AT395715B - Neue 5-(omega-ammoniumacyloxymethylen) tetrahydrofurane und -tetrahydrothiophene - Google Patents
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Description
AT 395 715 B
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5-(tö-Ammoniumacyloxymethylen) tetrahydrofurane und -tetra-hydrothiophene der allgemein»! Formel:
O wobei X für O oder S steht; n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist; R für ein gerades oder verzweigtes Cj-Cjj Alkyl, ein Cj-Cjq Cykloalkyl, ein - gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder ein - gegebenenfalls substituiertes - Phenylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und wobei die Substituent»! Rj bis Rg im Phenylring mit der Formel:
für H, CH? oder OCH^ stehen, steht und Z® ein pharmazeutisch akzeptables Anion ist
Die Erfindung betrifft diese Verbindung»! in Form jedes möglichen Stereoisomers und jeder Mischung dieser Stereoisomere.
Diese Verbindungen sind insbesondere von Bedeutung als Anti-PAF-Mittel (PAFbedeutetPlättchenzusammen-ballungsfaktor), wobei die entsprechende Wirksamkeit anti-anaphylaktisch, anti-thrombotisch, anti-ischemisch oder immundepressiv sein kann und auch gegen Immunänderungen der Niere, gegen verschiedene Schocks, gegen Hautallergieen und Eingeweidegeschwüre, die beispielsweise durch Endotoxine verursacht sind, wirksam ist Zusätzlichkönnen dieseVerbindungenzufolgeihrerstarkenAnticholinesterasewirksamkeitbei der Alzheimeikrankheit hilfreich sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Reagieren einer Verbindung der Formel I: "-Os
X CH2 OH mit einer Verbindung der Formel Π: Π
HO-C- (CH)_Y I! " worin X, n und R die oben definierte Bedeutung haben und Y ein Halogen ist erhalten werden.
Die Reaktion wird passenderweise in einem inerten Lösungsmittel, wie trockenem CHClg bei Raumtemperatur in Gegenwart von Triisopropylb»izolsulfonylchloridundPyridin durchgeführt und führt zu einem Zwischenprodukt der Formel ΙΠ: -2-
III
AT 395 715 B
CH2-0_C-(CH2)fi-“Y o
Diese Verbindung wird mit Pyridin behandelt, um die eingangs angeführte Verbindung zu erhalten.
Die Verbindung der Formel I kann in einem Mehrschrittprozeß erhalten werden, der zu dem folgenden Triol der
Formel IV führt
IV
OH die zu einem Tetrahydrofuran oder Tetrahydrothiophenring geschlossen werden kann, indem man Schutzgruppen, Mesylation und H20 bzw. Na2S-Behandlung anwendet.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 2-Tredecyl5-(5-pyridino-pentanoyloxymethylen)-tetrahydrofuranchlorid X = 0,n = 4, R = CH3(CH2)12, Z® = CIe
Schritt a:
Herstellung des 2-Tredecyl-5-(5-chloropentanoyloxymethylen)-tetrahydrofurans. DIA-(^2)4, X = CI.
Eine Mischung von 2 g (7 mMol) des 2-Tredecyltetrahydrofuryl-5-methanols, 1,43 g (1θ3 mMol) der 5-Chloropentansäure und 4,24 g (14 mMol) des Triisopropylbenzolsulfonchlorids in trockenem CHCI3 (20 ml)/ Pyridin (10) wurde während 24 h bei Raumtemperatur gerührt
Die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 ml H20 unterbrochen und dann alkalisch gemacht (Na^O^, die wäßrige Schicht wurde mitCHClß rückextrahiert. Nach aufeinanderfolgendem Waschen mit H20, H2S04 IN, H20, Na2C03 und H20 wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO^ und unter Vakuum konzentriert Der Rückstand wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von 5 und 10 %-igem Äther in Petroleumäther Chromatographien und führte zu einer Ausbeute von 1,42 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines Öls. IR(Film) 2950,2880 (C-H), 1750 (C=0), 1190,1110 (C-O) cm'1.1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS), δ 4,02 (m, 4H, CH2OCO + CH-O), 3,55 (t, 2H, CH2C1), 235 (t, 2H, CH2CO), 2,22-1,37 (m, 10H, CH2-C-0, CH2-C-CO + CH2-C-a), 1,22 (breites s, 22H, (CH2)n), 0,81 (t, 3H, CH3).
Schritt h:
Herstellung des 2-Tredecyl-5-(5-pyridinio-pentanoyloxymethylen)-tetrahydrofuranchlorids. 03 g (134 mMol) der in Schritt a) hergestellten Verbindung wurden über Nacht in 5 ml trockenem Pyridin am Rückfluß gehalten. Nach Konzentration im Vakuum wurde der erhaltene braune Rückstand in einer Silikagelkolonne gereinigt indem der Reihe nach 1,2,5 und 10 % MeOH in CHCI3 verwendet wurden, was zu 0,4 g der im Titel angeführten Verbindung in Form einer hygroskopischen, wachsartigen Verbindung führte. IR (Film) 3060 (aromatischesC-H), 2860 (C-H), 1740(C=O), 1640 (C=N), 1590 (C=C), 1180,1100 (C-O) cm1.
-3-
AT 395 715 B &siSBisL2 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-5-(5-pyridinio-pentanoyloxymethylen)-tetrahydrofuranch1nrid
Analog zum Beispiel 1 a) b) wurde, ausgehend von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl) Tetrahydrofuryl-5-methanol, die im Titel angeführte Verbindung als sehr hygroskopische Verbindung erhalten. IR (KBR) 3060 (aromatisches, C-H), 2920 (C-H), 1735(00), 1635(ON), 1595 (OQ, 1180,1130,1035 (C-O) cm*1.1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) ** :9,71 (d, 2H, CH=N®), 8,48 (t, 1H, -N®^~>-H), 8,08 (t, 2H, CH=C-N®), 6,62 (s, 2H, aromatisches H), 5,52-4,77 (m, 3H, CHjN®+0-CH-O), 4,42 (m, 1H, CH-O), 4,17 (t, 2H, CH2OCO), 3,87 (s, 9H, CH3O), 2,63-1,55 (m, 10H, CH2CO+CH2-C-00+CH2-C-N®+ CH2--C-CO).
Beispiel 3 2-(2,4,6-Trimethylphenyl)5-(5-pyridiniopentanoyloxymethylen)tetrahydrofuranchlorid
Analog zum Beispiel 1 a) b) wurde, ausgehend vom 2-(2,4,6-Trimethylphenyl) tetrahydrofuryl-5-methanol die im Titel angegebene Verbindung als sehr hygroskopische Verbindung erhalten. 1HNMR (80MHz,CDCI3, HMDS) δ9,28 (d, 2H, CH=N®), 8,42 (m, 1H, -N® * J^-H), 7,98 (m, 2H, CH=C-N®), 6,75 (s, 2H, aromatisches H), 5,25 (m, 1H, 0-CH-O), 4,90 (m, 2H, CH2N®), 4,60 - 3,96 (m, 3H, C%OCO+CH-O), 2^7-U7(m, 10H, CH2-CO+CH2-C-0+CH2-C-N©), 2,27 (s, 6H, ortho-CH3), 2,17 (s, 3H,para-CH3).
Beispiel 4 2-Tredecyl-5-(5-pyridiniopCTtanoyloxymethylen)tetrahydrothio|rfienchlorid X = S, n=4, R = C13H27, Z® = CI®
Analog zum Beispiel 1 a) b) wurde, ausgehend vom 2-Tredecyltetrahydrothienyl-5-methanol die im Titel angegebene Verbindung als höchst hygroskopische Verbindung «halten. -4- 1 HNMR (80MHz, CDC1·!, HMDS) δ 9,35 (d, 2H, CH=N ®), 8^6 (t, 1H, -N® f fi), 8,15 (m, 2H, J Ni 51» CH=C-N®),4,97(m,2H,CH2N®),3,45(m,CH-S),237(t,2H,CH2CO),2^2-l,4(m,12H,CH2-C-N+CH2--C-S), U (breites s, 22H, (CH2)n), 0,82 (t, 3H, CH3).
Giftigkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Mäusen zur Bestimmung der akuten LD^Q-Dosis verabreichL Für alle erfindungsgemäßen Verbindungen lag der LD^-Wert über300 mg/Kg (EP oder SC) und600 mg/Kg (PO).
Claims (3)
- AT 395 715 B PhaimaMogfo Ein Beweis für die pharmazeutische Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die folgenden Experimente geführt Verhinderung der Plättchenzusammenballung bei Neuseeland-Kaninchen. Die Experimente wurden mit Blutplättchen des Plasmas von Neuseeland-Kaninchen durchgeführt Blutproben wurden von der Auriculararterie entnommen und in einen Zitratpuffer eingebracht (3,8 %; pH 7,4); das Blut wurde sodann für 15 min bei 1200 U/min zentrifugiert Die getesteten Proben wurden in MDSO präpariert, dann auf plättchenreiches Plasma für 1 min geleert, worauf eine Dosis von 2,5 nM PAF zugefügt wurde. Die Bestimmung wurde in einem Cronolog Coultronics-Apparat durchgeführt, der den Übergangsprozentsatz entsprechend der maximalen Höhe des Ausschlages vor der 2fersetzung bestimmt Der Prozentsatz der Variation der Verhinderung bezüglich des Übeigangsprozentsatzes wurde berechnet (Kontrolle: reine DMSO). Dieses Verfahren wurde detailliertinLABORATORYINVESTIGA,nONS,Vol.41,No. 3,p.275,1979.JEAN-PIERRECAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., und J. FRASER MUSTARD, M. D., „Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor is independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and inhibited by Membrane-Active Drugs“ beschrieben. Die Resultate zeigen, daß die Verbindungen, die Zusammenballung, die durch 2,5 nM PAF bewirkt wird, verhindern. Fünf Tests, die für fünf unterschiedliche Kaninchen durchgeführt wurden, erlauben es den IC50-Wert der verschiedenen Verbindungen unter Verwendung des linearen Regressionstests zu berechnen. Die IC^-Werte für Blutplättchen waren folgende: Beispiel 1: 3,04. IO*6 Beispiel 2: 3,7.10"^ Beispiel3: 3,86.10-6 Beispiel 4: 1,7. IO"6. PATENTANSPRÜCHE 1. Neue 5-(a>-Ammoniumacyloxymethylen) tetrahydrofurane und -tetrahydrothiophene der allgemeinen Formel:O wobei X für O oder S steht; n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist; R für ein gerades oder verzweigtes Cj-C^ Alkyl, ein C^-Cjg Cykloalkyl, ein - gegebenenfalls substituiertes -Phenyl oder ein - gegebenenfalls substituiertes - Phenylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und wobei die Substituenten Rj bis im Phenylring mit der Formel:-5- AT395715B für H, CHg oder OCHg stehen, steht und Z® ein pharmazeutisch akzeptables Anion ist
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, bestehend aus der Reaktion einer Verbindung der Formell:I mit einer Verbindung der Formel Π: HO—C— (CH,) — Y II 2" wobei X, n und R die oben definierte Bedeutung haben und Y ein Halogen ist, in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Triisopropylbenzolsulfonylchlorid und Pyridin die zu einem Zwischenprodukt der Formel m führt:m O-C- (CH,)II o Y worin X, n, R und Y die oben definierte Bedeutung haben; und dem abschließenden Substituieren des Y durch Pyridin.
- 3. Therapeutisch wirksame Zusammensetzung, die als wesentlichen Bestandteil eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung nach Anspruch 1 mit einem passenden Träger oder Verdünnungsmittel enthält -6-
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