CH640213A5 - Konjugierte ketonverbindungen und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

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CH640213A5
CH640213A5 CH31379A CH31379A CH640213A5 CH 640213 A5 CH640213 A5 CH 640213A5 CH 31379 A CH31379 A CH 31379A CH 31379 A CH31379 A CH 31379A CH 640213 A5 CH640213 A5 CH 640213A5
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carbon atoms
hcl
group
alkyl radical
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CH31379A
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Atsuyuki Kojima
Tsunemasa Irie
Shuichi Harada
Yoshito Kameno
Junki Katsube
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf konjugierte i5 Ketonverbindungen und auf die Herstellung derselben.
Die erfmdungsgemässen, konjugierten Ketonverbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
h
90 I
Ar-C-C=Ç-A-NR1R2 (I) O H
worin Ar Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl bedeutet, 25 wobei dieser Rest Ar gegebenenfalls mindestens ein Chloratom, ein Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest und/oder einen Methylendioxyrest 30 trägt, Rj einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder einen Adamantylrest bedeutet, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff-35 atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder aber R! und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, eine heterocyclische, bis zu 8 Kohlenstoffatomen enthaltende Aminogruppe be-40 deuten, und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt. N-(p-Chlor-phenyl-4-oxo-2-trans-butenyl)-morpholin und N-[4-(p-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-trans-butenyl]-piperidin sind von der vorliegenden Anmeldung ausgeschlossen, da diese Ver-45 bindungen bereits bekannt waren.
Bei den obigen Definitionen versteht man unter Alkylre-sten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl usw. Beispiele von Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isoprop-50 oxy usw. Beispiele von Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methylthio, Äthylthio usw. Beispiele von Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Hexyl usw. Beispiele von Alkenylresten mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen 55 sind Allyl, Crotyl usw. Beispiele von Cycloalkylresten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. Beispiele von Aralkylresten mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen sind Benzyl, Phenyläthyl usw. Beispiele von Alkylenresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind Methylen, Äthylen, Di-60 methylmethylen usw. Heterocyclische Aminogruppen sind beispielsweise Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Iso-indolino, 3-Azabicyclo-[3,2,2]-nonanyl usw.
Die konjugierten Ketonverbindungen der Formel I können Säureadditionssalze, z.B. Chlorhydrate, Bromhydrate, 65 Sulfate, Oxalate, Citrate, Fumarate, Maleate, Tartrate usw., bilden. Auch solche Salze gehören zur vorliegenden Erfindung.
Die erfmdungsgemässen konjugierten Ketonverbindun-
3
640213
gen der Formel I und deren nichttoxische Salze verhindern die Blutplättchenagglutination und sind daher wertvoll zur Prophylaxe von intravaskulären Thrombosen, Coronar-thrombosen, cereobrovaskulären Thrombosen, und vorübergehenden ischämischen Attaken. Sie eignen sich insbesondere zur Verhinderung der blutplättchenerzeugten Thrombosen, welche durch die Anwendung von Prothesen, wie z.B. künstlichen Herzklappen, verursacht werden.
Unter den konjugierten Ketonverbindungen der Formel I sind jene der folgenden allgemeinen Formel die bevorzugten: J£
Ar'
C-C=C-CH2-NR^R£
I!
[I'l
O H
worin AR' Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls als Substituenten mindestens ein Chloratom, ein Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Methoxyrest, einen Methyl-thiorest, einen Trifluormethylrest und/oder einen Methylendioxydrest trägt, Rj' einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cyclohexylrest, einen Benzyl-rest oder einen Adamantylrest und R2' einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest oder einen Cyclohexylrest bedeuten oder aber NRj^' Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, 3-Azabicyclo-[3,2,2]-nonanyl oder Isoindolinyl darstellt.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene der folgenden allgemeinen Formel:
H
Ar"-Ç-C=C-CH,-NR',R" [I"]
Il I * _ 1
0 H
worin Ar" Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl bedeutet, wobei dieser Rest Ar" gegebenenfalls mindestens ein Chloratom, ein Bromatom, einen Methylrest, einen Methoxyrest, eine Methylthiogruppe, eine Trifluormethylgruppe und/oder eine Methylendioxygruppe trägt, Ri" einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest oder einen Adamantylrest und R2" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber NR1"R2" für Pyrrolidino, Piperidino, 3-Azabicyclo-[3,2,2]-nonanyl oder Isoindolyl steht.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der folgenden allgemeinen Formel:
H
1
Ar"'-C-C=C-CH0-NR" 1 R" ' [I" ' ] H | 2 1 2
O H
io
15
20
worin Ar'" Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl bedeutet, wobei dieser Rest als Substituenten mindestens ein Chloratom, eine Methylgruppe und/oder eine Methylthiogruppe trägt, Rj'" einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest oder einen Adamantylrest und R2'" einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber NR1'"R2/" für Pyrrolidino oder Piperidino steht.
Die konjugierten Ketonverbindungen der obigen Formel I und deren nichttoxischen Salze lassen sich als solche oder in Verbindung mit pharmazeutisch zulässigen Trägermitteln an Mensch und Tier verabreichen. Die zu verabreichende Menge an Wirksubstanz hängt von der Löslichkeit und der chemischen Natur der Wirksubstanz, von der Art der Verabreichung und von üblichen biologischen Praktiken ab. So kann man diese Praktiken beispielsweise oral in fester Form, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, welche als Füllstoffe beispielsweise Stärke, Milchzucker usw. enthalten, verabreichen. Man kann sie aber auch oral in Form von Lösungen verabreichen oder sie parenteral injizieren. Für die parenterale Verabreichung können sie in Form von sterilen Lösungen, welche andere lösliche Bestandteile, beispielsweise genügend physiologische Kochsalzlösung oder Glucose enthalten, um solche Lösungsmittel in einen isotonischen Zustand zu bringen, verwendet werden.
25
Dank deren erhöhter chemischer Beständigkeit und Wasserlöslichkeit eignen sich die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I für die Herstellung solcher pharmazeutischen Präparate besser als die Verbindungen der Formel I 30 als solche.
Die Dosierung der Wirksubstanzen hängt von der Art der Verabreichung und vom besonderen Charakter der gewählten Verbindung ab. Sie schwankt auch je nach der Art der Behandlung des Patienten. Im allgemeinen wird man die 35 Behandlung zu Beginn mit kleinen, und zwar wesentlich geringeren Dosierungen durchführen, anstatt optimale Dosierungen der Wirksubstanz zur Anwendung zu bringen. Hieraufkann man die Dosierung langsam erhöhen, bis die optimale Wirkung unter den gewünschten Umständen erreicht 40 worden ist. Im allgemeinen werden die erfmdungsgemässen Verbindungen vorzugsweise in einer Dosis verabreicht, welche im allgemeinen wirksame Resultate erzielt, ohne aber schädliche oder unangenehme Nebenwirkungen zu verursachen. Vorzugsweise wird man eine Dosis von ungefähr 45 0,002 mg bis ungefähr 10 mg/kg anwenden, obwohl diese Mengenverhältnisse, wie oben bereits ausgeführt worden ist, schwanken können. Eine Dosis im Bereiche von ungefähr 0,01 bis ungefähr 2 mg/kg ist meistens zufriedenstellend.
Eine solche Dosis wird einmal bis viermal pro Tag, je nach so Fall, verabreicht.
Die konjugierten Ketonverbindungen der Formel I lassen sich nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
MC=CH [VIII]
Ar-CHO
Ar-CH-C=CH
[IV]
OH
[VI]
MCHC-A-NR1R2
NNR^
[V]
[VII]
HCHO
640213
\
J
Ar-CH-C=C-A-NR1R2
[III]
oh
. V
h
Ar-CH-C=C-A-NR1R2
Ah A
[II]
h
Ar-C-C=Ç-A-NR1R2
h
II]
worin Ar, Rx, R2 und A die obigen Bedeutungen haben und M ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhalogenid darstellt.
Die Umsetzung, welche nach dem obigen Schema stattfindet, wird nachstehend stufenweise näher erläutert.
Zuerst wird der Acetylenarylalkohol der Formel III durch die Umsetzung eines Aldehyds der Vormel IV mit einem Metallacetylid der Formel V hergestellt. Diese Umsetzung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise wird man diese Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetra-hydrofuran, Dimethoxyäthan, Hexan oder Benzol, durchführen. Die Reaktion kann unter Kühlen mit Trockeneis oder unter Rückflusstemperatur stattfinden, doch wird man gewöhnlich bei Zimmertemperatur arbeiten. Nach beendeter Umsetzung kann man das gewünschte Produkt in üblicher Weise isolieren und reinigen.
Anderseits kann man auch einen Acetylenarylalkohol der Formel III, worin A die Methylengruppe bedeutet,
durch Umsetzung eines Acetylenalkohols der Vormel VI mit einem Amin der Formel VII in Gegenwart von Formaldehyd herstellen.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionssystems. Beispiele von Lösungsmitteln sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglycol-dimethyläther, Äthylenclycolmonomethyläther usw. Mischungen solcher Lösungsmittel sind ebenfalls verwendbar. Als Katalysator kann man beispielsweise Cuprichlorid, Cu-prochlorid, Cuprisulfat, Cuproacetat, Ferrichlorid usw., verwenden.
Bei der obigen Umsetzung kann man den als Ausgangsmaterial verwendeten Acetylenalkohol der Formel VI durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel IV mit einem Acety-lid der Formel VIII in an sich bekannter Weise erhalten, s Der Acetylenarylalkohol der Formel III wird hierauf zum trans-olefinischen Arylalkohol der Formel II reduziert.
Diese Reduktion kann durch Umsetzung des Acetylen-arylalkohols der Formel III mit einem Reduktionsmittel, wie 10 z.B. einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder einer Kombination eines Alkalimetalls und eines Amins, z.B. Natrium in flüssigem Ammoniak oder Lithium in Methylamin, durchgeführt werden. Verwendet man ein Metallhydrid, so erfolgt die Umsetzung gewöhn-15 lieh in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycol-dimethyläther, Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0 °C und Rückflusstemperatur. Die Gewinnung des gewünschten Produktes aus dem Reaktions-20 gemisch kann in an sich bekannter Weise geschehen. Der so erhaltene definiscile Arylalkohol der Formel II besitzt eine trans-olefinische Doppelbindung.
Der trans-olefinische Arylalkohol der Formel II wird 25 hierauf zu einem trans-olefinischen Arylketon der Formel I oxydiert.
Diese Oxydation kann durch Behandeln des olefinischen Arylalkohols der Formel II mit einem Oxydationsmittel, 30 z.B. Mangandioxyd, Chromsäure, Chromaten, Perman-ganaten, Sauerstoff, Dimethylsulfoxyd oder Persäuren, gewöhnlich in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Aceton, Methyläthyl-35 keton oder Hexan, bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen oder aber unter gelindem Erhitzen erfolgen. Das Reaktionsprodukt lässt sich leicht nach bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch abtrennen.
40 Die pharmakologische Bewertung hat gezeigt, dass die erfmdungsgemässen konjugierten Ketonverbindungen eine ausgeprägte Hemmung der Blutplättchenagglutination bewirken.
45 Die Aggregometer-Methode nach Born [G. V. R. Born: J. Physiol., London, 162, 67 (1962)], modifiziert durch Mu-stard et al. [J.F. Mustard et al.: J. Lab. Clin. Med., 64, 548 (1964)], wurde verwendet, um die In-vitro-Wirksamkeit der verschiedenen Verbindungen bezüglich der Hemmung der 50 durch Kollagen und durch Adenosindiphosphat (ADT) bedingten Blutplättchenagglutination zu bestimmen. An Blutplättchen reiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren aus mit Citrat (3,8%) behandeltem Kaninchenblut abgetrennt. Dabei wurde ADP in einer Endkonzentration von 10 55 bis 100 (ig/ml einer Kollagensuspension, hergestellt nach der Methode von Evans et al. [G. Evans et al.: J. Exp. Med., 128, (1968)], zur Förderung der Agglutination verwendet. Die Testverbindungen wurden in einer solchen Pufferlösung gelöst, dass Zugabe von 0,05 ml davon zu PRP die ge-60 wünschte Testkonzentration ergab. Kontrollversuche mit lediglich Trägermaterial wurden durchgeführt und mit an Blutplättchen reichem Plasma, welches verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen enthielt, bezüglich der Agglutination verglichen. Dabei wurden Dosis-Wirkungs-65 kurven erhalten, woraus sich die eine 50%ige Hemmung bewirkenden Konzentrationen (IC50) berechnen liessen.
Die Resultate finden sich in der Tabelle I.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
640 213
Tabelle I (Fortsetzung)
Ar
NRjR,
Salz
Hemmwirkung ICS0 (|ig/ml)
ADP
Kollagen ch2
N (Me)2
HCl
3,3
2,0
ch2
NMeEt
HCl
3,0
2,2
ch2
N (Et)2
HBr
3,3
1,5
ch2
N (n-Pr)2
HCl
2,5
1,3
ch2
N (iso-Pr)3
HCl
3,7
1,6
ch2
N (n-Bu)2
HCl
5,2
2,7
ch2
NMe (1-Ad)
HCl
3,6
2,4
ch2
NMe (cyclo-Hex) HCl
1,8
3,7
ch2
L
HCl
2,5
1,2
ch2
/— n
\
HCl
5,2
3,2
/ •
(CH2)2
N (Et)
2
HCl
6,0
1,8
c6h5
c6h5 c6h5 c6h5
C6Hs cfih5
c6h5
QHs CfiHs
C6H5 CöH5
2-Cl-C6H4
3-Cl-C6H4
4-Cl-C6H4 4-Cl-€6H4
4-Br-C6H4
4-Me-C6H+
4-Me-C6H4
4-MeO-C6H4 3,4-(0CH20) -C6H3
ch2 ch2 ch2 ch2
ch2
ch2
ch2
ch2 ch2
N (Et)2
N
N (Et)2
V
r
N
N (Et)2
n
V.
N(Et)2 N(Et)2
4-MeS-CfiH4 CH2
4-MeS-C6H4 CH2
2-CF3-C6H4 CH2
4-CF3-C6H4 CH2
ß-Naphthyl CH2
ß-Naphthyl CH2
HCl HCl HCl HCl
HCl
HCl
HCl
HCl HCl
3,1
3.1
1.6 4,8
3.2
2.3 2,0
3.7 1,3
2-Furyl 2-Furyl
CH2 CH,
n o
N(Et2) N (Et)2
r n
2(Et)2
NMe (n-Hex)
HCl
HCl HCl HCl HCl
HCl
HCl HCl
3,0
1,2 3,0 2,7 1,25
2,2
3,0 4,5
2,8 3,1
2.5
1.6
3,0 1,5
3.4
3.5
3.7
2-MeS-C6H4
ch2
Nx„/
HCl
3,2
3,7
4-MeS-C6H4
ch2
N (Me)2
HCl
1,2
2,2
4-MeS-C6H4
ch2
N (Et)2
HCl
1,4
2,4
4-MeS-C6H4
ch2
N (n-Pr)2
HCl
3,6
2,6
1.1
1,5
4.2
3.1
1.7
2.2
1.8 5,8
640 213
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung Nr.
Ar
A
NR.R,
Salz Hemmwirkung 1C50 (|ig/ml)
ADP Kollagen
33
34
35
36
Papaverin
2-Furyl
2-ThienyI 2-Thienyl
CfiH«
ch2
ch2 ch2
ch2
HCl
HCl HCl
HCl
3,8
3,0 2,8
2,7 65
2.2
2.3 1,8
1,2 60
Me = Methyl; Et = Äthyl; Pr = Propyl; Bu = Butyl; Ad - Adamantyl; Cyclo-Hex = Cyclohexyl; n-Hex = n-Hexyl.
Die konjugierten Ketonverbindungen der Formel I wurden auch ex vivo in Ratten geprüft. 1 Stunde nach oraler Verabreichung wurde Blut entnommen und die erhaltenen PRP-Proben mit ADP oder Kollagen zur Erzeugung der Agglutination behandelt. Es konnte die gleiche Blutplättchenagglutination festgestellt werden wie bei den In-vitro-Versuchen. Der Hemmwert wurde berechnet durch Vergleich mit der Aktivität von PRP-Proben aus lediglich mit Trägermaterial behandelten Ratten. Die zur 50%igen Hemmung der Agglutination (EDS0) erforderliche Dosis wurde mittels den auf diese Weise erhaltenen Dosis/Wirkungswerten bestimmt. So zeigte beispielsweise die Verbindung Nr. 3 einen ED50-Wert von 0,3 mg/kg (ADP) und 3 mg/kg (Kollagen), während beispielsweise die Verbindung Nr. 10 einen ED50-Wert von 2 mg/kg (Kollagen) aufwies.
Die konjugierten Ketonverbindungen der Formel I sind 25 daher bezüglich der Hemmwirkungen auf die Blutplätt-chenagglutination den konjugierten Ketonderivaten, wie sie in der amerikanischen Patentschrift Nr. 4 012 515 beschrieben sind, in mancher Hinsicht überlegen. Die in jener Patentschrift geoffenbarten Verbindungen sind a,ß-ungesät-30 tigte Derivate der sogenannten «Butyrophenonneurolep-tica», denen potente neuroleptische Wirkungen zugeschrieben werden. Verglichen mit jenen Verbindungen zeigen aber die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel I eine erhöhte Hemmwirkung auf die Blutplättchenagglutina-35 tion, wobei geringere oder gar keine neuroleptische Eigenschaften feststellbar sind. Ein typisches a,ß-ungesättigtes Ketonderivat, wie es in der obigen Patentschrift geoffenbart wird, hat die folgende Formel:
H
oc=c-ch2-n.
H
[Al
Die Verbindung Nr. 3, welche eine typische Verbindung der vorliegenden Erfindung darstellt, ist bezüglich der Hemmung der Blutplättchenagglutination wesentlich wirksamer als die Verbindung A und zeigt überhaupt keine neuroleptische Wirkung. Somit besitzt die Verbindung Nr. 3 geringere
Nebenwirkungen und ist hinsichtlich ihrer Wirkung spezifischer und intensiver.
Eine Zusammenfassung der pharmakologischen Testresultate findet sich in der folgenden Tabelle II.
Tabelle!!
Verbindung Neuroleptische Wirkung
Nr. (Anti-Apomorphintest*)
EDjo (Ratten, s.c., mg/kg
Hemmwirkung der Blutplättchenagglutination ICS0 (in vitro, jig/mi) ADP Kollagen
3 A
keine Wirkung bei 10 m/kg 0,1
3,3 9,0
1,5 3,5
* P.A.J. Janssen et al.; Arzneimittel-Forschung, 15,104 - 117 (1965)
640 213
Die folgenden Beispiele mögen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie aber einzuschränken.
Beispiel 1 N-(4-Phenyl-4-oxo-2-trans-butenyl)-N,N-diäthylamin-hydrobromid
(a) N,N-DiäthyIpropargylamin:
Eine Lösung von 104,5 g Diäthylamin in 240 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 85,0 g Propargylbromid in 140 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren bei einer Temperatur von weniger als 10 °C versetzt, worauf man das Gemisch während 3 Stunden bei 40 bis 45 °C rührt. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlages wird das Filtrat unter Atmosphärendruck eingeengt, um das Benzol weitgehend zu entfernen. Das verbleibende Öl wird mit einer 10%igen Salzsäurelösung extrahiert und der Extrakt mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutral gestellt, wobei eine ölige Flüssigkeit ausgeschieden wird. Die Flüssigkeit wird über Kaliumcarbonat getrocknet und destilliert, wobei man N,N-Diäthylpropargylamin, Sdp. 120 bis 1212°C/760 mm Hg, erhält.
(b) 1-Phenylpropargylalkohol:
Eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid in wasserfreiem Tetrahydrofuran, erhalten aus 33,0 g Magnesium in 200 ml Tetrahydrofuran und 172,0 g Äthylbromid in 400 ml Tetrahydrofuran, wird einer Lösung von 72 g Acetylen in 1600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 50 Minuten bei —30 bis — 20 °C hinzugegeben, worauf man die Lösung während 50 Minuten bei einer Temperatur von weniger als 0 °C rührt. Dann wird eine Lösung von 106,1 g Benzaldehyd in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0 bis 10 °C innerhalb von 1 Stunde in die so erhaltene Lösung eingerührt und das Rühren während eines Tages bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Hierauf wird unter Rühren und unter Eiskühlung der Lösung Wasser hinzugegeben. Der dabei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das entstandene Öl wird destilliert, wobei man 1-Phenylpro-pargylalkohol, Sdp. 120 bis 121 °C/17 mm Hg, erhält.
(c)N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-butinyl)-N,N-diäthylamin:
(Erste Methode: Grignard-Reaktion)
Zu einer Lösung von Äthylmagnesiumbromid in wasserfreiem Äther, erhalten aus 584 mg Magnesium in 25 ml Äther und 3,00 g Äthylbromid in 5 ml Äther, gibt man eine Lösung von 2,70 g N,N-Diäthylpropargylamin in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzu. Dann wird das erhaltene Gemisch unter Rühren und unter Rückfluss während 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird dann tropfenweise einer Lösung von 2,54 g Benzaldehyd in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von weniger als 10 °C hinzugegeben und das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Athylacetat verdünnt und dann mit Wasser versetzt, um die Metallkomplexverbindungen zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und chromatographiert, wobei man N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-butinyl)-N,N-diäthylamin, Sdp. 134 bis 137°C/0,I2mm Hg, Smp. 52 bis 53,5 °C, erhält.
5 (Zweite Methode: Mannich-Reaktion)
In eine Lösung von 119,12 g 1-Phenylpropargylalkohol in 650 ml Dioxan werden eine Lösung von 99,2 g Diäthylamin in 300 ml Wasser, eine Lösung von 148,9 g 37%igem Formalin in 200 ml Dioxan und eine Lösung von 8,11 g io Cuprisulfat-pentahydrat in 180 ml Wasser bei Zimmertemperatur eingerührt. Das so erhaltene Gemisch wird dann während 2 Stunden bei ungefähr 70 °C gerührt, worauf man abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene, ölige Material wird in 450 ml Ben-i5 zol gelöst und dreimal mit jeweils 300 ml einer 5%igen wässrigen Salzsäurelösung extrahiert und die Extrakte miteinander vereinigt und mit 300 ml Benzol gewaschen. Das gewaschene Extrakt wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung neutral gestellt und dreimal mit jeweils 400 ml Chlo-20 roform extrahiert. Diese Extrakte werden mit 500 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformextrakte werden eingedampft und hierauf destilliert. Auf diese Weise erhält man N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-buti-nyl)-N,N-diäthylamin, Sdp. 134 bis 137 °C/0,12 mm Hg. 25 (d) N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-trans-butenyl)-N,N-diä-thylamin:
Eine ätherische Lösung (1000 ml) Lithiumaluminiumhydrid (57,0 g) wird mit einer Lösung von 164,05 g N-(4-Phe-nyl-4-hydroxy-2-butinyl)-N,N-diäthylamin in 500 ml Äther 30 unter Rühren und unter Eiskühlung während 1 lA Stunden versetzt. Dann wird während weiteren 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch gibt man dann Wasser hinzu, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der Niederschlag wird abfil-35 triert und das Filtrat eingedampft und destilliert. Auf diese Weise erhält man N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-trans-butenyl)-N,N-diäthylamin, Sdp. 116 bis 120 °C/0,12 mm Hg.
(e) N-(4-Phenyl-4-oxo-2-trans-butenyl)-N,N-diäthyl-amin-hydrobromid:
40 Eine Lösung von 44,04 g N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-trans-butenyl)-N,N-diäthylamin in 1000 ml Chloroform wird mit 350 g Mangandioxyd portionenweise unter Rühren innerhalb von 10 Minuten bei 15 bis 20 °C versetzt, worauf man das Rühren unter Eiskühlung während 3 Stunden fort-45 setzt. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Materialien wird das Filtrat eingedampft. Auf diese Weise erhält man N-(4-Phenyl-4-oxo-2-trans-butenyl)-N,N-diäthylamin, welches mit einer Lösung von Bromwasserstoff (16,3 g) in wasserfreiem Äther (200 ml) behandelt wird, wobei man das Bromhy-50 drat vom Smp. 92 bis 94 °C erhält.
Beispiel 2
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
55
Ar
A
NRjR.2
Salz
Smp. (°C)
c6h5
ch2
N (Me)2
HCl
128-129
c6h5
ch2
NMe Et
HCl
108-110
c6h5
ch2
N (Et)2
HBr
92-94
C6hs ch2
N (n-Pr)2
HCl
107-108
c6h5
ch2
N (iso-Pr)2
HCl
109-111
c6h5
ch2
N (n-Bu)2
HCl
93-94
c6h5
ch2
N (iso-Bu)2
HCl
110-111
c6h5
ch2
N(n-Hex)2
HCl
87-89
c6h5
ch2
NMe (1-Ad)
HCl
165-166
c6h5
ch2
NMe (cyclo-Hex) HCl
166-168
640 213
Ar
C6Hs C6Hs
C6Hs c6h5
CeHs c6h5
c6h5 c6h5
2-C1-QHU
2-Cl-C6H4
3-Cl-C6H4
4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4
4-Br-C6H4
4-Me-C6H4
4-Me-C6H4
4- (iso-Pr)-C6H4
4-MeO-C6H4
3,4,5-tri (MeO)-C6H2
3,4-(0CH20)-C6H3
2-MeS-C6H4
4-MeS-C6H4 4-MeS-C6H4 4-MeS-C6H4 4-MeS-CsH4 4-MeS-C6H4
4-MeS-C6H4
4-MeS-C6H4
2-CF3-C6H4
4-CF3-C6H4
ß-Naphthyl
ß-Naphthyl
NR,R2
Salz ch2
ch2 ch2 ch2 ch2 ch2
(ch2)2 c (Me)2 ch2
ch2
ch2 ch2 ch2
ch2 ch2 ch2
ch2 ch2
ch2 ch2 ch2
ch2 ch2 ch2 ch2 ch2
ch2
ch2 ch2 ch2 ch2 ch2
N{Et)2 N (Me)2 N (Et)2
N.
NBzl (cyclo-Hex) HCl
HCl HCl
HCl
HCl
HCl
HCl HQ HCl
HCl
HCl HCl HCl
HCl HCl HCl
HCl
HCl
HCl HCl HCl
N
N (Et)2
N
O
N(Et)2 /~\
N (Et)2
o
N (Et)2
o
N(Me)2 N(Et)2 N (n-Pr)2 N {iso-Bu)2 N(Allyl)2
N
N
N(Et)2 <~
N (Et)2 i/
HCl HCl HQ HCl
(COOH)2 HCl
HCl HCl HCl HCl HCl
Smp. ( G)
148-149 136-138
147-148
149-150 159-160
176,5-177,5
113-115
142-143,5 106-108
129,5-132,5
151-152 121-122 171,5-172,5
156-157,5 141-142 163-164
170,5-171
147-148
157,5-158,5
144-145
146-147
138-140
143-144 124-125 133-134 113-115
131-132
151,5-152,5 78-80 162-162,5 122,5-123,5
157-157,5
9
640213
Ar
ß-Naphthyl ch,
NRJR2
/ \ n 0
Salz
HCl
Smp. ( C)
153-154
2-Furyl 2-Furyl
2-Furyl
2-Thienyl 2-Thienyl
2-Thienyl ch2
ch2
ch,
ch2
ch2
ch,
N(Et)2 NMe (n-Hex)
j
J
n
N (Et)2 NMe (n-Hex)
O
HCl HCl
HCl
HCl HCl
HCl
133-134 115-116,5
154,5-155,5
120-122 127-128,5
150-152
Bemerkung: Me = Methyl; Et = Äthyl; Pr = Propyl; Bu = Butyl; Hex = Hexyl; Ad = 1-Adamantyl; cyclo-Hex = Cyclohexyl; Bzl = Benzyl

Claims (6)

640213 PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
H
I
Ar-C-C=C-A-NR,R [I ]
II I
O H
worin Ar Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl bedeutet, wobei dieser Rest Ar gegebenenfalls mindestens ein Chloratom, ein Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest und/oder einen Methylendioxyrest trägt, Rt einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cyclo-alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder einen Adamantylrest bedeutet, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder aber Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, eine heterocyclische, bis zu 8 Kohlenstoffatomen enthaltende Aminogruppe bedeuten, und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Ausnahme von N-[4-(p-Chlorphenyl)-4-oxo-2-trans-butenyl]-morpholin und N-[4-(p-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-trans-butenyl]-piperidin, sowie deren nichttoxische Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls mindestens ein Chloratom, ein Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Methoxygruppe, eine Methylthio-gruppe, eine Trifluormethylgruppe und/oder eine Methylen-dioxygruppe tragen, Rj einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cyclohexylrest, einen Benzylrest oder einen Adamantylrest und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest oder einen Cyclohexylrest bedeuten oder aber NRiR2 für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, 3-Azabicyclo-[3,2,2]-nonanyl oder . Isoindolinyl steht, sowie deren nichttoxische Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ar Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl bedeutet, wobei diese Reste mindestens ein Chloratom, ein Bromatom, einen Methylrest, einen Methoxyrest, einen Me-thylthiorest, eine Trifluormethylgruppe und/oder eine Methylendioxydgruppe tragen, R, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest oder einen Adamantylrest und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber NRiR2 für Pyrrolidino, Piperidino, 3-Azabicyclo-[3,2,2]-nonanyl oder Isoindolinyl steht, sowie deren nichttoxische Salze.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin Ar Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl bedeutet, wobei diese Reste als Substituenten mindestens ein Chloratom, einen Methylrest oder eine Methylthiogruppe aufweisen, Ri einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest oder einen Adamantylrest und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder aber NRtR2 für Pyrrolidino oder Piperidino steht, sowie deren nichttoxische Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruôh 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen trans-olefinischen Arylalkohol der folgenden allgemeinen Formel:
H l
Ar-CH-C=C-A-NR,R0 i t 12
OH II
worin Ar, R1; R2 und A die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxydationsmittel oxydiert.
6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirksubstanz eine pharmazeutisch wirksame s Menge mindestens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 nebst mindestens einem pharmazeutisch zulässigen, inerten Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten.
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