DE3818106C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Salze von 5-(ω-Pyridinio-
acyloxymethylen)-tetrahydrofuranen und -tertrahydrothiophenen,
die eine PAF-inhibierende Wirkung aufweisen.
Der PAF (PAF bedeutet "platelets aggregation factor") ist
als solcher bekannt, beispielsweise aus Pharmazie in unserer
Zeit 15, S. 107 (1986).
Weiterhin sind aus Chem. Abstr. 105:164687s (1986) Verbindungen
mit PAF-inhibierender Wirkung bekannt, die, ähnlich wie
PAF selbst, einen Phosphatrest aufweisen.
Die Erfindung betrifft Salze von 5-(ω-Pyridinio-acyloxy
methylen)-tetrahydrofuranen und -tetrahydrothiophenen der allgemeinen
Formel
worin
X für O oder S steht;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
R für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₁₃-Alkyl, C₅-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit steht; wobei die Substituenten R₁ bis R₅ im Phenylring der Formel
X für O oder S steht;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
R für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₁₃-Alkyl, C₅-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit steht; wobei die Substituenten R₁ bis R₅ im Phenylring der Formel
für CH₃ oder OCH₃ stehen und
Z⊖ ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist.
Z⊖ ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist.
Die Erfindung betrifft diese Verbindungen sowohl in Form
ihrer möglichen Stereoisomeren als auch in Form jeglicher
Mischung derselben.
Diese Verbindungen sind insbesondere interessant als Anti-
PAF-Mittel (PAF bedeutet "platelets aggregation factor") mit
der entsprechenden Wirksamkeit als Anti-Anaphylaktika,
Antithrombotika, Mittel gegen Blutleere, Immunodepressiva
sowie weiterhin mit Wirksamkeit gegen Immunveränderungen der
Nieren, verschiedenartige Schockzustände, Hautallergien und
beispielsweise durch Endotoxine verursachte Darmgeschwüre.
Ferner können diese Verbindungen aufgrund ihrer starken
Anticholinesterasewirksamkeit nützlich bei der Behandlung
der Alzheimer-Krankheit sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Reagieren
in an sich bekannter Weise einer Verbindung der Formel I
mit einer Verbindung der Formel II
worin X, n und R wie oben definiert sind und Y ein Halogen
ist, hergestellt werden.
Die Reaktion wird geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel,
wie trockenem CHCl₃ bei Raumtemperatur in Gegenwart
von Triisopropylbenzolsulfonylchlorid und Pyridin durchgeführt
und führt zu einem Zwischenprodukt der Formel III
worin X, n, R und Y wie oben definiert sind; diese Verbindung
wird zum Erhalt der Titelverbindungen weiter mit Pyridin
behandelt.
Die Verbindungen der Formel I können in einem vielstufigen
Verfahren hergestellt werden, das zu dem nachstehenden Triol
der Formel IV führt:
welches unter Verwendung von Schutzgruppen, Mesylierung und
H₂O- bzw. Na₂S-Behandlung zu einem Tetrahydrofuran- oder
Tetrahydrothiophenring cyclisiert werden kann.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher
erläutert.
2-Tridecyl-5-(5-pyridiniopentanoyloxymethylen)tetrahydrofuranchlorid-
X = 0, n = 4, R = CH₃(CH₂)₁₂, Z- = Cl-
Eine Mischung von 2 g (17 mMol) 2-Tridecyltetrahydrofuryl-5-
methanol, 1,43 g (10,5 mMol) 5-Chlorpentansäure und 4,24 g
(14 mMol) Triisopropylbenzolsulfonylchlorid in trockenem
CHCl₃ (20 ml)/Pyridin (10) wurde bei Raumtemperatur 24 h
gerührt.
Die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 ml H₂O gequentscht,
dann alkalisiert (Na₂CO₃) und die wäßrige Schicht mit CHCl₃
wiederholt extrahiert. Nach der Wäsche mit, nacheinander,
H₂O, H₂SO₄, 1N, H₂O, Na₂CO₃ und H₂O wurde die organische
Schicht getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der
Rückstand wurde dann unter Verwendung von 5 und 10% Ether
in Petrolether an Kieselgel säulenchromatographiert und
ergab 1,42 g der Titelverbindung als Öl.
IR (Film) 2950, 2880 (C-H), 1750 (C=O), 1190, 1110 (C-O) cm-1.
¹HNMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS), δ 4.02 (m, 4H, CH₂OCO + CH-O),
3.55 (t, 2H, CH₂Cl), 2.35 (t, 2H, CH₂CO), 2.22-1.37 (m, 10H,
CH₂-C-O, CH₂-C-CO + CH₂-C-Cl), 1.22 (großes s, 22H, (CH₂)₁₁),
0.81 (t, 3H, CH₃).
0,5 g (1,24 mMol) der in Schritt a) hergestellten Verbindung
wurden über Nacht in 5 ml trockenem Pyridin am Rückflußkühler
erhitzt. Nach der Konzentration im Vakuum wurde der
braune Rückstand unter Verwendung von nacheinander 1, 2, 5
und 10% MeOH in CHCl₃ am Kieselgel säulenchromographiert,
was zu 0,4 g der Titelverbindung als hygroskopischer wachsartiger
Verbindung führte.
IR (Film) 3060 (aromatisch. C-H), 2860, 2950 (C-H), 1740 C=O),
1640 (C=N), 1590 (C=C), 1180, 1100 (C-O) cm-1. ¹HNMR (80 MHz,
CDCl₃, HMDS) δ 9.71 (d, 2H, CH=N⊕),
8.25 (t, 2H, 2CH = C-N⊕), 5.12 (t, 2H, CH₂N⊕), 3.97 (m, 4H, CH₂-
OCO + 2CH-O), 2.42 (t, 2H, CH₂CO), 2.27-1.42 (m, 10H, CH₂-C-O,
CH₂-C-CO + CH₂-C-N), 1.22 (großes s, 22H, (CH₂)₁₁), 0.82 (t,
3H, CH₃).
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-5-(5-pyridiniopentaoyloxymethylen)tetrahy-drofuranchlorid
Analog zu Beispiel 1 a) und 1 b) wurde ausgehend von
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)tetrahydrofuryl-5-methanol die
Titelverbindung als sehr hygroskopische Verbindung erhalten.
IR (KBR) 3060 (aromatisches C-H), 2920 (C-H), 1735 (C=O), 1635
(C=N), 1595 (C=C) 1180, 1130, 1035 (C-O) cm-1. ¹HNMR (80 MHz,
CDCl₃, HMDS) δ: 9.71 (d, 2H, CH = N⊕),
8.08 (t, 2H, CH = C-N⊕), 6.62 (s, 2H, aromatisch. H), 5.52-4.77
(m, 3H, CH₂N⊕ + Φ-CH-O), 4.42 (m, 1H, CH-O), 4.17 (t, 2H,
CH₂OCO), 3.87 (s, 9H, CH₃O), 2.63-1.55 (m, 10H, CH₂CO +
CH₂-C-CO + CH₂-C-N⊕ + CH₂-C-O).
2-(2,4,6-Trimethylphenyl)-5-(5-pyridiniopentanoyloxymethylen)tetrahy-drofuranchlorid
Analog zu Beispiel 1 a) und 1 b) wurde ausgehend von
2-(2,4,6-Trimethylphenyl)tetrahydrofuryl-5-methanol die
Titelverbindung als sehr hygroskopische Verbindung erhalten.
¹HNMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ 9,28 (d, 2H, CH=N⊕),
7.98 (m, 2H, CH=C - N⊕), 6.75 (s, 2H, aromatisches H),
5.25 (m, 1H, Φ-CH-O), 4.90 (m, 2H, CH₂N⊕), 4.60-3.96 (m, 3H,
CH₂OCO + CH-O), 2.57-1.37 (m, 10H, CH₂-CO + CH₂-C-O + CH₂-C-N⊕),
2.27 (s, 6H, ortho-CH₃), 2.17 (s, para-CH₃).
2-Tridecyl-5-(5-pyridiniopentanoyloxymethylen)tetrahydrothiophenchlo-rid
X = S, η = 4, R = C₁₃H₂₇, Z⊖ = Cl⊖
Analog zu Beispiel 1 a) und 1 b) wurde ausgehend von
2-Tridecyltetrahydrothienyl-5-methanol die Titelverbindung
als stark hygroskopische Verbindung erhalten.
¹HNMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ 9.35 (d, 2H, CH=N⊕),
8.15 (m, 2H, CH=C-N⊕), 4.97 (m, 2H, CH₂N⊕),
3.45 (m, 2H, CH-S), 2.37 (t, 2H, CH₂CO), 2.22-1.4 (m, 12H,
CH₂-C-N⊕ + CH₂-C-CO + CH₂-C-S), 1.2 großes s, 22H, (CH₂)₁₁),
0.82 (t, 3H, CH₃).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zur Bestimmung des
akuten LD₅₀ an Mäuse verabreicht. Für alle erfindungsgemäßen
Verbindungen lag der LD₅₀ oberhalb von 300 mg/kg (IP oder SC)
und 600 mg/kg (PO).
Ein Nachweis der pharmazeutischen Möglichkeiten der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgte durch das nachstehende
pharmazeutische Experiment.
Das Experiment wurde mit dem Plasma neuseeländischer Kaninchen
an Blutplättchen durchgeführt.
Blutproben wurden einer Ohrarterie entnommen und in Citratpuffer
(3,8%; pH 7,4) gegeben; Blut wurde ferner 15 min bei
1200 Upm zentrifugiert.
Die getestete Probe wurde in DMSO hergerichtet, dann für
1 min auf Blutplättchen-reiches Plasma gegossen, danach mit
einer Dosis von 2,5 nM in PAF versetzt.
Die Bestimmung wurde in einem Cronolog-Coultronics-Gerät
vorgenommen, das den prozentualen Transmissionsgrad entsprechend
der maximalen Peakhöhe vor der Desaggregation bestimmt.
Der prozentuale Variationsbereich der Inhibierung wurde hinsichtlich
der prozentualen Transmission berechnet (Kontrolle:
reines DMSO).
Dieses Verfahren wurde im einzelnen von Jean-Pierre
Cazenave, Jacques Benveniste und J. Fraser Mustard,
Laboratory Investigations, Vol. 41, Nr. 3, S. 275 (1979),
"Aggregation auf Rabbits Platelets by Platelet-Activating
Factor is independent of the Release Reaction and the
Arachidonate Pathway and inhibited by Membrane-Active-Drugs"
beschrieben.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen die von 2,5 nM
PAF induzierte Aggregation inhibieren. Fünf an fünf Kaninchen
vorgenommene Tests erlaubten es, den IC₅₀ der verschiedenen
Verbindungen unter Verwendung des linearen Regressionstests
zu berechnen.
Die Werte für den IC₅₀ auf Blutplättchen waren wie folgt:
Beispiel 1: 3,04 · 10-6 M
Beispiel 2: 3,7 · 10-5 M
Beispiel 3: 3,86 · 10-6 M
Beispiel 4: 1,7 · 10-5 M.
Beispiel 2: 3,7 · 10-5 M
Beispiel 3: 3,86 · 10-6 M
Beispiel 4: 1,7 · 10-5 M.
Claims (3)
1. Salze von 5-(ω-Pyridinio-acyloxymethylen)-tertrahydrofuran
und -tetrahydrothiophenen der allgemeinen
Formel
worin
X für O oder S steht;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
R für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₁₃-Alkyl, C₅-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit steht; wobei die Substituenten R₁ bis R₅ im Phenylring der Formel für CH₃ oder OCH₃ stehen und
Z⊖ ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist.
X für O oder S steht;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
R für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₁₃-Alkyl, C₅-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit steht; wobei die Substituenten R₁ bis R₅ im Phenylring der Formel für CH₃ oder OCH₃ stehen und
Z⊖ ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise eine Verbindung der Formel I
auf eine Verbindung der Formel II
worin X, n und R wie oben definiert sind, und Y ein
Halogen ist, in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur
in Gegenwart von Triisopropylbenzolsulfonylchlorid
und Pyridin einwirken läßt, was zu einem Zwischenprodukt
der Formel III führt
worin X, n, R und Y wie oben definiert sind, und schließlich
Y durch Pyridin substituiert.
3. Therapeutische Zusammensetzung, welche als wesentlichen
Bestandteil eine wirksame Menge wenigstens einer der Verbindungen
nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten
Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
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