LU87229A1 - Nouveaux(omega-ammonio acyloxy methylene)-5 tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophenes,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant - Google Patents
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Description
ß *7 Ο Öl Û GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG - ' - _
Brevet N°__________O / L·.' IL v * *
Monsieur le Ministre du ________1 de l’Économie et des Qasses Moyennes * A'Y ' ’ Service de la Propriété Intellectuelle l re eivre (gg) .LUXEMBOURG . - - -- -
Demande de Brevet d’invention ---------------------------------------------------------------------------------------- ( 1) I. Requête
Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C. , ^ rXs.) , 'Bl/53''r2h^'"<iu F-75ÖI6 ï>arisf r^ësintée pr m * } ''ffinsïëüf'Tfé^ ......55.....Riirdes"'B:nïÿë^^ - de mandataire.......................................................................................................................................................................................................................... ( 3) ' dépose(nt)ce........yj^gtls^ .....~~ à .,15..rQ.Q.........heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant:
Nouveaux (Uü-ammonio acyloxv.....méthylène) -5 tetrahydrofuranes ^ et tetrah^drothiophênes, un procédé pour leur préparation compositions thérapeutiques en contenant ' 2. la description en langue-----------.français e_______h__________________________________de l’invention en trois exemplaires; 3.......................L.................................— planches de dessin, en trois exemplaires;· 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ?7 .05 r 1 988____; 5. la délégation de pouvoir, datée de Paris.__________________________ le Q„5 ...0.5. ...1.9.8 8_________.
6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6)
Jean-Jacques Godfroid, 25 rue des Gâtines, F-/5020 Paris * FriHçôIsë Heymans, ”83 Bd", de la ViTlette, .....
..Pierre.....Br.a.q.ue..t..,...._..8.......r.ne......de..s__^^._____ revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) _______________brevet._____________________________________________________________________________________déposée(s) en (8) Gr ande —B r etaqne_____________ le(9) ......29 mai 1987________________________________________________________________________________________________ sous le N° (10) 8712693 __ ____ ..... 'sociëté^ .....ïtecherc^ Scientifiques au nom de (11)-----------------------------------------------------------------------------------------------—----------------------------------—·····—···--------------------—(S C "R-Â""S H1 élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg________________________1_JLJ______ 55 rue des.....Bruyères,.....Howald__________________________________________________________________________________________________________________________________ (12) solliciteÇnt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à____________:\.ζTL/.___________________________________________________________________________________________________mois. (13)
Le ÉépHSfiKBi mandataire: -----------------1=. —,----------------------------------------------------------------------------------------------________________ "-(14) Π. Procès-verbal de Dépôt „
La susdite demande de brev^^d^vpirtieji a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, î Service de la Propriété Ir^)^0&e8e à iüfiüflÿhbourg, en date du: 27.05 .1988 ! 2 / X 4 s Pr· Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes, à ...1.5..,...0...0........heures l«·’ \ j J _. _ n.d, VUj Le chef du service defwpropriété intellectuelle, li - ~ A68007 --— _- _/' y_ .
Λ - EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DÉPÔT. /1 / Γ 1 7 r fj T ft (1) s’il y a lieu "Demande de certificat d’addition aubrcvct principal, à la demande de brevet principal No..... ^4.. Μψ.,.. .1......(2) inscrire les nom, prénom, profession, l yiJ adxcs$edudeman(kur,lorsquecelm^estunparticulierouiesdénoimnationsodaie,formejuridique,adressedvÆègeso4e,lorsqueIedemandeurestaiiepersoimemora]e-(3)inscrire __ les nom, prénom, adresse du mandataire agrée, conseil en propriété industrielle, muni d'un pouvoir spécial, s’il y a Heu: "»présenté par............agissant en qualité de mandataire” k / λ \S - (4) date dedépôt en tentes lettres - (5) titre de l'invention-(6) inscrite les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou mcUcation”(»oii) désignation séparée (suivra)”, lorsque la dési- * .— [A Ly/f—JC -gnation se feit ou se fera dans un document séparé, ou encore l'indication "ne pas mentionner", lorsque l’inventeur signe ou signera un document de non-mention à joindre à unedésignation f } v I · > séparée présenteou future-(7) brevet, certificat d’addition, modèle d’utilité, brevet européen (CBE), protection internationale (PCT) - (8) Etat dans lequel le premier dépôt a été effectué
REVENDICATION DE PRIORITE
Dépôt de Ιο demande de brevet en Grande-Bretagne . i dll 29 mai 1987 SOUS le numéro , 8712693 w~ùj\
MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG
par; Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) 51/53 rue du Docteur Blanche F-75016 Paris pour J Nouveaux (UJ -ammonio acyloxy méthylène)-5 tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophènes, un procédé pour leur préparation et compositions thérapeutiques en contenant.
• J , 4 Nouveaux (w-ammonio acyloxy méthylène)-5 tétrahydrofuranes et tétrahydrothiophènes, un procédé pour Leur préparation et compositions thérapeutiques en contenant.
L'invention présente concerne des nouveaux (ω-ammonio acyloxy méthylène)-5 tétrahydrofuranes et tétrahydrothiophènes de formule générale : „-ÇV e
X ^CH2_0_C_(CH2)n_s^~^ , Z O
dans laquelle X représente O ou S ; n est un nombre entier de 1 à 6 ? R représente un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de Ci à Ci3, un cycloalcoyle de C5 à Cig, un phényle éventuellement substitué ou un alcoyle phényle éventuellement substitué comportant de 1 à 5 atomes de carbone dans la partie alcoyle et, sur la partie phényle, de formule : R2 R1 «-Ö- des substituants éventuels qui peuvent être, chacun CH3 ou OCH3 et Z® est un anion pharmaceutiquement acceptable.
L'invention concerne ces composés sous la forme de chacun de leurs stéréoisomères ou de tout mélange de ceux-ci.
-i - 2 -
Ces composés sont particulièrement intéressants comme agents anti-PAF (PAF signifie Facteur d'Agrégation Plaquettaire) avec l'activité correspondante comme anti-anaphylactiques, anti-thrombotiques, anti-ischémiques, immunodépresseurs et agissant également contre l'altération des reins, contre divers chocs, contre les allergies de la peau et les ulcères intestinaux provoqués par l'endotoxine par exemple. De plus, en raison de leur activité anti-cholinestérase, ces composés sont utiles dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.
L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés consistant à faire réagir un composé de la formule I :
-CL
X CH2 oh sur un composé de la formule II :
HO_C— (CH_) -Y II
Il 2"
O
dans lesquelles X, n et R sont définis comme ci-dessus et Y est un atome d'halogène.
La réaction est effectuée dans un solvant inerte tel le CHCI3 sec, à température ambiante, en présence de chlorure triisopropylbenzènesulfonyle et de pyridine et mène au composé intermédiaire de formule III :
R-l J III
X^C^-O-g-tŒ^-Y
O
- 3 - dans laquelle X, n, R et Y sont définis comme ci-dessus ; ce composé est ensuite traité par la pyridine pour l'obtention du composé final.
Les composés de formule I peuvent être préparés selon un procédé en plusieurs étapes menant au triol suivant de formule IV :
•-Γ _ CH2OH IV
OH
OH
qui peut être cyclisé en tétrahydrofurane ou tétrahydrothlophène en utilisant des groupes de protection, mésylation et respectivement le traitement H20 ou Na2s.
L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques à base de ces composés.
L'invention sera mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
EXEMPLE 1
Chlorure de terdécyle-2 (pyridinio-5 pentanoyloxy-méthylène)-5 tétrahydrofurane X = 0, n = 4, R = CH3(CH2)12, ΖΘ = Cl®
Etape a : préparation du terdécyle-2 (chloropentanoyloxy-méthylène-5)-5 tétrahydrofurane. III A = (CH2)4, X = Cl.
On agite, à température ambiante, pendant 24 heures, un mélange de 2 g (7 mmoles) de terdécyle-2 tétrahydrofurane méthanol-5, 1,43 g (10,5 mmoles) d'acide chloro-5 pentanoique et 4,24 g (14 mmoles) de chlorure de triisopropylbenzène-sulfonyle dans un mélange de CHC13 sec (20 ml) et de pyridine (10 ml).
t - 4 -
La réaction est arrêtée par addition de 50 ml d'H20, puis le mélange réactionnel est alcalinisé (Na2C03) et la couche aqueuse est extraite au CHCI3. Après des lavages successifs avec H2O, H2SO4 IN, H2O, Na2C03 et H2O, la couche organique est séchée (MgS04) et concentrée sous vide. Le résidu est ensuite chromatographié sur colonne au gel de silice en utilisant 5 et 10 % d'éther éthylique dans de l'éther de pétrole pour obtenir 1,42 g du composé désiré sous forme d'huile.
IR (film) 2950, 2880 (C-H), 1750 (C=0), 1190, 1110 (C-0) cm"1. iHNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) , S 4,02 (m, 4H, CH2OCO + CH-O), 3,55 (t, 2H, CH2C1), 2,35 (t, 2H, CH2CO, 2,22-1,37 (m, 10H, CH-C-Q, CH2-C-CO + CH2-C-C1) , 1,22 (large s, 22H, (CH2)n), 0,81 (t, 3H, CH3).
Etape b ; préparation du chlorure de terdécyle-2 (pyridinio-5 pentanoyloxyméthylène) -5 tétrahydrofurane.
0,5 g (1,24 mmoles) du composé préparé à l'étape a) sont traités au reflux pendant douze heures dans 5 ml de pyridine sèche. Après concentration sous vide, le résidu brun est purifié sur colonne de gel de silice en utilisant successivement 1, 2, 5 et 10 % de MeOH dans CHCI3 ; on obtient 0,4 g du composé désiré sous forme d'un composé cireux hygroscopique.
IR (film) 3060 (C-H aromatique), 2860, 2950 (C-H), 1740 (C=0), 1640 (C=N), 1590 (C=C), 1180, 1100 (C-O) cm-1.
Θ ^HNMR (80 MHZ, CDCI3, HMDS) δ 9,71 (d, 2H, CH=N) , 8,65 (t, 1H, 0 1 I φ Φ _N^^_H), 8,25 (t, 2H, 2CH=C-N) , 5,12 (t, 2H, CH2N) , 3,97 (m, 4H, CH2-OCO + 2CH-0), 2,42 (t, 2H, CH2C0), 2,27-1,42 Θ (m, 10H, CH2-C-0, CH2-C-C0 + CH2-C-N), 1,22 (larges, 22H, (CH2)u), 0,82 (t, 3H, CH3).
- 5 - EXEMPLE 2
Chlorure de (triméthoxyphényle - 3,4,5) - 2 (pyridinio-5 pentanoyloxyméthylène)-5 tétrahydrofurane
H CO
V—θ Θ X = 0, n = 4, R = H3C0-^ ' Z = C1 h3co
On procède comme dans l'exemple 1 a) b), mais en partant de (triméthoxyphényle-3,4,5)-2 tétrahydrofuryle méthanol-5 pour obtenir le composé recherché sous forme d'un composé fortement hygroscopique.
IR (KBR) 3060 (C-H aromatique), 2920 (C-H), 1735 (C=0), 1635 (C-N), 1595 (0=0), 1180, 1130, 1035 (C-O) cm"1.
Θ ^HNMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) δ 9,71 (d, 2H,=N) , 8,48 (t, 1H, H) , 8,08 (t, 2H, CH=C-N), 6,62 (s, 2H, H aromatique), Θ 5,52-4,77 (m, 3H, CH2N + φ-CH-0), 4,42 (m, 1H, CH-O) , 4,17 (t, 2H, CH20C0), 3,87 (s, 9H, CH3O), 2,63-1,55 (m, 10H, CH2C0 + Θ ch2-c-co + CH2-C-N + CH2-C-0).
EXEMPLE 3
Chlorure de (triméthylphényle-2,4,6)-2 (pyridiniopentanoyl-oxyméthylène-5)-5 tétrahydrofurane /CH3 X = O, n = 4, R = H3C—^ , Z = Cl ^ch3
On procède comme dans l'exemple 1 a) b), mais en partant de (triméthylphényle-2,4,6)-2 tétrahydrofuryle méthanol-5 pour obtenir le composé recherché sous forme d'un composé fortement hygroscopique.
t - 6 - Θ l-HNMR (80MHz, CDC13, HMDS) δ 9,28 (d, 2H, CH=N) , 8,42 (m, 1H, © _N^^_H), 7,98 (m, 2H, CH=C-N), 6,75 (s, 2H, H aromatique), © 5,25 (m, 1H, φ-CK-O) , 4,90 (m, 2H, CH2N) , 4,60 - 3,96 (m, 3H, CH2OCO + CH-O), 2,57 - 1,37 (m, 10 H, CH2-CO + CH2-C-0 © + CH2-C-N) , 2,27 (s, 6H, ortho-CH3), 2,17 (s, 3H, para-CH3). EXEMPLE 4
Chlorure_de_terdécyle - 2 (pyridiniopentanoyloxy- méthylène-5) - 5_trétrahydrothiophène Θ Θ X = S, n = 4, R = C13H27, Z = Cl
On procède comme dans l’exemple 1 a) b), mais en partant de terdécyle-2 tétrahydrothiényle méthanol-5 pour obtenir le composé recherché sous forme d'un composé fortement hygroscopique.
iHNMR (80MHz, CDC13, HMDS) S 9,35 (d, 2H, CH=N) , 8,56 (t, 1H, H), 8,15 (m, 2H, CH=C-N), 4,97 (m, 2H, CH2N) , 3,45 (m, 2H, CH-S) , 2,37 (t, 2H, CH2CO) , 2,22 - 1,4 (m, 12H, Θ CH2C-N + CH2-C-CO + CH2-C-S), 1,2 (large s, 22H, (CH2)u), 0,82 (t, 3H, CH3).
TOXICOLOGIE
Les composés selon 1’invention ont été administrés à la souris pour déterminer la valeur de la DL50· Pour tous les composés selon l'invention, DL50 a été supérieur à 300 mg/kg (IP ou SC) et à 600 mg/kg (PO).
j - 7 -
PHARMACOLOGIE
L’intérêt pharmaceutique des composés de l'invention a été mis en évidence par 1 ' expérimentation pharmaceutique suivante.
Inhibition de l'agrégation plaquettaire sur le lapin de Nouvelle-Zélande.
L'expérimentation a été conduite sur des plaquettes, à partir de plasma de lapin de Nouvelle-Zélande. Les échantillons de sang ont été prélevés par l'artère auriculaire et mis dans une solution de tampon citrate (3,8 % ; pH 7,4) ; le sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 t/mn. L'échantillon testé a été préparé dans le DMSO, puis versé sur des plaquettes riches en plasma avec lesquelles il a été laissé en contact pendant 1 mn, et une dose de 2,5 nM de PAF a été ajoutée.
La détermination est faite sur un appareil Cronolog Coultronics qui détermine le pourcentage de transmission correspondant à la valeur maximale du pic avant la désagrégation. Le pourcentage de variation de l'inhibition, en ce qui concerne le pourcentage de transmission, est calculé (témoin : DMSO pur).
Cette méthode est décrite en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275 , 1979, JEAN-PIERRE
CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., et J. FRASER MUSTARD, M. D., "Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor is independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and inhibited by Membrane-Active drugs".
- 8 -
Les résultats démontrent que les composés inhibent l'agrégation induite par 2,5 nM de PAF. Cinq tests, effectués sur des lots de chacun cinq lapins, ont permis de calculer la CI50 des divers composés en utilisant la méthode de régression linéaire.
Pour les composés des différents exemples, les valeurs suivantes de CI50 ont été trouvées :
Exemple No. 1 : 3,04 . 10”6
Exemple No. 2 : 3,7 . 10“5
Exemple No. 3 : 3,86 . 10"6
Exemple No. 4 : 1,7 . 10"5
Claims (2)
- * '· r - 9 - 1 ° ) - Nouveaux tétrahydrofuranes et tétrahydrothiophènes de formule générale : R“k ®/asv Θ X ^ ch2_0_c_ (CH2)|i_n^^ , * O dans laquelle X représente 0 ou S ; n est un nombre entier de 1 à 6 ; R représente un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de C]_ à C]_3, un cycloalcoyle de C5 à C]_o/ un phényle éventuellement substitué ou un alcoyle phényle éventuellement substitué comportant de 1 à 5 atomes de carbone dans la partie alcoyle et, sur la partie phényle, de formule
- : *2 Rl h3->3- E4 R5 des substituants éventuels qui peuvent être, chacun CH3 ou OCH3 et Z® est un anion pharmaceutiquement acceptable. , . * * - 10 - 2°) - Un procédé de préparation du composé selon la revendication 1, faisant réagir un composé de formule I : R2 R1 R3 >=< *4 R5 sur un composé de la formule II : H0_C— (CH.) -Y II II O dans laquelle X, n et R sont définis comme ci-dessus et Y est un atome d'halogène, la réaction étant effectuée dans un solvant inerte tel le CHCI3 sec, _è_température ambiante, en présence de chlorure triisopropylbenzènesulfonyle et de pyridine et menant au composé intermédiaire de formule III : ,-Tl ch2 -.0 - C - ( CH2 ) n _ Y 0 - dans laquelle X, n, R et Y sont définis comme ci-dessus - qui est ensuite traité par la pyridine pour l'obtention du composé final. 3e) - Une composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif, une quantité effective d'au moins l'un des composés selon la revendication 1, associé avec un excipient approprié.
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