DE3933882A1 - Neue 2-methoxycarbonyl-substituierte n,n'-di(trimethoxybenzoyl)piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue 2-methoxycarbonyl-substituierte n,n'-di(trimethoxybenzoyl)piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE3933882A1 DE3933882A1 DE3933882A DE3933882A DE3933882A1 DE 3933882 A1 DE3933882 A1 DE 3933882A1 DE 3933882 A DE3933882 A DE 3933882A DE 3933882 A DE3933882 A DE 3933882A DE 3933882 A1 DE3933882 A1 DE 3933882A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- trimethoxybenzoyl
- piperazine
- nmr
- ppm
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Piperazinderivate der allgemeinen
Formel I
worin Y für
steht und Z entweder
einen Substituenten A darstellt, worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
einen Substituenten A darstellt, worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
darstellt, worin n Null oder ganze Zahl von 1 bis 5 ist
und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig ein Wasserstoff-,
Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-,
Trifluormethylthio- oder Trifluormethoxy-, Methyl- oder
Methoxygruppe darstellen, oder
einen Substituenten NH-A, worin A wie oben definiert ist.
einen Substituenten NH-A, worin A wie oben definiert ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Herstellungsverfahren
für die Verbindungen der Formel I, welches Verfahren
die Umsetzung einer Verbindung der Formel
wenn
Z = A oder A-N = C = O,
wenn Z = NH-A, worin A wie oben definiert ist, mit N,N′-Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazin
umfaßt. Die Reaktion
wird geeigneterweise in Gegenwart von Triethylamin in
einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran,
Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur durchgeführt,
wenn Z für
steht, oder in Benzol oder
Toluol bei 80°C, wenn Z für A-N = C = O steht.
Das erhaltene entsprechende trisubstituierte Piperazin
der Formel II
wird dann in Gegenwart von Pd/Aktivkohle (in Ethanol) hydriert,
was zum monosubstituierten Piperazin der Formel
III führt
das durch Behandlung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
in Benzol in Gegenwart von Triethylamin bei Raumtemperatur
unter Erhalt von I di-N-substituiert wird.
Die Erfindung betrifft schließlich therapeutische Zusammensetzungen,
die eine der Verbindungen I als ihren aktiven
Bestandteil umfassen. Diese Verbindungen sind als
anti-ischämische und entzündungshemmende Verbindungen auf
verschiedenen Gebieten wirksam, beispielsweise bei Nierenerkrankungen.
Eine Lösung von 2 g (6,8 mMol) N,N′-Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazin
in 30 ml trockenem Benzol und 1 ml Triethylamin
wurde tropfenweise zu 1,1 g (6,8 mMol) Cyclohexancarbonylchlorid
in 10 ml Benzol gegeben. Nach Rühren
über Nacht bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt und der mit CHCl₃ behandelte
rohe Rückstand mit H₂O, verdünnter NaHCO₃ und
danach mit H₂O gewaschen. Die organische Schicht wurde
dann getrocknet (MgSO₄), eingedampft und durch eine Kieselgelsäule
unter Verwendung von Diethylether/Petrolether
(10 : 90, Vol.) als Elutionsmittel chromatographiert. Diese
Reinigung führte zu 1,87 g (68%) der Titelverbindung als
Öl.
IR (Film): 3090, 3070, 3030 (ArC-H), 2940, 2860, 2810 (C-H), 1735 (C=O), 1600 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,27 (großes s, 10 H, ArH), 4,55 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,12-3,25 (m, 5 H, CH₂Φ + CH-N), 2,95-2,02 (m, 7 H, CH₂, Piperazin + CH-C=O), 1,72 (m, 4 H, CH₂-C-C=O), 1,25 (m, 6 H, CH₂, Cyclohexyl).
IR (Film): 3090, 3070, 3030 (ArC-H), 2940, 2860, 2810 (C-H), 1735 (C=O), 1600 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,27 (großes s, 10 H, ArH), 4,55 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,12-3,25 (m, 5 H, CH₂Φ + CH-N), 2,95-2,02 (m, 7 H, CH₂, Piperazin + CH-C=O), 1,72 (m, 4 H, CH₂-C-C=O), 1,25 (m, 6 H, CH₂, Cyclohexyl).
Eine Lösung von 1,5 g (3,7 mMol) der in Schritt A hergestellten
Verbindung und 50 mg Pd(10%)/Aktivkohle in
50 ml Ethanol wurden bei einem Druck von 2,8 bar unter
Rühren bei 40°C über Nacht mit H₂ behandelt. Nach der
Filtration wurde das Ethanol unter vermindertem Druck
verdampft und der rohe Rückstand an einer Kieselgelsäule
unter Verwendung von MeOH/CHCl₃ (5 : 95, Vol.) als
Elutionsmittel gereinigt. Diese Maßnahme ergab 0,75 g
(90%) der Titelverbindung als sehr hygroskopisches
Produkt.
IR (Film): 3340 (N-H), 2960, 2860 (C-H), 1730 (C=O), cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 3,95 (d, 2 H, CH₂OC=O), 3,72-3,27 (m, 1 H, CH-N), 3,45 (s, 2 H, verschwindet mit D₂O NH), 3,25-2,27 (m, 7 H, CHC=O + CH₂, Piperazin) 1,62 (m, 4 H, CH₂-C-C=O), 1,2 (m, 6 H, CH₂, Cyclohexyl).
IR (Film): 3340 (N-H), 2960, 2860 (C-H), 1730 (C=O), cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 3,95 (d, 2 H, CH₂OC=O), 3,72-3,27 (m, 1 H, CH-N), 3,45 (s, 2 H, verschwindet mit D₂O NH), 3,25-2,27 (m, 7 H, CHC=O + CH₂, Piperazin) 1,62 (m, 4 H, CH₂-C-C=O), 1,2 (m, 6 H, CH₂, Cyclohexyl).
Eine Lösung von 0,5 g (2,2 mMol) der in Schritt B hergestellten
Verbindung und 30 mg trockenem Benzol und 1,5 ml
Triethylamin wurden tropfenweise zu 1 g (4,6 mMol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
in 10 ml trockenem Benzin gegeben.
Die Mischung wurde über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur
gehalten. Der Überschuß an Acylschlorid wurde
dann durch Zugabe von 1 ml EtOH zersetzt. Nach Verdampfen
der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der
Rückstand mit CHCl₃ behandelt, mit H₂O, verdünnter NaHCO₃
und danach H₂O gewaschen. Nach der Trocknung (MgSO₄) und
Verdampfung des Chloroforms ergab die Reinigung auf einer
Kieselgelsäule unter Verwendung von MeOH/CHCl₃ (0,5 : 99,5
Vol.) 1,1 g (74%) der Titelverbindung in Form eines
Wachses.
IR (Film): 3050, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (C=O, Ester), 1650 (C=O, Amid), 1585 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (60 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,57 (s, 4 H, ArH), 4,83 (d, 2 H, CH₂OC=O), 4,45-3,97 (m, 3 H, O=C NCH₂-CH-NC=O), 3,86 (großes s, 18 H, CH₃O), 3,5-2,66 (m, 4 H, CH₂NC=O), 2,6-2,23 (m, 1 H, CHC=O), 1,93-0,9 (m, 10 H, CH₂, Cyclohexyl).
IR (Film): 3050, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (C=O, Ester), 1650 (C=O, Amid), 1585 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (60 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,57 (s, 4 H, ArH), 4,83 (d, 2 H, CH₂OC=O), 4,45-3,97 (m, 3 H, O=C NCH₂-CH-NC=O), 3,86 (großes s, 18 H, CH₃O), 3,5-2,66 (m, 4 H, CH₂NC=O), 2,6-2,23 (m, 1 H, CHC=O), 1,93-0,9 (m, 10 H, CH₂, Cyclohexyl).
Die Titelverbindung wurde als wachsartige Verbindung erhalten,
wie in Beispiel 1, Schritt A, B, C beschrieben,
jedoch ausgehend von 2,2-Dimethylpropanoylchlorid anstelle
von Cyclohexancarbonylchlorid.
IR (Film): 3060 (ArC-H), 2960, 2840 (C-H), 1730 (C=O, Ester), 1640 (C=O, Amide), 1585 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (60 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,63 (s, 4 H, ArH), 4,93-4,5 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,43-3,96 (m, 3 H, O=CNCH₂CHNC=O), 3,86 (s, 18 H, CH₃O), 3,5-2,8 (m, 4 H, CH₂NC=O), 1,06 (s, 9 H, CH₃)
IR (Film): 3060 (ArC-H), 2960, 2840 (C-H), 1730 (C=O, Ester), 1640 (C=O, Amide), 1585 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (60 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,63 (s, 4 H, ArH), 4,93-4,5 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,43-3,96 (m, 3 H, O=CNCH₂CHNC=O), 3,86 (s, 18 H, CH₃O), 3,5-2,8 (m, 4 H, CH₂NC=O), 1,06 (s, 9 H, CH₃)
Die Titelverbindung wurde als Öl erhalten, wie in Beispiel
1, Schritt A, B, C beschrieben, jedoch ausgehend
von n-Butanoylchlorid.
IR (Film): 3080 (ArC-H), 2930-2860 (C-H), 1720 (C=O, Ester), 1640 (C=O, Amid), 1585 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,62 (s, 4 H, ArH), 4,66 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,55-4,05 (m, 3 H, O=CNCH₂CHNC=O), 3,85 (großes s, 18 H, CH₃O), 3,52-2,8 (m, 4 H, CH₂NCO), 2,3 (m, 2 H, CH₂CO), 1,77-1,35 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 0,87 (t, 3 H, CH₃).
IR (Film): 3080 (ArC-H), 2930-2860 (C-H), 1720 (C=O, Ester), 1640 (C=O, Amid), 1585 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,62 (s, 4 H, ArH), 4,66 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,55-4,05 (m, 3 H, O=CNCH₂CHNC=O), 3,85 (großes s, 18 H, CH₃O), 3,52-2,8 (m, 4 H, CH₂NCO), 2,3 (m, 2 H, CH₂CO), 1,77-1,35 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 0,87 (t, 3 H, CH₃).
Die Titelverbindung wurde als viskose Verbindung erhalten,
wie in Beispiel 1, Schritte A, B, C beschrieben, jedoch
ausgehend von n-Octanoylchlorid.
IR (Film): 3060, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1735 (C=O, Ester), 1640 (C=O, Amid), 1585 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,62 (s, 4 H, ArH), 4,85-4,05 (m, 5 H, CH₂OC=O + O=CNCH₂-CHNCO), 3,77 (s, 18 H, CH₃O), 3,57-2,7 (m, 4 H, CH₂NC=O), 2,2 (t, 2 H, CH₂C=O), 1,52 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 1,33 (großes s, 8 H, (CH₂)₄), 0,82 (t, 3 H, CH₃)
IR (Film): 3060, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1735 (C=O, Ester), 1640 (C=O, Amid), 1585 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,62 (s, 4 H, ArH), 4,85-4,05 (m, 5 H, CH₂OC=O + O=CNCH₂-CHNCO), 3,77 (s, 18 H, CH₃O), 3,57-2,7 (m, 4 H, CH₂NC=O), 2,2 (t, 2 H, CH₂C=O), 1,52 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 1,33 (großes s, 8 H, (CH₂)₄), 0,82 (t, 3 H, CH₃)
Die Titelverbindung wurde als viskose Verbindung erhalten,
wie in Beispiel 1, Schritte A, B, C beschrieben, jedoch
ausgehend von n-Decanoylchlorid.
IR (Film): 3060 (ArC-H), 2920, 2850 (C-H), 1740 (C=O, Ester), 1635 (C=O, Amid), 1580 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,6 (s, 4 H, ArH), 4,6 (m, 2 H, CH₂OC=O + O), 4,45-3,97 (m, 3 H, O=CNCH₂-CH-NC=O), 3,87 (s, 18 H, CH₃O), 3,65-2,85 (m, 4 H, CH₂NC=O), 2,12 (t, 2 H, CH₂C=O), 1,42 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 0,75 (t, 3 H, CH₃)
IR (Film): 3060 (ArC-H), 2920, 2850 (C-H), 1740 (C=O, Ester), 1635 (C=O, Amid), 1580 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,6 (s, 4 H, ArH), 4,6 (m, 2 H, CH₂OC=O + O), 4,45-3,97 (m, 3 H, O=CNCH₂-CH-NC=O), 3,87 (s, 18 H, CH₃O), 3,65-2,85 (m, 4 H, CH₂NC=O), 2,12 (t, 2 H, CH₂C=O), 1,42 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 0,75 (t, 3 H, CH₃)
Die Titelverbindung wurde als viskoses Öl erhalten, wie
in Beispiel 1, Schritte A, B, C beschrieben, jedoch ausgehend
von Octadecanoylchlorid.
IR (Film): 3020 (ArC-H), 2940, 2870 (C-H), 1725 (C=O, Ester), 1650 (C=O, Amid), 1595 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,57 (s, 4 H, ArH), 4,75-4,0 (m, 5 H, CH₂OC=O + O=CNCH₂CHNC=O), 3,87 (s, 9 H, CH₃O), 3,48-2,75 (m, 4 H, CH₂NC=O), 2,22 (t, 2 H, CH₂C=O), 1,47 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 1,21 (großes s, 28 H, (CH₂)₁₄), 0,77 (t, 3 H, CH₃).
IR (Film): 3020 (ArC-H), 2940, 2870 (C-H), 1725 (C=O, Ester), 1650 (C=O, Amid), 1595 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,57 (s, 4 H, ArH), 4,75-4,0 (m, 5 H, CH₂OC=O + O=CNCH₂CHNC=O), 3,87 (s, 9 H, CH₃O), 3,48-2,75 (m, 4 H, CH₂NC=O), 2,22 (t, 2 H, CH₂C=O), 1,47 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 1,21 (großes s, 28 H, (CH₂)₁₄), 0,77 (t, 3 H, CH₃).
Die Titelverbindung wurde als öliges Produkt erhalten,
wie in Beispiel 1, Schritte A, B, C beschrieben, jedoch
ausgehend von 2-Chlorbenzoylchlorid.
IR (Film): 3070, 3020 (ArC-H), 2930, 2860 (C-H), 1720 (C=O, Ester), 1630 (C=O, Amid), 1590 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (60 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,63-7,13 (m, 4 H, Chlorophenyl H), 6,56 (d, 4 H, Trimethoxyphenyl ArH), 4,83 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,63-3,96 (m, 3 H, O=CNCH₂-CHNC=O), 3,8 (s, 18 H, CH₃O), 3,5-2,73 (m, 4 H, CH₂NC=O).
IR (Film): 3070, 3020 (ArC-H), 2930, 2860 (C-H), 1720 (C=O, Ester), 1630 (C=O, Amid), 1590 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (60 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,63-7,13 (m, 4 H, Chlorophenyl H), 6,56 (d, 4 H, Trimethoxyphenyl ArH), 4,83 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,63-3,96 (m, 3 H, O=CNCH₂-CHNC=O), 3,8 (s, 18 H, CH₃O), 3,5-2,73 (m, 4 H, CH₂NC=O).
Eine Mischung von 10 g (34 mMol) N,N′-Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazin,
10 g (102 mMol) n-Butylisocyanat und
15 ml Triethylamin in 100 ml trockenem Benzol wurde unter
Rühren 48 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen
der Lösungsmittel wurde der rohe Rückstand mit CHCl₃ behandelt,
mit H₂O, verdünnter NaHCO₃ und danach H₂O gewaschen.
Die Chloroformschicht wurde getrocknet (MgSO₄),
unter vermindertem Druck konzentriert und an einer Kieselgelsäule
unter Verwendung von Diethylether/Petrolether
(10 : 90, Vol.) als Elutionsmittel unter Erhalt von 11,7 g
(87%) der Titelverbindung als Öl gereinigt.
IR (Film): 3330 (N-H), 3080, 3060, 3020 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (C=O, Urethan),
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,27 (großes s, 10 H, ArH), 4,63 (m, 1 H, NH), 4,37 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,02 und 3,63 (2 s, 4 H, CH₂O), 3,28-2,45 (m, 9 H, Piperazin + CH₂NC=O), 1,52-1,02 (m, 4 H, (CH₂)₂), 0,82 (t, 3 H, CH₃).
IR (Film): 3330 (N-H), 3080, 3060, 3020 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (C=O, Urethan),
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,27 (großes s, 10 H, ArH), 4,63 (m, 1 H, NH), 4,37 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,02 und 3,63 (2 s, 4 H, CH₂O), 3,28-2,45 (m, 9 H, Piperazin + CH₂NC=O), 1,52-1,02 (m, 4 H, (CH₂)₂), 0,82 (t, 3 H, CH₃).
Die Titelverbindung wurde erhalten, wie in Beispiel 1,
Schritt B und C beschrieben. Sie ergab sich in Form
weißer Kristalle, Fp. 90°C.
IR (Nujol): 3340 (N-H), 1720 (C=O, Methan), 1635 (C=O, Amid), 1590 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,6 (s, 4 H, ArH), 4,72 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,65-3,92 (m, 4 H, O=CNCH₂CHNC=O + NH), 3,87 (großes s, 18 H, CH₃O), 3,42-2,7 (m, 6 H, CH₂NC=O), 1,3 (m, 4 H, (CH₂)₂), 0,8 (t, 3 H, CH₃).
IR (Nujol): 3340 (N-H), 1720 (C=O, Methan), 1635 (C=O, Amid), 1590 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,6 (s, 4 H, ArH), 4,72 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,65-3,92 (m, 4 H, O=CNCH₂CHNC=O + NH), 3,87 (großes s, 18 H, CH₃O), 3,42-2,7 (m, 6 H, CH₂NC=O), 1,3 (m, 4 H, (CH₂)₂), 0,8 (t, 3 H, CH₃).
Die Titelverbindung wurde erhalten, wie in Beispiel 8 für
Schritt A beschrieben, jedoch ausgehend von äquimolaren
Mengen N,N′-Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazin und 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat
anstelle von n-Butylisocyanat.
Die Schritte B und C waren wie in Beispiel 1, Schritte B
und C. Die Titelverbindung war ein blaßgelber Feststoff,
Fp. 122°C.
IR (Nujol): 3300 (N-H), 1735 (C=O, Urethan), 1630 (C=O, Amid), 1590 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,80 (m, 1 H, NH), 6,62 (m, 6 H, ArH), 4,9-4,52 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,47-3,97 (m, 3 H, O=CNCH₂-CHNC=O), 3,58-2,75 (m, 4 H, CH₂NC=O).
IR (Nujol): 3300 (N-H), 1735 (C=O, Urethan), 1630 (C=O, Amid), 1590 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,80 (m, 1 H, NH), 6,62 (m, 6 H, ArH), 4,9-4,52 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,47-3,97 (m, 3 H, O=CNCH₂-CHNC=O), 3,58-2,75 (m, 4 H, CH₂NC=O).
Nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1, Schritte
A, B, C beschrieben, wurden die nachstehenden Verbindungen
hergestellt (nur Änderungen in den ¹H NMR-Spektren
sind angegeben).
Fp. 170,2°C.
¹H NMR δ ppm: 2,12 (Quintett, 1 H, CHEt₂), 1,47 (Quintett, 4 H, CH₂CH₃), 0,77 (t, 6 H, CH₃).
¹H NMR δ ppm: 2,12 (Quintett, 1 H, CHEt₂), 1,47 (Quintett, 4 H, CH₂CH₃), 0,77 (t, 6 H, CH₃).
Wachsartiger Feststoff.
¹H NMR δ ppm: 2,27 (m, 2 H, CH₂C=O), 1,51 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 1,25 (m, 4 H, CH₂), 0,77 (t, 3 H, CH₃).
¹H NMR δ ppm: 2,27 (m, 2 H, CH₂C=O), 1,51 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 1,25 (m, 4 H, CH₂), 0,77 (t, 3 H, CH₃).
Fp. 59°C.
¹H NMR δ ppm: 1,93 (s, 3 H, CH₃C=O).
¹H NMR δ ppm: 1,93 (s, 3 H, CH₃C=O).
Fp. 86,6°C.
¹H NMR δ ppm: 2,05 (s, 2 H, CH₂C=O), 0,92 (s, 9 H, CH₃).
¹H NMR δ ppm: 2,05 (s, 2 H, CH₂C=O), 0,92 (s, 9 H, CH₃).
Nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 8, Schritte
A, B, C beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt (nur Änderungen in den ¹H NMR-Spektren sind
angegeben):
Fp. 90,2°C.
¹H NMR δ ppm: 3,55-2,92 (m, 5 H, CH₂NC=O + CH N COO), 1,37 (m, 4 H, CH₂CH₃), 0,82 (t, 6 H, CH₃).
¹H NMR δ ppm: 3,55-2,92 (m, 5 H, CH₂NC=O + CH N COO), 1,37 (m, 4 H, CH₂CH₃), 0,82 (t, 6 H, CH₃).
Viskose Verbindung.
¹H NMR δ ppm: 1,20 (s, 9 H, CH₃).
¹H NMR δ ppm: 1,20 (s, 9 H, CH₃).
Fp. 80°C.
¹H NMR δ ppm: 0,80 (s, 9 H, CH₃).
¹H NMR δ ppm: 0,80 (s, 9 H, CH₃).
Fp. 115°C.
¹H NMR δ ppm: 7,3 und 6,7 (2 s, 4 H, C₆H₄), 6,67-6,42 (m, 4 H, C₆H₂).
¹H NMR δ ppm: 7,3 und 6,7 (2 s, 4 H, C₆H₄), 6,67-6,42 (m, 4 H, C₆H₂).
Fp. 78°C.
¹H NMR δ ppm: 1,27 (m, 4 H, CH₂), 1,02 (d, 3 H, CH₃CH), 0,85 (t, 3 H, CH₃).
¹H NMR δ ppm: 1,27 (m, 4 H, CH₂), 1,02 (d, 3 H, CH₃CH), 0,85 (t, 3 H, CH₃).
Fp. 86°C.
¹H NMR δ ppm: 0,92 (m, 3 H, CH₃CH), 0,79 (s, 9 H, CH₃C).
¹H NMR δ ppm: 0,92 (m, 3 H, CH₃CH), 0,79 (s, 9 H, CH₃C).
Fp. 71°C.
¹H NMR δ ppm: 2,17-1,80 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 1,27 (m, 2 H, CH₂), 0,80 (d, 6 H, CH₃).
¹H NMR δ ppm: 2,17-1,80 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 1,27 (m, 2 H, CH₂), 0,80 (d, 6 H, CH₃).
Fp. 76°C.
¹H NMR δ ppm: 2,35-1,91 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 1,18 (m, 2 H, CH₂), 0,98 (d, 3 H, CH₃-C-N), 0,78 (d, 6 H, CH₃).
¹H NMR δ ppm: 2,35-1,91 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 1,18 (m, 2 H, CH₂), 0,98 (d, 3 H, CH₃-C-N), 0,78 (d, 6 H, CH₃).
Fp. 70°C.
¹H NMR δ ppm: 1,70 (m, 1 H, CH), 1,22 (m, 2 H, CH₂), 0,85 (m, 6 H, CH₃).
¹H NMR δ ppm: 1,70 (m, 1 H, CH), 1,22 (m, 2 H, CH₂), 0,85 (m, 6 H, CH₃).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zur Bestimmung
des aktuellen LD₅₀ per os an Mäuse verabreicht. Für alle
erfindungsgemäßen Verbindungen lag der LD₅₀ über 700 mg/kg.
Ein Beweis für die pharmazeutische Bedeutung der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde durch das folgende pharmazeutische
Experiment gegeben:
Das Experiment wurde an Blutplättchen mit Plasma von Neuseelandkaninchen
durchgeführt. Blutproben wurden der
Ohrarterie entnommen und in einen Citratpuffer (3,8%, pH 7,4)
gegeben; Blut wurde weiterhin 15 min bei 1200 U/min
zentrifugiert.
Die getestete Probe wurde in DMSO hergestellt, dann für
1 min auf plättchenreines Plasma gegossen, wonach eine
Dosis von 2,5 nM PAF zugefügt wurde.
Die Bestimmung erfolgte mit einem Cronolog Coultronics-Gerät,
das die prozentuale Durchlässigkeit entsprechend
der maximalen Peakhöhe vor der Desaggregation bestimmt.
Die prozentuale Veränderung der Inhibierung wird anhand
der prozentualen Durchlässigkeit berechnet (Kontrolle:
reines DMSO).
Dieses Verfahren wurde im einzelnen von Jean-Pierre
Gazenave, Dr. med., Jacques Benveniste, Dr. med. und J.
Fraser Mustard, M. D., in "Aggregation of rabbits platelets
by platelet-activating factor is independent of the
release reaction and the arachidonate pathway and inhibited
by membrane-active drugs", Laboratory Investigations,
Vol. 41, Nr. 3, S. 275, 1979, beschrieben.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen die durch
2,5 nM PAF induzierte Aggregation inhibieren. Neun an
neun verschiedenen Kaninchen vorgenommene Tests erlaubten,
den IC₅₀ der verschiedenen Verbindungen unter Verwendung
des linearen Regressionstests zu berechnen.
Die Werte für den IC₅₀ an Blutplättchen ergaben sich wie
folgt:
Beispiel 1: 2,80 · 10⁻⁷
Beispiel 2: 1,00 · 10⁻⁷
Beispiel 3: 3,60 · 10⁻⁶
Beispiel 4: 3,14 · 10⁻⁷
Beispiel 5: 2,82 · 10⁻⁶
Beispiel 6: 4,5 · 10⁻⁵
Beispiel 7: 1,69 · 10⁻⁷
Beispiel 8: 2,41 · 10⁻⁷
Beispiel 9: 1,38 · 10⁻⁵
Beispiel 10: 7,12 · 10⁻⁸
Beispiel 11: 4,97 · 10⁻⁶
Beispiel 12: 4,3 · 10⁻⁷
Beispiel 13: 1,21 · 10⁻⁷
Beispiel 14: 1,34 · 10⁻⁷
Beispiel 15: 1,34 · 10⁻⁷
Beispiel 16: 1,05 · 10⁻⁶
Beispiel 17: 2,12 · 10⁻⁵
Beispiel 18: 1,04 · 10⁻⁷
Beispiel 19: 1,69 · 10⁻⁷
Beispiel 20: 1,37 · 10⁻⁷
Beispiel 21: 2,82 · 10⁻⁷
Beispiel 22: 4,73 · 10⁻⁷
Beispiel 2: 1,00 · 10⁻⁷
Beispiel 3: 3,60 · 10⁻⁶
Beispiel 4: 3,14 · 10⁻⁷
Beispiel 5: 2,82 · 10⁻⁶
Beispiel 6: 4,5 · 10⁻⁵
Beispiel 7: 1,69 · 10⁻⁷
Beispiel 8: 2,41 · 10⁻⁷
Beispiel 9: 1,38 · 10⁻⁵
Beispiel 10: 7,12 · 10⁻⁸
Beispiel 11: 4,97 · 10⁻⁶
Beispiel 12: 4,3 · 10⁻⁷
Beispiel 13: 1,21 · 10⁻⁷
Beispiel 14: 1,34 · 10⁻⁷
Beispiel 15: 1,34 · 10⁻⁷
Beispiel 16: 1,05 · 10⁻⁶
Beispiel 17: 2,12 · 10⁻⁵
Beispiel 18: 1,04 · 10⁻⁷
Beispiel 19: 1,69 · 10⁻⁷
Beispiel 20: 1,37 · 10⁻⁷
Beispiel 21: 2,82 · 10⁻⁷
Beispiel 22: 4,73 · 10⁻⁷
In der Humantherapie betragen die aktiven Dosen 1-40 mg/kg
pro Tag bei oraler Verabreichung (Tabletten und
Gelatinekapseln mit 50 mg oder 100 mg pro Einheitsdosis
beispielsweise) oder 0,1 bis 5 mg/kg bei intravenöser
Verabreichung (Einheitsdosis von 5 bis 100 mg in
einzelnen Phiolen).
Claims (3)
1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I
worin Y für
steht und Z entweder
einen Substituenten A darstellt, worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellt, worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Trifluormethylthio- oder Trifluormethoxy-, Methyl- oder Methoxygruppe darstellen, oder
einen Substituenten NH-A, worin A wie oben definiert ist.
einen Substituenten A darstellt, worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellt, worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Trifluormethylthio- oder Trifluormethoxy-, Methyl- oder Methoxygruppe darstellen, oder
einen Substituenten NH-A, worin A wie oben definiert ist.
2. Herstellungsverfahren für die Verbindungen nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeicchnet, daß das Verfahren
als Schritte umfaßt
- a) Umsetzen einer Verbindung der Formel wenn Z = A oder A-N = C = O, wenn Z = NH-A, worin A wie oben definiert ist, mit N,N′-Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazin, wobei die Reaktion in Gegenwart von Triethylamin in einem aprotischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt wird, wenn Z für steht, oder in Benzol oder Toluol bei 80°C durchgeführt wird, wenn Z für A-N = C = O steht;
- b) Hydrieren des erhaltenen entsprechenden trisubstituierten Piperazins der Formel II in Gegenwart von Pd/Aktivkohle (in Ethanol), was zu dem monosubstituierten Piperazin der Formel III führt, und
- c) Behandeln der Verbindung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Benzol in Gegenwart von Triethylamin bei Raumtemperatur unter Erhalt der Piperazinderivate der allgemeinen Formel I.
3. Therapeutische Zusammensetzung, welche eine wirksame
Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1,
d. h. pro Einheitsdosis 50 bis 100 mg bei oraler
Verabreichung oder 5 bis 100 mg bei intravenöser
Verabreichung, zusammen mit üblichen Exzipienten für
den ausgewählten Verabreichungsweg umfaßt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888823776A GB8823776D0 (en) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3933882A1 true DE3933882A1 (de) | 1990-04-19 |
DE3933882C2 DE3933882C2 (de) | 1993-10-07 |
Family
ID=10644989
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3933882A Expired - Fee Related DE3933882C2 (de) | 1988-10-11 | 1989-10-11 | Neue 2-Carbonyloxymethyl-substituierte N,N'-Di(trimethoxybenzoyl)piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4927825A (de) |
JP (1) | JPH0635451B2 (de) |
KR (1) | KR970004913B1 (de) |
AR (1) | AR245111A1 (de) |
AT (1) | AT395422B (de) |
AU (1) | AU619146B2 (de) |
BE (1) | BE1003518A3 (de) |
CA (1) | CA1319692C (de) |
CH (1) | CH679858A5 (de) |
DE (1) | DE3933882C2 (de) |
DK (1) | DK500489A (de) |
DZ (1) | DZ1366A1 (de) |
ES (1) | ES2018404A6 (de) |
FI (1) | FI96855C (de) |
FR (2) | FR2637592B1 (de) |
GB (2) | GB8823776D0 (de) |
GR (1) | GR1000359B (de) |
HK (1) | HK47492A (de) |
IE (1) | IE61621B1 (de) |
IN (1) | IN173326B (de) |
IT (1) | IT1237087B (de) |
LU (1) | LU87605A1 (de) |
MA (1) | MA21651A1 (de) |
MY (1) | MY105852A (de) |
NL (1) | NL8902519A (de) |
NO (1) | NO176179C (de) |
NZ (1) | NZ230928A (de) |
OA (1) | OA09429A (de) |
PT (1) | PT91940B (de) |
SE (1) | SE505222C2 (de) |
SG (1) | SG40592G (de) |
TN (1) | TNSN89109A1 (de) |
ZA (1) | ZA897553B (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8823775D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
GB8908587D0 (en) * | 1989-04-15 | 1989-06-01 | Scras Societe De Conseils De R | New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines |
FR2780649B1 (fr) * | 1998-07-06 | 2001-03-09 | Univ Paris Vii Denis Diderot | Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0181152A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazinverbindungen als PAF-Antagonisten |
US4711899A (en) * | 1985-05-14 | 1987-12-08 | Synthelabo | 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3318876A (en) * | 1962-12-11 | 1967-05-09 | Lepetit Spa | Substituted piperazines and process for preparing same |
GB1243991A (en) * | 1968-06-10 | 1971-08-25 | Ici Ltd | Piperidine, morpholine and piperazine derivatives |
FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
IT1194819B (it) * | 1980-11-20 | 1988-09-28 | Selvi & C Spa | Derivati della piperazina,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4824996A (en) * | 1986-08-12 | 1989-04-25 | American Home Products Corporation | Phospholipase A2 inhibitors |
IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
GB8823775D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
-
1988
- 1988-10-11 GB GB888823776A patent/GB8823776D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000615180A patent/CA1319692C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-03 IN IN876DE1989 patent/IN173326B/en unknown
- 1989-10-04 ZA ZA897553A patent/ZA897553B/xx unknown
- 1989-10-06 CH CH3657/89A patent/CH679858A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-10-06 NZ NZ230928A patent/NZ230928A/xx unknown
- 1989-10-06 US US07/418,113 patent/US4927825A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 GR GR890100646A patent/GR1000359B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 SE SE8903313A patent/SE505222C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 DZ DZ890158A patent/DZ1366A1/fr active
- 1989-10-10 MA MA21903A patent/MA21651A1/fr unknown
- 1989-10-10 NO NO894037A patent/NO176179C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 LU LU87605A patent/LU87605A1/fr unknown
- 1989-10-10 BE BE8901088A patent/BE1003518A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 PT PT91940A patent/PT91940B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 ES ES8903411A patent/ES2018404A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-10 KR KR1019890014507A patent/KR970004913B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 MY MYPI89001393A patent/MY105852A/en unknown
- 1989-10-10 DK DK500489A patent/DK500489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-10 TN TNTNSN89109A patent/TNSN89109A1/fr unknown
- 1989-10-10 AR AR89315125A patent/AR245111A1/es active
- 1989-10-10 AU AU42687/89A patent/AU619146B2/en not_active Ceased
- 1989-10-10 IE IE325789A patent/IE61621B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 FI FI894813A patent/FI96855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 IT IT02199089A patent/IT1237087B/it active IP Right Grant
- 1989-10-11 FR FR8913259A patent/FR2637592B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 AT AT0234589A patent/AT395422B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 NL NL8902519A patent/NL8902519A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-10-11 JP JP1263141A patent/JPH0635451B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 DE DE3933882A patent/DE3933882C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 FR FR898913258A patent/FR2637499B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 OA OA59662A patent/OA09429A/xx unknown
- 1989-10-11 GB GB8922854A patent/GB2224027B/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-14 SG SG405/92A patent/SG40592G/en unknown
- 1992-07-02 HK HK474/92A patent/HK47492A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0181152A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazinverbindungen als PAF-Antagonisten |
US4711899A (en) * | 1985-05-14 | 1987-12-08 | Synthelabo | 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
C.A. 59, Nr. 6404a * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0567966A1 (de) | Cyclische Iminoderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DD242229A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten der alpha-/oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl-essig-saurer saeure | |
WO1999054294A1 (de) | Neue substituierte amide, deren herstellung und anwendung | |
DE2924681A1 (de) | Phenylpiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
EP0210574A2 (de) | N-Substituierte 5-Nitroanthranilsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen | |
DE3319992A1 (de) | Amidinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel | |
DD215542A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-cyano-pyridazinen | |
DE102008012435A1 (de) | Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie | |
DE3135523A1 (de) | N-((4-(3-substituierte pyridyl)piperazino)-alkyl)-azaspirodecandione, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
AT399337B (de) | 2-substituierte n,n'-ditrimethoxybenzoylpiperazine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
DE3933882C2 (de) | Neue 2-Carbonyloxymethyl-substituierte N,N'-Di(trimethoxybenzoyl)piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen | |
DE3933881C2 (de) | 2-Carbonyl-substituierte N,N'-Di(trimethoxybenzoyl)piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen | |
DE3818106A1 (de) | Salze von 5-((omega)-pyridinio-acyloxymethylen) tetrahydrofuranen und -tetrahydrothiophenen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
EP0072987A1 (de) | Neue cytostatisch wirksame Epoxidgruppen tragende 1,3,2-Oxazaphosphorin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen | |
CH644596A5 (de) | 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung. | |
DE3818122A1 (de) | Salze von 2-tridecyl-5-methoxyalkyltrimethylammonium (oder -methoxyalkylpyridinium)-tetrahydrofuranen und -tetrahydrothiophenen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DD258011A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter n hoch 7-amidinomitomycin-c-derivate | |
DD240010A1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-imino-1h-pyridin-1-aminen | |
DE3928144A1 (de) | Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung | |
AT336626B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen n,n'-disubstituierten cyclischen diaminen und deren saureadditionssalzen | |
DE3721723A1 (de) | Substituierte 6-oxo-decahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte | |
DE3343884C2 (de) | ||
AT400146B (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(2-((5- | |
AT358041B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen basisch substituierten pyridincarboxamiden und ihren saeureadditionssalzen | |
CH373389A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidin-Derivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |