PT87585B - Processo para a preparacao de novos 5-(w -amonio-aciloxi-metileno)-tetrahidrofuranos e tetrahidrotiofenos - Google Patents
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Description
Memória descritiva referente à patente de invenção de SOCIETE DE CONSEILS DE RECHBRCHES ET D’ APPLICATIONS SCIENTIPIQUES
S.O.R.A.S., sociedade anónima francesa, industrial e comercial, com sede em 51/53, rue du Docteur Blanche, 75016 Paris, Prança, (inventores: Jean-Jacques Godfroid, Prançoise Heymans e Pierre Braquet, residentes na Prança), para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE
NOVOS 5-( -AMÓNIO-ACILOXI-METILENO)-1ETRAHIDROPURANOS E
TETRAHIDROTIOPENOS»
Memória Descritiva
A presente invenção refere-se a um prooesso para a preparação de novos 5-( iV -amónio-aciloxi-metileno)-tetrahidrofuranos e tetrahidrotiofenos com a fórmula geral:
o (CH,),
r» na qual
X representa 0 ou S;
n é um número inteiro desde 1 até 6;
R representa um alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, um cicloalquilo um fenilo opcionalmente substituído ou um fenilalquilo opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, sendo as substituições de R^ a R^ do anel fenilo, com a fórmula:
na qual
CH^ ou OCHj o R-l a R5 representam cada um, H, CH^ 0^ OCH^ e
Z é um anião farmaceuticamente aceitável.
A invenção refere-se a estes compostos sob a forma de cada um dos seus possíveis estereoisómeros ou de qualquer mistura dos mesmos.
Estes compostos são mais particularmente interessantes como agentes anti-PAP (P A P significa factor de agregação de plaquetas /platelets aggregation factor/) com a correspondente actividade como antianafiláticos, antitrombóticos, anti-isquémicos, imunodepressores e actuam também contra alteração imune do rim, contra vários choques, contra alergias da pele e úlceras intestinais induzidas por endotoxina, por exemplo. Além disso, devido à sua potente actividade anticolinesterase, estes compostos podem ser ú^eis na doença de Alzheimer.
ρ·
Ο processo de preparação de aoordo com a presente invençSo consiste em fazer-se reagir um composto coma fórmula I:
CH2 oh com um composto com a fórmula II
HO_C_ (CH_) — Υ II
II na qual
X, n e R têm as significações anteriores e Y é um halogéneoc
A reacção efectua-se de maneira adequada num solvente inerte como CHCl^ seco à temperatura ambiente na presença de cloreto de triisopropilbenzenosulfonilo e piridina e conduz à fórmula intermédia III:
III
CH_-O-C-(CH ) -Y 2 II na qual
X, n, R e Y têm as significações anteriores; este composto é depois tratado de novo com piridina para se obter os compostos em título.
- 5 Os compostos com a fórmula I podem ser preparados por um processo com passos múltiplos que con duz ao triol seguinte com a fórmula IV:
R
OH
CH2OH
IV
OH que pode ser ciclizado no anel tetrahidrofurano ou tetrahidrotiofeno empregando grupos protectores, mesilação e tratamento H20 ou Na2S respectivamente.
A invenção será melhor compreendida pelos exemplos que se seguem.
EXEMPLO 1
Cloreto de 2-tredeoil-5-(5-piridínio pentanoiloximetileno)-tetrahidrofurano χ = 0, n = 4, R = CH5(CH2)12, Z
Cl
Passo a: Preparação de 2-tredecil-5-(5-cloropentanoiloximetileno)-tetrahidrofurano. III A = (CELjy X = Cl.
ííanteve-se em agitação uma mistura de g (7 mmoles) de 2-tredecil-tetrahidrofuril-5-metanol,
1,43 g (10,5 mmoles) de ácido 5-cloropentanóico e 4,24 g (14
(20 ml) seco / piridina (10), à temperatura ambiente, durante 24 horas.
A mistura reaccional foi arrefecida bruscamente por meio da adição de 50 ml de H20 e em seguida
- 4 aloalinizada (NagCO^) e extraiu-se de novo a camada aquosa oom CHClj. Depois de se lavar sucessivamente com H20, H2SO^ IN, H20, Na2C03 e H20, a camada orgânica foi seca (MgSO^) e concentrada em váouo. 0 resíduo foi depois cromatografado numa ooluna de gel de sílica utilizando 5 a 10% de éter em éter de petróleo para se obterem 1,42 g do composto em título sob a forma de óleo IR (pelíoula) 2950, 2880 (C-H), 1750 (0=0), 1190, 1110 (C-0) om”1.
1HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS), á 4.02 (m, 4H, CH20C0 + CH-O),
3,55 (t, 2H, CH2C1), 2.35 (t, 2H, CH2C0), 2,22-1.37 (m, 10H, CH2-C-0, 0H2-C-00 + CH2-0-Cl), 1.22 (s largo, 22H, (CHg)^), 0.81 (t, 3H, CH5).
Passo bt Preparação de oloreto de 2-tredecil-5-(5-piridínio-pentanoiloximetileno)-tetrahidrofurano.
0,5 g (1,24 mmoles) do composto prepara do no passo a) foram mantidos sob refluxo toda a -noite em 5 ml de piridina seca. Depois de concentração em vácuo, o resíduo oastanho foi purificado numa coluna de gel de sílica empregando sucessivamente 1, 2, 5 e 10% de MeOH em CHCl^ o que conduziu a 0,4 g do composto em título sob a forma de um composto oeroso higrosoópioo.
IR (pelíoula) 3060 (aromático C-H), 2860, 2950 (C-H), 1740 (OO), 1640 (C=N), 1590 (C=C), 1180, 1100 (C-0) om”1,
HNMR (80 MHz, CDCl^, HMDS) &9.71 (d, 2H, CH=N), 8.65 (t, 1H
ό+ύ
8.25 (t, 2H, 2CH = C-N), 5,12 (t, 2H, CH2N), 3.97 (m, 4H, CH2 OCO + 2CH-0), 2,42^(t, 2H, CH2CO), 2.27-1.42 (m, 10H, CH2-C-0 CH2-C-CO) + CH2-C-N), 1.22 (s largo, 22H, (CH2)U), 0.82 (t, 3H, CH5).
EXEMPLO 2
Cloreto de 2-(5.4,5-trimetoxifenil)-5-(5-piridÍnlo-pentanoiloximetileno)-tetrahidrofurano
X = C, n =
Θ Θ , 2 = Cl
Análogo ao exemplo 1 a) b) partindo de
2-(3,4,5-trimetoxifenil) tetrahidrofuril-5-metanol para se obter o composto em título sob a forma de um composto muito higroscópico.
IR (KBR) 3060 (aromático, 0-H), 2920 (0-H), 1735 (0=0), 1635 (C=N), 1595 (C=C), 1180, 1130, 1035 (C-0) cm1. 1HNMR (80 s
MHz, OLOlj, HMDS) * : 9.71 (d, 2H, 0H = tf), 8.48 (t, 1H,
Θ
8.08 (t, 2H, CH » 0-N), 6.62 (s, 2H, aromático Η), 5.52-4.77 φ
(m, 3H, 0H2N + /-CH-0), 4.42 (m, 1H, 0H-0), 4.17 (t, 2H, CH20C0), 3,87 (s, 9H, OH^O), 2.63-1.55 (m, 10H, CH2C0 + ch2-o-co + ch2-c-n + ch2-c-o).
EXEMPLO 3
Cloreto de 2-((2,4,6-trimetilfenil)-5-(5-pirldinopentanoiloximetileno)-tetrahidrofurano
Análogo ao exemplo 1 a) b) partindo de 2-(2,4,6-trimetilfenil) tetrahidrofuril-5-metanol para obter o composto em título sob a forma de um composto muito higros cópico. bflíMR (80 MHz, CDCl,, HMDS) 9.28 (d, 2H,
Θ
CH»N), 8.42 (m, IH),
Ν-\ Θ y- H), 7.98 (m, 2H, CH=C-N),
6.75 (s.2H, H aromático), 5.25 (m, IH, /-CH-0), 4.90 (m, 2H, CH2E), 4.60 - 3.96 (m, 3H, CH?OCO + CH-0), 2.57-1.37 (m, 10H, CH2-C0 + CH2-C-0 + CH2-M), 2.27 (s, 6H, orto-CH5), 2.17 (s, 3H, para-CH^).
EXEMPLO 4
Cloreto de 2-tredecil-5-(5-pirldini>pentanoiloximetileno)-tetrahidrotiofeno
X — S, n — 4, R —
Análogo ao exemplo 1 a) b) partindo de 2-tredecil tetrahidrotienil-5-inetanol para obter o composto em título sob a forma de um composto muito higroscópioo. ç 1HHMR (80 MHz, CDCl^, HMDS) é 9.35 (d, 2H, CH=E), 8.56 (t,lH λ (+) o
-N\ H), 8.15 (m, 2H, CH=C-N), 4.97 (m, 2H, CH2E),
3.45 (m, 2H, CH-S), 2.37 (t, 2H, CH9C0). 2,22 - 1,4 (m, 12H,
Θ
CH2-C-N + CH2-C-C0 + CH2-C-S), 1,2 (s largo, 22H, (CH2)11), 0.82 (t, 3H, CH5).
TOXICOLOGIA
Os compostos da invenção foram administrados a ratinhos para a determinação de LD^q aguda. Para to- 7 -
dos os compostos invenção, LD^q esteve acima de 500 mg/kg (IP ou SC) e 600 mg/kg (PO).
FARMACOLOGIA
Estabeleceu-se uma prova do interesse ί farmacêutico dos compostos da in. enção por meio da experiên- í cia farmacêutica seguinte.
I
Inibição da agregação de plaquetas em coelhos da Nova Zelân- , dia
A experiência foi realizada sobre plaquetas com plasma de coelhos da Nova Zelândia.
Tomaram-se amostras de sangue da artéria auricular e colocaram-se num tampão citrato (3,8%; pH 7,4); centrifiugou-se depois sangue durante 15 minutos a 1200 RPM.
A amostra sujeita a experiência foi preparada em DMSO, em seguida despejada sobre plasma rico em plaquetas durante 1 minuto, e em seguida adicionou-se uma dose de 2,5 nM de PAF.
A determinação faz-se num aparelho Cronolog Ooultronics que determina a percentagem de transmissão correspondente à altura máxima do pico antes da desagregação .
A percentagem de variação da inibição relativamente à percentagem de transmissão é calculada (controlo : DMSO puro).
Este método foi descrito pormenorizadamente dm LABORATORY INVE3TIGATI0NS, Vol. 41, N2 3, p. 275,
1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUDS BENVENISTE, Dr.
MED., Ε J. FRASER MUSTARD, M.D., A agregação de Plaquetas ? de Coelhos por Factor Activador de Plqquetas é independente ' da Reacção de Libertação e do Percurso Araquidonato e é ini- ; bida por Medicamentos Activos em Membrana. |
Os resultados demonstram que os compostos inibem a agregação induzida por 2,5 nM de PAF. Cinco experiências feitas em cinco coelhos diferentes permitiram-nos calcular o ΙΟ^θ dos vários compostos utilizando o test de regressão linear.
Os valores do ΙΟ^θ em plaquetas encontradas foram os seguintes:
Exemplo 1 : | 5.04 | .106 |
Exemplo 2 : | 3.7 | .IO5 |
Exemplo 3 : | 3.86 | .106 |
Exemplo 4 : | 1.7 | .105. |
Claims (2)
- REIVINDICAÇÃOProcesso para a preparação de novos tetrahidrofuranos e t etrahidrotiofenos com a fórmula geral na qualX representa 0 ou S;n é um número inteiro desde 1 até 6;R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, ura cicloalquilo C5C10’ ou fenilo opcionalmente substituído ou um fenilalquilo opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, sendo as substituiçSes R^ a R^ do anel fenilo, com a fórmula:na qualCH^ ou OCHj, e R-^ a Rçj representam H, CH^ 02Z θ é um anião farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um compostoOCH., cada um e com a fórmulaI:R.CH2OH com um oomposto com a fórmula II:CH_—O —C—. (CH ) -Y 2 II na qual- 10 X, n e R têm as significações anteriores e Y é um halogéneo num solvente inerte, à temperatura ambiente na presença de cloreto de triisopropilbenzenosulfonilo e piridina, o que conduz à fórmula III intermédia:na qualX, n, R e Y têm as significações anteriores, e, finalmente, substituir-se Y por piridina.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Grã-Bretanha em 29 de Maio de 1987, sob o n^ 87 12693.Lisboa, 26 de Maio de 1988RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO PE NOVOS 5-( -AMÚNIO-ACILOXI-METIIZNO)-TETRAHIDROPURAEOS E TETRAHIDROTIOPENOSA invençSo refere-se a um processo para a preparação de novos tetrahidrofuranos e tetrahidrotiofenos com a fórmula geralH +CH2-°-|- (CH2>„-N O que compreende fazer-se reagir um composto com a fórmula I:R ch2oh com u composto com a fórmula II:CH_O_C_ (CH_) _Y II
- 2 |j 2' n num solvente inerte, à temperatura ambiente na presença de cloreto de triisopropilbenzenosulfonilo e piridina, o que conduz à fórmula III intermédia:
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