. Para todos os compostos da presente inven ção o valor LD^q foi superior a 700 mg/kg.

FARMACOLOGIA

Provou-se o interesse farmacêutico dos compostos da presente invenção através da seguinte experiência farmacêutica:

Inibição da agregaçao de plaquetas em coelhos da Nova Zelândia

Realizou-se a experiência sobre as plaque tas do plasma de coelhos da Nova Zelândia.

Fez-se a extracçao de amostras de sangue da artéria auricular e colocaram-se num tampão citrato (3,8 7.·, pH 7,4); o sangue ainda foi centrifugado durante 15 minutos a 1200 r.p.m.

A amostra testada foi preparada em DMSO e depois verteu-se sobre plasma rico em plaquetas durante 1 minuto, e a seguir adicionou-se uma dose de PAF 2,5 nM.

A determinação foi feita num aparelho Cronolog Coultronicso qual estabelece a percentagem de trans missão correspondente ã altura máxima do pico antes da desagregação .

Calcula-se a percentagem da variaçao da inibição relativamente ã percentagem de transmissão (controlo: DMSO puro).

Este método encontra-se descrito com pormenores em LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol, 41, NQ. 3, p.275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., AND J. FRASER MUSTARD, M.D. num artigo com a designação A Agregação das plaquetas dos coelhos por acção do factor activador das plaquetas é independente da reacção de libertação e do percurso do araquidonato e é inibida pelos fármacos activos nas membranas.

Os resultados demonstram que os compostos inibem a agregaçao induzida por PAF 2,5 nM. Nove testes efe£ tuados sobre nove coelhos diferentes permitiram calcular o valor ICçjq dos diversos compostos utilizando o teste de regre_s sao linear.

Os valores ICçjq encontrados para as plaquetas foram os seguintes:

Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9 Exemplo 10 Exemplo 11 Exemplo 12 Exemplo 13 Exemplo 14 Exemplo 15 Exemplo 16 Exemplo 17 Exemplo 18 Exemplo 19 Exemplo 20 Exemplo 21 Exemplo 22

APRESENTAÇÃO - POSOLOGIA

2.12 .10 ^J

1.04 .10⁷

1.69 ,10~⁷

1.37 .10'⁷

2.82 .10“⁷

4.73 .10“⁷

Em terapia humana as doses activas estão compreendidas entre 1 e 50 mg/kg por dia no caso da administração oral (pastilhas e cápsulas de gelatina, contendo 50 mg ou 100 mg por dose unitária, por exemplo) ou entre 0,1 e 5/mg/kg no caso da administração IV (doses unitárias de 5 a 100 mg em frascos individuais).

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lê Processo para a preparaçao de piperazina possuindo a fórmula geral I.

de derivados

0 _ C — Z

II em que Y representa e Z representa ou um substiuinte A em que A representa uma cadeia alquílica linear ou ramificada possuindo entre 1 e 17 átomos de carbono; um grupo ciclo-alquilo possuindo entre 5 e 10 átomos de carbono ou um grupo da fórmula geral ^(CH2>n16 em que n é zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 5 e ou cada R-^, R₂. R₂, R^ e , independentemente representa um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo, um grupo de trifluorometilo, trifluorometiltio ou trifluorometoxi, metilo ou metoxi ou’ um substituinte NH-A em que A é como anteriormente definido caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula A-C = 0

Cl quando Z = A ou A-N = C = 0 quando Z = NH-A, em que A é como anteriormente definido - com N,N'-di-benzil-2-hidroximetil piperazina , sendo a reacção desenvolvida, na presença de trietilamina, num solvente aprótico, ã temperatura ambiente, quando Z representa A-C =0 ou em benzeI

Cl no ou tolueno, a 802C quando Z representa A-N =C = = 0;

b) se hidrogenolizar a piperazina tri-substituída correspondente obtida de fórmula II na presença de Pd/carvão (em etanol) para se obter a piperazina mono-substituida de fórmula III

III

c) se tratar o referido composto com cloreto de 3,4,5-trimetoxi-benzoilo, em benzeno, na presença de trietilamina, à temperatura ambiente, para se obter derivados de piperazina da fórmula geral 1.

A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 11 de Outubro de 1988, sob o n2. 88 237 76.3.