DE3818122A1 - Salze von 2-tridecyl-5-methoxyalkyltrimethylammonium (oder -methoxyalkylpyridinium)-tetrahydrofuranen und -tetrahydrothiophenen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Salze von 2-tridecyl-5-methoxyalkyltrimethylammonium (oder -methoxyalkylpyridinium)-tetrahydrofuranen und -tetrahydrothiophenen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Salze von 2-Tridecyl-5-methoxyalkyl-trimethylammonium
(oder -methoxyalkylpyridinium)-tetrahydrofuranen
und -tetrahydrothiopenen der allgemeinen Formel
worin
X für O oder S steht;
m eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist;
A ein Pyridiniumsalz der Formel
X für O oder S steht;
m eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist;
A ein Pyridiniumsalz der Formel
worin R für H oder CH₃ steht,
ein Ammoniumsalz der Formel
ist und
Z⊖ ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung und sie enthaltende
pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft diese Verbindungen sowohl in Form
ihrer getrennten Stereoisomeren als auch in Form jeglicher
Mischung derselben.
Die Verbindungen sind insbesondere interessant als Anti-
PAF-Mittel (PAF bedeutet "platelets aggregation factor") mit
der entsprechenden Wirksamkeit als Anti-Anaphylaktika,
Antithrombotika, Mittel gegen Blutleere, Immunodepressoren
sowie weiterhin mit Wirksamkeit gegen Immunveränderungen der
Nieren, verschiedenartige Schockzustände, Hautallergien und
beispielsweise durch Endotoxine induzierte Geschwüre der
Eingeweide.
Die Erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Reagieren
einer Verbindung der Formel I
mit einer Verbindung der Formel II
NaOB (II)
worin B ein aminogruppenhaltiger Vorläufer von A ist oder
B=A, hergestellt werden.
Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 60 bis 80°C
durchgeführt. Die Umwandlung von B zu A wird auf gewöhnlichen
Wegen erreicht.
Die Ausgangsmaterialien der Formel I können durch Reagieren
einer Verbindung der Formel III
mit Methansulfonylchlorid in Benzol/Pyridin, gefolgt von
üblicher Behandlung, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II werden durch Einwirken von
Natriumhydrid auf den entsprechenden Aminoalkohol BOH in DMF
bei 50 bis 60°C hergestellt.
2-(2′-Tridecyltetrahydrofuran-5′-methyloxy)ethyltrimethyl-
ammoniumjodid
X = 0, m = 2, A = - N⊕ - (CH₃)₃, I⊖
Zu 1,13 g (12,7 mMol) Dimethylaminoethanol in 100 ml trockenem
Dimethylformamid wurden 0,51 g (12,7 mMol) NaH (60%ige
Dispersion in Öl) gegeben. Die Mischung wurde 30 min unter
Rühren auf 60°C erhitzt, wonach 2,3 g (6,35 mMol) 2-Tridecyltetrahydrofuran-
5-methanolmethansulfonat hinzugefügt
wurden. Nach weiterem zweistündigem Erhitzen auf 80°C unter
Rühren wurde die Mischung abgekühlt und überschüssiges NaOH
durch Zugabe von 5 ml MeOH zersetzt. Verdampfung des größten
Teils des DMF führte zu einem Rückstand, der mit Wasser verdünnt
wurde und dreimal mit Diethylether extrahiert wurde.
Die organische Schicht wurde bis zur Neutralität in Wasser
gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft. Die
rohe Titelverbindung wurde dann durch Chromatographie an
Kieselgel unter Verwendung von 1 bis 5% MeOH in CHCl₃ als
Elutionsmittel gereinigt und ergab 0,9 g (40%) in Form
eines Öls.
IR (Film): 2930, 2860 (C-H), 2780 (N-CH₃), 1120 (C-O-C) cm-1,
¹HNMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ : 3.95 (m, 2H, CH-O), 3.58 (t,
2H, OCH₂-C-N), 3.42 (d, 2H, CH₂-O), 2.5 (t, 2H, CH₂N), 2.25
(s, 6H, N(CH₃)₂), 2.06-1.35 (m, 6H, CH₂-C-O), 1.22 (großes s, 22H,
(CH₂)₁₁), 0.82 (t, 3H, CH₃).
0,5 g (1,4 mMol) der oben in Schritt a) hergestellten Verbindung
und ein Überschuß von Methyljodid (2 g, 14 mMol)
wurden 2 h bei Raumtemperatur in 50 ml trockenem Aceton
gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels und des
Überschußes an MeI wurde der Rückstand an Kieselgel unter
Verwendung von 5% bis 20% MeOH in CHCl₃ als Elutionsmittel
säulenchromatographiert und ergab die Titelverbindung
als gelben Feststoff, Fp.=104°C.
IR (KBr) 2940, 2860 (C-H), 1120, 1070 (C-O-C) cm-1 · ¹HNMR (80 MHz,
CDCl₃, HMDS) δ : 4.00 (m, 5H, CH₂-O+O-CH-C-O),
3.77 (m, 3H, CH-O+CH₂N⊕), 3.56 (s, 9H, N⊕ (CH₃)₃), 2.25-1.50
(m, 6H, CH₂-C-O), 1.25 (großes s, 22H, (CH₂)₁₁), 0.85 (t, 3H,
CH₃).
4-(2′-Tridecyltetrahydrofuran-5′-methoxy)tolyltrimethylammoniumjodid-
Die Herstellung wurde wie in Beispiel 1 a) und 1b) durchgeführt,
ausgehend von der gleichen Methansulfonylverbindung
und durch Reduktion von kommerziell erhältlichem p-Dimethylaminobenzaldehyd in EtOH mit NaBH₄ hergestelltem
p-Dimethylaminobenzylalkohol und unter Erhalt der Titelverbindung
als gelbem Feststoff, Fp.=124-126°C.
IR (KBr): 3000 (aromatisches C-H), 2910, 2820 (C-H), 1100, 1080
(C-O-C) cm-1.
¹HNMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ : 8.07 (m, 2H, CH=C-N⊕), 7.66 (m,
2H, CH=C-C), 4.65 (s, 2H, O-CH₂-⌀), 4.05 (großes s, 11H, N⊕
(CH₃)₃+CH-O), 3.49 (d, 2H, OCH₂-C-O), 2.12-1.42 (m, 6H,
CH₂-C-O), 1.22 (großes s, 22H, (CH₂)₁₁), 0.82 (t, 3H, CH₃).
(2′-Tridecyltetrahydrofuran-5′-methyloxy)methyl-3-N-methyl-pyridiniu-mjodid
Die Herstellung wurde wie in Beispiel 1 a) und 1b) durchgeführt,
ausgehend von der gleichen Methansulfonylverbindung
und 3-Pyridylmethanol und unter Erhalt der Titelverbindung
als gelbem Feststoff, Fp. 76°C.
IR (KBr), 3080, 3060 (aromatisch. C-H), 2940, 2870 (C-H), 1645
(C=N⊕), 1130, 1080 (C-O-C) cm-1.
¹HNMR (80 MHr, CDCl₃, HMDS) δ : 9.38 (d, 1H, H α), 9.26 (s, 1H,
H β), 8.57 (d, 1H, H τ), 8.17 (t, 1H, H w), 4.90 (s, 2H,
O-CH₂-Pyridin), 4.68 (s, 3H, CH₃-N⊕), 4.36-3.72 (m, 2H, CH-O),
3.62 (d, 2H, O-CH₂-C-O), 2.21-1.55 (m, 6H, CH₂-C-O), 1.25
(großes s, 22H, (CH₂)₁₁), 0.82 (t, 3H, CH₃).
6-(2′-Tridecyltetrahydrofuran-5′-methyloxy)hexylpyridiniumchlorid
Analog zu Beispiel 1 und ausgehend von der gleichen Methansulfonylverbindung
und 6-Pyridiniohexanolchlorid wurde die
Titelverbindung als hygroskopisches Öl erhalten.
¹HNMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS)
8.17 (t, 2H, CH=C-N⊕), 4.97 (m, 2H, CH₂N⊕), 4.47-3.67 (m, 4H,
CH-O+O-CH₂-C-O), 3.33 (m, 2H, CH₂O), 2.2-1.32
(m, 10H, CH₂-C-O+CH₂-C-N⊕), 1.2 (großes s, 26H, (CH₂)₁₁
+O-C₂-(CH₂)₂-C₂-N⊕), 0.82 (t, 3H, CH₃).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zur Bestimmung des
akuten LD₅₀ an Mäuse verabreicht. Für alle erfindungsgemäßen
Verbindungen lag der LD₅₀ oberhalb von 300 mg/kg (IP oder
SC) und 600 mg/kg (PO).
Ein Nachweis der pharmazeutischen Möglichkeiten der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgte durch das nachstehende
pharmazeutische Experiment.
Das Experiment wurde mit dem Plasma neuseeländischer Kaninchen
an Blutplättchen durchgeführt.
Blutproben wurden einer Ohrarterie entnommen und in Citratpuffer
(3,8%; pH 7,4) gegeben; Blut wurde ferner 15 min bei
1200 Upm zentrifugiert.
Die getestete Probe wurde in DMSO hergerichtet, dann für
1 min auf Blutplättchen-reiches Plasma gegossen, danach mit
einer Dosis von 2,5 nM in PAF versetzt.
Die Bestimmung wurde in einem Cronolog-Coultronics-Gerät
vorgenommen, das den prozentualen Transmissionsgrad
entsprechend der maximalen Peakhöhe vor der Desaggregation
bestimmt.
Der prozentuale Variationsbereich der Inhibierung wurde hinsichtlich
der prozentualen Transmission berechnet (Kontrolle:
reines DMSO).
Dieses Verfahren wurde im einzelnen von Jean-Pierre
Cazenave, Jacques Beneveniste und J. Fraser Mustard,
Laboratory Investigations, Vol. 41, Nr. 3, S. 275 (1979),
"Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating
Factor is independant of the Release Reaction and the
Arachidonate Pathway and inhibited by Membrane-Active-Drugs"
beschrieben.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen die von 2,5 nM
PAF induzierte Aggregation inhibieren. Fünf an fünf Kaninchen
vorgenommene Tests erlaubten es, den IC₅₀ der verschiedenen
Verbindungen unter Verwendung des linearen Regressionstests
zu berechnen.
Die Werte für den IC₅₀ auf Blutplättchen waren wie folgt:
Beispiel 1: 2,66 · 10-5
Beispiel 2: 1,27 · 10-5
Beispiel 3: 1,1 · 10-5
Beispiel 4: 2,8 · 10-6
Beispiel 2: 1,27 · 10-5
Beispiel 3: 1,1 · 10-5
Beispiel 4: 2,8 · 10-6
Claims (3)
1. Tetrahydrofurane und Tetrahydrothiophene der allgemeinen
Formel
worin
X für O oder S steht;
m eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist;
A ein Pyridiniumsalz der Formel worin R für H oder CH₃ steht, ein Ammoniumsalz der Formel ist und Z⊖ ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist.
X für O oder S steht;
m eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist;
A ein Pyridiniumsalz der Formel worin R für H oder CH₃ steht, ein Ammoniumsalz der Formel ist und Z⊖ ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel I
auf eine Verbindung NaOB, worin B entweder für A steht
oder für einen eine Aminogruppe enthaltenden Vorläufer
von A in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei
einer Temperatur von 60 bis 80°C einwirken läßt.
3. Therapeutische Zusammensetzung, welche als wesentlichen
Bestandteil eine wirksame Menge wenigstens einer der Verbindungen
nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten
Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
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