IT8921990A1 - N, n'-di-(trimetossibenzoil) piperazine 2-metossicarbonil sostituite procedimento per preparare le stesse e composti terapeutici che le contengono. - Google Patents
N, n'-di-(trimetossibenzoil) piperazine 2-metossicarbonil sostituite procedimento per preparare le stesse e composti terapeutici che le contengono. Download PDFInfo
- Publication number
- IT8921990A1 IT8921990A1 IT1989A21990A IT2199089A IT8921990A1 IT 8921990 A1 IT8921990 A1 IT 8921990A1 IT 1989A21990 A IT1989A21990 A IT 1989A21990A IT 2199089 A IT2199089 A IT 2199089A IT 8921990 A1 IT8921990 A1 IT 8921990A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- piperazine
- compound
- formula
- trimethoxybenzoyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 35
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 monosubstituted piperazine Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FUSKYLGIFUAHCX-UHFFFAOYSA-N (1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C1CCCCC1C(=O)OCC(N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 FUSKYLGIFUAHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJXWPHZDBIHIM-UHFFFAOYSA-N 5-isocyanato-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(N=C=O)=CC(OC)=C1OC MJJXWPHZDBIHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZVGSBMSQLRSOHN-UHFFFAOYSA-N [1,4-bis(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin-2-yl]methyl 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CC(COC(=O)CC(C)(C)C)N(CC2)C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 ZVGSBMSQLRSOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRGMLTJKLQEHOZ-UHFFFAOYSA-N [1,4-bis(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin-2-yl]methyl acetate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CC(COC(C)=O)N(CC2)C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 KRGMLTJKLQEHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHTTZDJDLVHDP-UHFFFAOYSA-N [1,4-bis(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin-2-yl]methyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC1CN(C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CCN1C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 OYHTTZDJDLVHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRAVCYOABUOCGK-UHFFFAOYSA-N [1,4-bis(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin-2-yl]methyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC1CN(C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CCN1C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HRAVCYOABUOCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- ISYGJWPNTJUYRF-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-ylmethyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C1CCCCC1C(=O)OCC1CNCCN1 ISYGJWPNTJUYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
TESTO DELLA DESCRIZIONE
Questa invenzione riguarda derivati di piperazina aventi la formula generale I :
in cui Y rappresenta
e Z rappresenta
un sostituente A in cui A rappresenta una catena alchilica lineare o ramificata avente da 1 a 17 atomi di carbonio; un gruppo cicloalchilico avente da 5 a 10 atomi di carbonio oppure un gruppo di formula generale :
in cui n ? zero oppure un numero intero da 1 a 5 e ciascuno di R , R , R , R ed R , indipend?ntemente, rappresenta un atomo di idrogeno, cloro o bromo, un gruppo trifluorometile, trifluorometiltio oppure trifluorometossi , metile o metossi
oppure un sostituente NH-A in cui A ? come sopra definito. L 'invenzione riguarda anche un procedimento di preparazione dei composti di formula I, detto procedimento comprendendo il portare a reagire un composto di formula
quando Z=A oppure A-N=C=0
quando Z=NH-A in cui A ? come sopra definito, con ?,?'-dibenzil 2-idrossimetil piperazina. La reazione viene convenientemente effettuata in presenza di trietilamina, in un solvente aprotico, come dietil etere, tetraidrofurano, benzene o toluene, a temperatura ambiente, quando Z rappresenta
oppure in benzene o toluene, ad 80? C, quando Z rappresenta A-N=C=0.
La corrispondente piperazina trisostituita ottenuta, di formula ll :
viene quindi sottoposta ad idrogenolisi in presenza di Pd/carbone (in etanolo) portando alla piperazina monosostituita di formula III
che viene di-N-sostituita mediante trattamento con 3,4,5-trimetossibenzoil cloruro, in benzene, in presenza di trietilamina , a temperatura ambiente per fornire I.
L 'invenzione in ultimo riguarda composizioni terapeutiche contenenti uno dei composti I, come ingrediente attivo. Questi composti sono attivi come anti-ischemici ed anti-infiammatori, in vari campi, per esempio in disturbi renali.
ESEMPIO 1
Stadio A
Preparazione di N,N'-dibenzil 2-cicloesilcarbonilossimetil piperazina (II, Z
Una soluzione di 2 g (6,8 mmoli) di ?,?'-dibenzil 2-idrossimetil piperazina in 30 ml di benzene secco ed 1 ml di trietilamina ? stata aggiunta a gocce ad 1,1 g (6,8 mmoli) di cicloesan carbonil cloruro in 10 ml di benzene. Dopo agitazione per una notte, a temperatura ambiente, i solventi sono stati eliminati sotto pressione ridotta ed il residuo grezzo trattato con CHC1 ? stato lavato con 0, diluito con NaH-CO quindi con H 0. Lo strato organico ? stato quindi essiccato (MgS04 ), evaporato e cromatografato su colonna di gel di silice usando d?etil etere/etere di petrolio (10:90, in volume) come eluente. Questa purificazione ha portato ad 1,87 g (68%) del composto del titolo sotto forma di olio.
Stadio B
Preparazione di 2-cicloesilcarbonilossimetil piperazina
Una soluzione di 1,5 g (3,7 mmoli) del composto preparato nello stadio A e 50 mg di Pd(l0%)/carbone in 50ml di etanolo ? stata trattata con sotto pressione di 2,8 bar sotto a? gitazione a 40?C per una notte. Dopo filtrazione l'etanolo ? stato evaporato sotto pressione ridotta ed il residuo grezzo purificato su colonna di gel di silice usando MeOH/CHCl (5:95, in volume) come eluente. Questa operazione ha fornito 0,75 g (90%) del composto del titolo come prodotto molto igroscopico.
Stadio C
Preparazione di N,N,-di-(3,,4,,5,-trimetossibenzoil)-2-cicloesilcarbonilossimetil piperazina
Una soluzione di 0,5 g (2,2 mmoli) del composto preparato nello stadio B in 30 mi di benzene secco ed 1,5 ml di trietilamina ? stata addizionata a gocce ad 1 g (4,6 mmoli) di 3,4,5-trimetossibenzoil cloruro in 10 ml di benzene secco. La miscela ? stata mantenuta per una notte sotto agitazione a temperatura ambiente. L'eccesso di acil cloruro ? stato quindi decomposto per aggiunta di 1 ml di EtOH. Dopo evaporazione dei solventi sotto pressione ridotta, il residuo ? stato trattato con CHCl , lavato con 0, diluito con NaHCO , quindi con H 0. Dopo essiccamento (MgSO ) ed evaporazione del cloroformio, una purificazione su colonna di gel di silice usando MeOH/CHCl3 (0,5:99,5, in volume) ha fornito 1,1 g (74%) del composto del titolo come cera.
ESEMPIO 2
N,N'?di?(3',4',5'?trimetossibenzoil)?2?tert?butil carboni? loss imeti l piperazina Z = C(CH3 ) 3
Il composto del titolo ? stato ottenuto come descritto nell 'esempio 1, stadi A , B, C, ma a partire da 2,2-dime tilpropanoilcloruro invece di cicloesancarboni lcloruro sotto forma di composto ceroso.
ESEMPIO 3
N,N'-di-(3',4',5'-trimetossibenzoil)? 2?n-butanoilossimetil piperazina Z = (CH ) CH
Il composto del titolo ? stato ottenuto come descritto nell'esempio 1, stadi A, B, C, ma a partire da n-butanoilcloruro sotto forma di olio.
ESEMPIO 4
N,N'-di-(3' ,4',5'-trimetossibenzoil)-2-n-ottanoilossimetil piperazina Z = (CH ) CH
II composto del titolo ? stato ottenuto come descritto nell'esempio 1, stadi A, B, C, ma partendo con n-ottanoilcloruro. Composto viscoso.
ESEMPIO 5
N,N '-di-(3' ,4' ,5'-trimetossibenzoil )-2-n-decanoilossimetil piperazina Z = (CH ) CH
Il composto del titolo ? stato ottenuto come descritto nell'esempio 1, stadi A, B, C, ma a partire da n-decanoilcloruro. Composto viscoso.
ESEMPIO 6
N,N '?di? (3 ' ,4' , 5'-trimetossibenzoil)-2-ottadecanoilossimetil piperazina Z = (CH2 ) CH3
II composto del titolo ? stato ottenuto come descritto nell'esempio 1, stadi A, B, C, ma a partire da ottadecanoil cloruro. Olio viscoso.
ESEMPIO 7
N,N'-di~(3',4',5',-trimetossibenzoi l)-2-ortoclorobenzolossimetill piperazina
Il composto del titolo ? stato ottenuto come descritto nell'esempio 1, stadi A, B, C, ma a partire da 2-clorobenzoil cloruro. Prodotto oleoso.
ESEMPIO 8
Stadio A
Preparazione di N,N'-dibenzil 2-N"-(n-butil)-carbamoilossimetil piperazina
Una miscela di 10 g (34 mmoli) di ?,?'-dibenzil 2-idrossimetil piperazina, 10 g (102 mmoli) di n-butil-isocianato e 15 ml di trietilamina in 100 ml di benzene secco ? stata portata a ricadere sotto agitazione per 48 ore. Dopo evaporazione dei solventi, il residuo grezzo ? stato trattato con CHCl , lavato con H 0, diluito con NaHCO e quindi con H 0. Lo strato cloroformico ? stato essiccato (MgSO4 ), concentrato sotto pressione ridotta e purificato su colonna di gel di silice usando dietil etere/etere di petrolio (10:90, in volume) come eluente per fornire 11,7 g (87%) del composto del titolo come olio.
Stadi B e C
Il composto del titolo ? stato ottenuto come descritto nell'esempio 1, stadi B e C. Esso si ? presentato sotto forma di cristalli bianchi, punto di fusione 90?C.
ESEMPIO 9
?,?'-di? (3' ,4' ,5'-trimetossibenzoil)-2-N"-(3',4',5'-trimetoes ifenil)-carbamoilossimetil piperazina.
Il composto del titolo ? stato ottenuto come descritto nell'esempio 8 per lo stadio A, ma a partire da quantit? equimolari di ?,?'-dibenzil 2-idrossimetil piperazina e 3,4,5-trimetossifenil isocianato in luogo del n-butil isocianato. Gli stadi B e C erano come nell'esempio 1, stadi B e C. Il composto ottenuto era un solido giallo chiaro, punto fusione = 122?C.
Secondo lo stesso procedimento come descritto nell'esempio 1, stadi A, B, C, sono stati preparati i seguenti composti (vengono fornite solo le modifiche degli spettri 1 H NMR):
ESEMPIO 10
N,N'-di-(3',4',5,-trimetossibenzoil)-2-{2,-etil)-butanoilossimetil piperazina
punto di fusione = 170.2?C. 1 H NMR ? ppm : 2,12 (quintetto,
ESEMPIO 11
N,N1?di-(3',4',54-trimetossibenzoil)?2-n?esanoilossimetil piperazina Z = - (CH2 )4 CH3
solido ceroso, 1 H NMR ppm : 2,27 (m, 2H, CH2 C = 0), 1,51 (m, 2H, CH2 -C-C = 0), 1,25 (m, 4H, CH2 ), 0,77 (t, 3H, CH3 ).
ESEMPIO 12
N,N'-di-(3',4' ,5'-trimetossibenzoil)-2-acetilossimetil piperazina Z = - CH3
punto di fusione = 59?C. 1 H NMR ? ppm : 1,93 (s, 3H, CH3 C = O).
ESEMPIO 13
N,N'-di-(3' ,4',5'-trimetossibenzoil)-2-tert-butil acetilossimetil piperazina Z= - CH2 C(CH3 )3
punto di fusione : 86,6?C. 1 H NMR ? ppm : 2,05 (s, 2H, CH2 C = 0), 0,92 (s, 9H, CH3 ).
Secondo lo stesso procedimento come descritto nell?esempio 8, stadi A, B, C, sono stati preparati i seguenti composti (vengono fornite solo le modifiche degli spettri 1 H NMR):
ESEMPIO 14
N,N?-di(3 ',4',5',-trimetossibenzoil)-2-N"-(l?-etil)-propil carbamoilossimetil piperazina
punto di fusione = 90,2?C. 1 H NMR ? ppm : 3,55 - 2,92 (m, 5H, CH2 NC = 0 CH N COO), 1,37 (m, 4H, CH2 CH ), 0,82 (t, 6H, CH3 ).
ESEMPIO 15
N,N?-di-(3' ,4',5'-trimetossibenzoil)-2-N"-tert-butil carbamoilossimetil piperazina Z = - NH-C(CH3 )3
composto viscoso. 1 H NMR d ppm : 1,20 (s, 9H, CH3 ).
ESEMPIO 16
N,N?-di-(3' ,4',5'-trimetossibenzoil)-2-N"-tert-amil carbamoilossimetil piperazina Z = ?NH?CH2 -C(CH3 )3
punto di fusione = 80?C. 1 H NMR ? ppm : 0,80 (s, 9H, CH3 ).
ESEMPIO 17
N.N?-di-(3' ,4',5,'-trimetossibenzoil)-2-N,,-ortoclorofenil carbamoilossimetil piperazina
punto di fieione = 115?C.1 H NMR ? ppm : 7,3 e 6,7 (2 s.
4H, C6 H4 ), 6,67 - 6,42 (m, 4H, C6 H2 ).
ESEMPIO 18
?,?'?di-(3?,4',5'-trimetoesibenzoi l)-2-N"-(1?metil)-butil carbamoilossimetil piperazina
punto di fusione = 78?C. 1 H NMR ? ppm : 1,27 (m, 4H, CH2 ), 1,02 (d, 3H, CH3 CH), 0,85 (T, 3H, CH3 ).
ESEMPIO 19
?,?'?di-(3',4',5'-trimetossibenzoil)-2-N"-(l' ,2',2?-trimetilpropil carbamoilossimetil piperazina
punto di fusione = 86?C. 1 H NMR ? ppm : 0,92 (m, 3H, CH3 CH), 0,79 (s, 9H, CH3 C).
ESEMPIO 20
N,N'-di-(3' ,4',5'-trimetossibenzoil)-2-N"-(3'-metil)-butil carbanoilossimetil piperazina
punto si fusione = 71?C. 1 H NMR ? ppm : 2,17 - 1,80 (m, IH,
CH(CH3 )2 1,27 (m, 2H, CH2 0,80 (d, 6H, CH3
ESEMPIO 21
N,N'?di?(3',4',5'?trimetossibenzoil)?2-N"?(1',3'-dimetil)?butil carbamoilossimetil piperazina
punto di fusione = 76?C. 1 H NMR ? ppm : 2,35 - 1,91 (m, IH, CH(CH3 )2 ), 1,18 (m, 2H, CH2 ), 098 (d, 3H, CH3 -C-N), 0,78 (d, 6H, CH3 ).
ESEMPIO 22
N,N'-di-(3',4',5,-trimetossibenzoil)-2-N"-(2,-metil)-butil cartoamoilossimetil piperazina
punto di fusione = 70?C. 1 H NMR ? ppm : 1,70 (m, IH, CH), 1,22 (m, 2H, CH ), 0,85 (m, 6H, CH ).
TOSSICOLOGIA
I composti sono stati somministrati per via orale a topi per la determinazione della DL . Per tutti i composti dell'invenzione la DL era superiore a 700 mg/kg.
FARMACOLOGIA
Una prova dell'interesse farmaceutico dei composti dell'invenzione ? stata ottenuta con la seguente sperimentazione farmaceutica:
Inibizione dell'aggregazione delle piastrine su conigli New Zealand
La sperimentazione ? stata condotta sulle piastrine con plasma di conigli New Zealand.
Campioni di sangue sono stati prelevati dall'arteria auricolare e collocati in un tampone citrato (3,8%, pH 7,4); il sangue ? stato ulteriormente centrifugato per 15 minuti a 1200 giri al minuto.
IL campione provato ? stato preparato in DMS0, quindi versa? to su plasma arricchito di piastrine per 1 minuto, quindi ? stata aggiunta una dose di 2,5 nM di PAF.
La detenninazione viene effettuata su un'apparecchio Cronolog Coultronics che determina la percentuale di trasmissione corrispondente all'altezza massima del picco prima della disaggregazione .
La percentuale di variazione dell'inibizione rispetto alla percentuale di trasmissione viene calcolata (controllo: DMSO puro) .
Questo metodo ? stato descritto in dettaglio in LABORATORY INVESTIGATIONS, Voi. 41, No. 3, p. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, DR. MED., AND J. FRASER MUSTARD, M.D., "Aggregation of rabbits platelets by platelet-ac tivating factor is independent of th? release reaction and th? arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs".
I risultati dimostrano che i composti inibiscono l'aggregazione indotta da 2,5 nM di PAF. Nove prove fatte su 9 conigli diversi hanno consentito di calcolare il valore di IC dei diversi composti usando la prova di regressione lineare. I valori per la IC su piastrine sono stati trovati nei termini seguenti :
PRESENTAZIONE POSOLOGIA
In terapia umana le dosi attive sono di 1-50 mg/kg al giorno in somministrazione orale (compresse e capsule di gelatina, contenenti per esempio 50 mg oppure 100 mg per dose unitaria) oppure 0,1 - 5 mg/kg in soamministrazione i.v. (dose unitaria di 5-100 mg in singole fiale).
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivati di piperazina aventi la formula generale I:in cui Y rappresentae Z rappresenta un sostituente A in cui A rappresenta una catena alchilica lineare o ramificata avente da 1 a 17 atomi di carbonio; un gruppo cicloalchilico avente da 5 a 10 atomi di carbonio oppure un gruppo di formula generale:in cui n ? zero oppure un numero intero da 1 a 5 e ciascuno dei gruppi R , R , R , R ed R indipendentemente, rappresenta un atomo di idrogeno, cloro o bromo, un gruppo trifluorometile, trifluorometilti oppure trifluorometossi, un grippo metile oppure metossi oppure un sostituente NH-A in cui A ? come sopra definito.
- 2. Procedimento di preparazione dei composti della rivendicazione 1, detto procedimento comprendendo gli stadi di a) portare a reagire un composto di formulaquando Z = A oppure A-N = C = 0 quando Z ? NH?A, in cui A ? come sopra definito, con ?,?'-dibenzil 2-idrossimetil piperazina, la reazione essendo effettuata in presenza di trietilamina, in un solvente aprotico, a temperatura ambiente, quando Z rappresentaoppure in benzene o toluene, ad 80?C, quando Z rappresenta A-N = C = 0 b) sottoporre ad idrogenolisi la corrispondente piperazina trisostituita, di formula II:in presenza di Pd/carbone (in etanolo) formando la piperazina monosostituita di formula III:c) trattare detto composto con 3,4,5-trimetossibenzoil cloruro in benzene in presenza di trietilamina, a temperatura ambiente, per fornire derivati di piperazina di formula generale I.
- 3. Una composizione terapeutica comprendente una quantit? efficace di almeno un composto secondo la rivendicazione 1, vale a dire, per dose unitaria, 50-100 mg per la somministrazione orale oppure 5-100 mg per la somministrazione intravenosa, associate con gli usuali eccipienti per la via di somministrazione scelta.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888823776A GB8823776D0 (en) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8921990A0 IT8921990A0 (it) | 1989-10-11 |
| IT8921990A1 true IT8921990A1 (it) | 1991-04-11 |
| IT1237087B IT1237087B (it) | 1993-05-18 |
Family
ID=10644989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT02199089A IT1237087B (it) | 1988-10-11 | 1989-10-11 | N,n'-di-(trimetossibenzoil) piperazine 2-metossicarbonil sostituite, procedimento per preparare le stesse e composti terapeutici che le contengono. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927825A (it) |
| JP (1) | JPH0635451B2 (it) |
| KR (1) | KR970004913B1 (it) |
| AR (1) | AR245111A1 (it) |
| AT (1) | AT395422B (it) |
| AU (1) | AU619146B2 (it) |
| BE (1) | BE1003518A3 (it) |
| CA (1) | CA1319692C (it) |
| CH (1) | CH679858A5 (it) |
| DE (1) | DE3933882C2 (it) |
| DK (1) | DK500489A (it) |
| DZ (1) | DZ1366A1 (it) |
| ES (1) | ES2018404A6 (it) |
| FI (1) | FI96855C (it) |
| FR (2) | FR2637592B1 (it) |
| GB (2) | GB8823776D0 (it) |
| GR (1) | GR1000359B (it) |
| HK (1) | HK47492A (it) |
| IE (1) | IE61621B1 (it) |
| IN (1) | IN173326B (it) |
| IT (1) | IT1237087B (it) |
| LU (1) | LU87605A1 (it) |
| MA (1) | MA21651A1 (it) |
| MY (1) | MY105852A (it) |
| NL (1) | NL8902519A (it) |
| NO (1) | NO176179C (it) |
| NZ (1) | NZ230928A (it) |
| OA (1) | OA09429A (it) |
| PT (1) | PT91940B (it) |
| SE (1) | SE505222C2 (it) |
| SG (1) | SG40592G (it) |
| TN (1) | TNSN89109A1 (it) |
| ZA (1) | ZA897553B (it) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8823775D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| GB8908587D0 (en) * | 1989-04-15 | 1989-06-01 | Scras Societe De Conseils De R | New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines |
| FR2780649B1 (fr) * | 1998-07-06 | 2001-03-09 | Univ Paris Vii Denis Diderot | Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3318876A (en) * | 1962-12-11 | 1967-05-09 | Lepetit Spa | Substituted piperazines and process for preparing same |
| GB1243991A (en) * | 1968-06-10 | 1971-08-25 | Ici Ltd | Piperidine, morpholine and piperazine derivatives |
| FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
| IT1194819B (it) * | 1980-11-20 | 1988-09-28 | Selvi & C Spa | Derivati della piperazina,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| GB8427735D0 (en) * | 1984-11-02 | 1984-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine compound |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4824996A (en) * | 1986-08-12 | 1989-04-25 | American Home Products Corporation | Phospholipase A2 inhibitors |
| IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
| GB8823775D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
-
1988
- 1988-10-11 GB GB888823776A patent/GB8823776D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000615180A patent/CA1319692C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-03 IN IN876DE1989 patent/IN173326B/en unknown
- 1989-10-04 ZA ZA897553A patent/ZA897553B/xx unknown
- 1989-10-06 CH CH3657/89A patent/CH679858A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-10-06 NZ NZ230928A patent/NZ230928A/xx unknown
- 1989-10-06 US US07/418,113 patent/US4927825A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 GR GR890100646A patent/GR1000359B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 SE SE8903313A patent/SE505222C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 DZ DZ890158A patent/DZ1366A1/fr active
- 1989-10-10 MA MA21903A patent/MA21651A1/fr unknown
- 1989-10-10 NO NO894037A patent/NO176179C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 LU LU87605A patent/LU87605A1/fr unknown
- 1989-10-10 BE BE8901088A patent/BE1003518A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 PT PT91940A patent/PT91940B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 ES ES8903411A patent/ES2018404A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-10 KR KR1019890014507A patent/KR970004913B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 MY MYPI89001393A patent/MY105852A/en unknown
- 1989-10-10 DK DK500489A patent/DK500489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-10 TN TNTNSN89109A patent/TNSN89109A1/fr unknown
- 1989-10-10 AR AR89315125A patent/AR245111A1/es active
- 1989-10-10 AU AU42687/89A patent/AU619146B2/en not_active Ceased
- 1989-10-10 IE IE325789A patent/IE61621B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 FI FI894813A patent/FI96855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 IT IT02199089A patent/IT1237087B/it active IP Right Grant
- 1989-10-11 FR FR8913259A patent/FR2637592B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 AT AT0234589A patent/AT395422B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 NL NL8902519A patent/NL8902519A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-10-11 JP JP1263141A patent/JPH0635451B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 DE DE3933882A patent/DE3933882C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 FR FR898913258A patent/FR2637499B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 OA OA59662A patent/OA09429A/xx unknown
- 1989-10-11 GB GB8922854A patent/GB2224027B/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-14 SG SG405/92A patent/SG40592G/en unknown
- 1992-07-02 HK HK474/92A patent/HK47492A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU735705B2 (en) | Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF 1 specific ligands | |
| JPH07504654A (ja) | オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体 | |
| DE4213919A1 (de) | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP2897938A1 (en) | Fluoroalkyl dibenzodiazepinone compounds | |
| JP2022537330A (ja) | インダゾール誘導体、その製造方法及び医薬上のその使用 | |
| IT8921990A1 (it) | N, n'-di-(trimetossibenzoil) piperazine 2-metossicarbonil sostituite procedimento per preparare le stesse e composti terapeutici che le contengono. | |
| MX2015004500A (es) | Derivados de 6-aminoindol como antagonistas del canal receptor de potencial transitorio (trp). | |
| IT9020020A1 (it) | "n, n'-ditrimetossibenzoilpiperazine 2-sostituite, procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che le contengono | |
| IT8921992A1 (it) | N, n'-di-(trimetossibenzoil) piperazine 2-carbonil sostituite, procedimento per preparare le stesse e composti terapeutici che le contengono. | |
| US5138062A (en) | Nicotine analogs | |
| US9359337B2 (en) | Acetamide derivatives | |
| JP2004269547A (ja) | キノキサリンジオン類の製造方法 | |
| EP4291552A1 (en) | Modulators of complex i | |
| JPS63201185A (ja) | ピロカルピン誘導体 | |
| MXPA99007937A (en) | Quinoxalinediones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted | ||
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19971030 |