DE2901147A1 - Alpha , beta -ungesaettigte ketone - Google Patents

Alpha , beta -ungesaettigte ketone

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DE2901147A1
DE2901147A1 DE19792901147 DE2901147A DE2901147A1 DE 2901147 A1 DE2901147 A1 DE 2901147A1 DE 19792901147 DE19792901147 DE 19792901147 DE 2901147 A DE2901147 A DE 2901147A DE 2901147 A1 DE2901147 A1 DE 2901147A1
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Tsunemasa Irie
Yoshito Kameno
Junki Katsube
Atsuyuki Kojima
Hisao Yamamoto
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Description

  • Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten
  • Gegenstand.
  • Spezielle Beispiele für den C1 4-Alkylrest sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe. Spezielle Beispiele für den C1 4-Alkoxyrest sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxygruppe. Spezielle Beispiele für den C 1-4 -Alkylthiorest sind die Methylthio- und Äthylthiogruppe.
  • Spezielle Beispiele für den C1 6-Alkylrest sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und n-Hexylgruppe. Spezielle Beispiel für den C3-5-Alkenylrest sind die Allyl- und Crotylgruppe. Spezielle Beispiele für den C3-6-Cycloalkylrest sind die Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Spezielle Beispiele für den 7-8 8-Aralkylrest sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe. Spezielle Beispiele für den C1 -3 -Alkylenrest sind die Methylen-, Äthylen- und Dimethylmethylengruppe.
  • Spezielle Beispiele für den heterocyclischen Rest mit einer Aminogruppe sind die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Isoindolino- und 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonanylgruppe.
  • Die α,ß-ungesättigten Ketone der allgemeinen Formel I können Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Oxalate, Citrate, Fumarate, Maleate und Tartrate bilden.
  • Bevorzugt sind α,ß-ungesättigte Ketone der allgemeinen Formel I, in der Ar eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Chlor- und/oder Bromatome, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl- und/oder Methylendioxygruppen und/oder C1 3-Alkylreste substituierte Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder Phenylgruppe, R1 eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Adamantylgruppe oder einen C1-6-Alkylrest un dR2 eine Allyl- oder Cyclohexylgruppe oder einen C1 6-Alkylrest oder NR1R2 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonanyl- oder Isoindolinylgruppe bedeuten.
  • Besonders bevorzugt sind a,ß-ungesättigte Ketone der allgemeinen Formel I, in der Ar eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- und/oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-Methylthio-, Trifluormethyl- und/oder Methylendioxygruppen substituierte Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder Phenylgruppe, R1 eine Cyclohexyl- oder Adamantylgruppe oder einen C1-6-gkylrest und R2 einen C1~4-Alkylrest oder NR1R2 eine Pyrrolidino-, Piperidino- 3-Azabicyclo[3.2.2.]-nonanyl- pder Isoindolinylgruppe bedeuten.
  • Insbesondere bevorzugt sind a,»-ungesättigte Ketone der allgemeinen Formel I, in der Ar eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methyl- oder Methylthiogruppe substituierte Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder Phenylgruppe, R1 eine Cyclohexyl- oder Adamantylgruppe oder einen C1-3-Alkylrest und R2 einen C13-Alkylrest oder NR1R2 eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bedeuten.
  • Die a,ß-ungesättigten Ketone der allgemeinen Formel I können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: In den vorstehend aufgeführten Verbindungen I bis VIII haben Ar, R1, R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, M stellt ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetallhalogenid dar, Die in dem Reaktionsschema angeführten Reaktionen lassen sich wie folgt durchführen: Zunächst wird durch Umsetzung des Aldehyds der allgemeinen Formel IV mit dem Metallacetylid der allgemeinen Formel V der Alkinarylalkohol der allgemeinen Formel III hergestellt.
  • Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Hexan oder Benzol. Die Umsetzung kann unter Kühlen mit Trockeneis oder unter Rückflußkochen erfolgen; im allgemeinen wird sie bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach vollständiger Umsetzung erfolgt die Isolierung und Reinigung des erhaltenen Produkts in üblicher Weise.
  • Der Alkinarylalkohol der allgemeinen Formel III, in der A eine Methylengruppe darstellt, kann auch durch Umsetzen des Aryläthinylalkohols der allgemeinen Formel VI mit dem Amin der allgemeinen Formel VII in Gegenwart von Formaldehyd hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyienglykoldimethyläther und Äthylenglykolmonomethyläther und deren Gemische. Beispiele für Katalysatoren sind Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(I) chlorid, Kupfer(II)-sulfat, Kupfer(I)-acetat und Eisen(III)-chlorid.
  • Der bei der vorstehenden Reaktion eingesetzte Aryläthinylalkohol der allgemeinen Formel VI wird durch Umsetzen des Aldehyds der allgemeinen Formel IV mit einem Metallacetylid der allgemeinen Formel VIII nach bekannten Verfahren erhalten.
  • Anschließend wird der Alkinarylalkohol der allgemeinen Formel III zum trans-Alkinarylalkohol der allgemeinen Formel II reduziert. Beispiele für Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder ein Alkalimetall in Verbindung mit einem Amin, wie Natrium in flüssigem Ammoniak oder Lithium in Methylamin. Bei Verwendung eines Netallhydrids erfolgt die Reduktion im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan bei Temperaturen von etwa OOC bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Die Isolierung des Reaktionsprodukts erfolgt auf übliche Weise. Der erhaltene Alkinarylalkohol der allgemeinen Formel II weist eine olefinische Doppelbindung in der trans-Form auf.
  • Der trans-Alkinarylalkohol der allgemeinen Formel II wird zum trans-Alkinarylketon der allgemeinen Formel I oxidiert, beispielsweise unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Nangandioxid, Chromsäure, Chromaten, Permanganaten, Sauerstoff, Dimethylsulfoxid oder Persäuren. Die Oxidation wird im allgmeinen in Wasser oder einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Aceton, Methyläthylketon oder Hexan bei Raumtemperatur, unter Kühlung oder unter vorsichtigem Erwärmen durchgeführt.
  • Das Reaktionsprodukt wird auf übliche Weise isoliert.
  • Die a,-ungesättigten Ketone der allgemeinen Formel I und ihre Salze inhibieren die Aggregation von Thrombozyten und finden Verwendung bei intravaskulärer Thrombose, wie cerebrovaskulärer Thrombose, Koronarthrombosestransitori scher Ischämie und insbesondere bei der Verhinderung von Blättchenaggregation,wte sie durch die Verwendung von Kunststoffen im Herz-Kreislaursystem, wie künstlichen Herzklappen, verursacht wird.
  • Die a,ß-ungesättigten Ketone der allgemeinen Formel I und ihre Salze können Säugetieren entweder allein oder zusammen mit Trägerstoffen verabreicht werden. Die verabfolgte Menge richtet sich nach der Löslichkeit und den chemischen Eigenschaften des Arzneistoffes und der Verabreichungsart.
  • Aufgrund ihrer erhöhten chemischen Stabilität und Löslichkeit in Wasser finden de Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt Verwendung.
  • Die Dosierung des Arzneistoffs richtet sich nach der Art der Verabreichung, der verabreichten Verbindung und dem zu behandelnden Patienten. Im allgemeinen beginnt man die Dosierung mit sehr niedrigen Mengen, die langsam bis zur optimalen Wirkung gesteigert werden. Die Höhe der Konzentration wird also möglichst niedrig gehalten, um bei guter Wirkung unerwünschte Nebeneffekte auszuschließen. Ein bevorzugter Mengenbereich liegt zwischen etwa 0,002 mg und 10 mg/kg, besonders bevorzugt bei etwa 0,01 mg bis 2 mg/kg. Diese Menge kann ein-bis viermal täglich verabreicht werden.
  • Wie pharrnakologische Untersuchungen zeigen, wirken die erfindungsgemäßen a,ß-ungesättigten Ketone als Thrombozytenaggregationshemmer. Die in vitro-Aktivität verschiedener erFi-ldungsgemäßer Verbindungen als Inhibitoren von durch kollagen und Adenosindiphosphat (ADP) verursachter Blättchenaggregation wurde nach der Aggregometermethode von Born (G.V.R.Born, J. Physiol., London, 162 (1962), 67),modifiziert nach Mustard et al. (J.F. Mustard et al., J. Lab. Clin. Med., 64 (1964), 548), bestimmt. Thrombozytenreiches Plasma (TRP) wird durch Zentrifugieren von mit Citronensäure (3,8 %) versetztem Kaninchenblut getrennt. Die Aggregation wird hervorgerufen durch ADP mit einer Endkonzentration von 10 bis 100 ßg/ml einer Kollagensuspension, hergestellt nach dem bei Evens et al. beschriebenen Verfahren (G. Evans et al., J.Exp., Med., 128 (1968), 877). Die zu untersuchenden Verbindungen wurden derart in einer Pufferlösung gelöst, daß die Zugabe von 0,05 ml zu thrombozytenreichem Plasma die gewünschte Versuchskonzentration ergibt.E tragerkontrollversuche durchgeführt und mit der Aggregation verglichen, die in TRP hervorgerufen wurde, das verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen enthielt. Dosis und Wirkung ergaben.Kurven, aus denen die Werte für eine 50 % Hemmkonzentration (IC50) errechnet wurden. Die Ergebnisse sind-in Tabelle I zusammengefaßt.
  • Tabelle I
    Verbin- Ar A NR1R2 Salz Hemmwirkung IC50 (µg/ml)
    dung
    Nr. ADP Kollagen
    1 C6H5 CH2 N(Me)2 HCl 3,3 2,0
    2 C6H5 CH2 NMeEt HCl 3,0 2,2
    3 C6H5 CH2 N(Et)2 HBr 3,3 1,5
    4 C6H5 CH2 N(n-Pr)2 HCl 2,5 1,3
    5 C6H5 CH2 N(iso-Pr)3 HCl 3,7 1,6
    6 C6H5 CH2 N(n-Bu)2 HCl 5,2 2,7
    7 C6H5 CH2 NMe(1-Ad) HCl 3,6 2,4
    8 C6H5 CH2 NMe(cyclo-Hex) HCl 1,8 3,7
    9 C6H5 CH2 N# HCl 2,5 1,2
    10 C6H5 CH2 N# HCl 5,2 3,2
    11 C6H5 (CH2)2 N(Et)2 HCl 6,0 1,8
    12 2-Cl-C6H4 CH2 N(Et)2 HCl 3,1 2,8
    13 3-Cl-C6H4 CH2 N# HCl 3,1 3,1
    14 4-Cl-C6H4 CH2 N(Et)2 HCl 1,6 2,5
    Tabelle I - Fortsetzung
    15 4-Cl-C6H4 CH2 N# HCl 4,8 1,6
    16 4-Br-C6H4 CH2 N# HCl 3,2 3,0
    17 4-Me-C6H4 CH2 N(Et)2 HCl 2,3 1,5
    18 4-Me-C6H4 CH2 N# HCl 2,0 3,4
    19 4-MeO-C6H4 CH2 N(Et)2 HCl 3,7 3,5
    20 3,4-(OCH2O)-C6H3 CH2 N(Et)2 HCl 1,3 3,7
    21 2-MeS-C6H4 CH2 N# HCl 3,2 3,7
    22 4-MeS-C6H4 CH2 N(Me)2 HCl 1,2 2,2
    23 4-MeS-C6H4 CH2 N(Et)2 HCl 1,4 2,4
    24 4-MeS-C6H4 CH2 N(n-Pr)2 HCl 3,6 2,6
    25 4-MeS-C6H4 CH2 N# HCl 3,0 1,1
    26 4-MeS-C6H4 CH2 N# HCl 1,2 1,5
    27 2-CF3-C6H4 CH2 N(Et)2 HCl 3,0 4,2
    Tabelle I - Fortsetzung
    28 4-CF3-C6H4 CH2 N# HCl 2,7 3,1
    29 ß-Napthyl CH2 N(Et)2 HCl 1,25 1,7
    30 ß-Napthyl CH2 N# HCl 2,2 2,2
    31 2-Furyl CH2 N(Et)2 HCl 3,0 1,8
    32 2-Furyl CH2 NMe(n-Hex) HCl 4,5 5,8
    33 2-Furyl CH2 N# HCl 3,8 2,2
    34 2-Thienyl CH2 N(Et)2 HCl 3,0 2,3
    35 2-Thienyl CH2 N# HCl 2,8 1,8
    36 C6H5 CH2 N# HCl 2,7 1,2
    Papaverin 65 60
    Anm.: Me=Methyl; Et=Äthyl; Pr=Propyl; Bu=Butyl; Ad=1-Adamanthyl; Cyclo-Hex=Cyclohexyl; n-Hex=n-Hexyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch ex vivo-Testversuchen in Ratten unterworfen, wobei ADP oder Kollagen zur Aggregationsbildung verwendet wurde; die TRP-Proben wurden 1 Stunde nach oraler Verabfolgung untersucht. Die Bildung der Blättchenaggregation nach der Behandlung war die gleiche wie in den in vitro-Versuchen. Die Hemmwerte wurden berechnet bezogen auf die Wirksamkeit von TRP-Proben von mit Trägem behandelten Ratten. Es wurde die Dosis berechnet, die nötig ist, um eine SQprozentige Hemmung der Aggregation (ED50) zu bewirken. So-zeigte beispielsweise die Verbindung Nr. 3 ED50-Werte von 0,3 mg/kg für ADP und 3 mg/kg für Kollagen.
  • Die Verbindung Nr. 10 wies einen ED50-Wert von 2 mg/kg für Kollagen auf.
  • Die a,-ungesättigten Ketone der allgemeinen Formel I zeigen sich in verschiedener Hinsicht überlegen als Thrombozyten-Aggregationshemmer gegenüber den in der US-PS 4 012 515 beschriebenen Ketonderivaten. Die in dieser Druckschrift beschriebenen a,ß-ungesättigten Derivate von sogenannten Neuroleptika des Butyrophenontyps zeigen starke neuroleptische Wirkungen. Beim Vergleich mit diesen Verbindungen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine verbesserte Hemmwirkung der Thrombozyten-Aggregation mit gleichzeitig geringerer oder keiner neuroleptischen Wirkung. Ein typisches Beispiel für die «,ß-ungesättigten Ketone der vorgenannten Druckschrift hat die folgende Formel A: Die Verbindung 3 als typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt eine stärkere Wirkung als Thrombozy- tenaggregationshemmer als die Verbindung A und ruft gleichzeitig nicht den geringsten Grad an neuroleptischer Wirkung hervor. Somit weist die Verbindung Nr. 3 geringere Nebeneffekte auf und ist in seiner Wirkung spezifischer und intensiver als die Verbindung der vorgenannten Druckschrift.
  • Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen sind in Tabelle II zusammengefaßt.
  • Tabelle II
    Verbin- Neuroleptische Wirkung Hemmwirkung der Thrombo-
    dung (Anti-Apomorphin- zyten-Aggregation
    Nr. Test+))
    ED50 (Ratten, s.c., mg/Kg) IC50 (in vitro, µg/ml)
    ADP Kollagen
    3 keine Wirkung bei 10 mg/kg 3,3 1,5
    mg/kg
    A 0,1 9,0 3,5
    Anm.: +) P.A.J. Janssen et al.: Arzneimittelforschung Bd 15 (1965), S. 104 - 117.
  • Die Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1 N- (4-Phenyl-4-oxo-2-trans-butenyl) -N,N-diäthylamin-hydrobromid a) N,N-Diäthylpropargylamin Eine Lösung von 104,5 g Diäthylamin in 240 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 85,0 g Propargylbromid in 140 ml wasserfreiem Benzol bei Temperaturen unterhalb 100C versetzt und das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei 40 bis 450C gerührt. Nach dem Abfiltrieren der Niederschläge wird das Filtrat unter Atmosphärendruck konzentriert, um den größten Teil des Benzols zu ent- fernen. Der ölige Rückstand wird mit einer loprozentigen wäßrigen Salzsäurelösung extrahiert und das Extrakt mit einer 10prozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, wobei sich eine ölige Flüssigkeit absetzt. Diese Flüssigkeit wird über Kaliumcarbonat getrocknet und destilliert. Es werden N,N-Diäthylpropargylamin vom F. 120 bis 121 0C/760 mm Hg erhalten.
  • b) 1 -Phenylpropargylalkohol Eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf 33,0 g Magnesium in 200 ml Tetrahydrofuran und 172,0 g Äthylbromid in 400 ml Tetrahydrofuran in üblicher Weise hergestellt. Diese Lösung wird innerhalb 50 Minuten zu einer Lösung von 72 g Acetylen in 1600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -30 bis -200C gegeben. Die erhaltene Lösung wird 50 Minuten bei Temperaturen unterhalb OOC gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 106,1 g Benzaldehyd in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren innerhalb 1 Stunde bei 0 bis 100C zugegeben. Das Rühren wird über 1 Tag bei Raumtemperatur fortgesetzt. Anschließend wird die Lösung unter Rühren und Eiskühlen mit Wasser versetzt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat abdestilliert.
  • Nach dem Destillieren des öligen Rückstands wird 1-Phenylpropargylalkohol vom S. 120 bis 121 0C/17 mm Hg erhalten.
  • c) N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-butinyl) -N,N-diäthylamin Erste Methode: Grignard-Reaktion Aus 584 mg Magnesium in 25 ml Äther und 3,00 g Äthylbromid in 5 ml Äther wird in üblicher Weise eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid in wasserfreiem Äther hergestellt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 2,70 g N,N-Diäthylpropargylamin in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten unter Rückflußkochen gerührt. Anschließend wird tropfenweise mit einer Lösung von 2,54 g Benzaldehyd in 7 ml wasserfreiem Tetrahydröfuran unterhalb 100C versetzt und das Reaktionsge- misch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Äthylacetat verdünnt; anschließend wird Wasser zugegeben, um den Metallkomplex zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird verdampft und der Rückstand chromatographiert. Es wird N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-butinyl)-N,N-diäthylamin vom S. 134 bis 137OC/ 0,12 mm Hg und F. 52 bis 53,50C erhalten.
  • Zweite Methode: Mannich-Reaktion Eine Lösung von 119,12 g 1-Phenylpropargylalkohol in 650 ml Dioxan wird unter Rühren mit einer Lösung von 99,2 g Diäthylamin in 300 ml Wasser, einer Lösung von 148,9 g 37prozentige Formalin in 200 ml Dioxan und einer Lösung von 8,11 g Kupfer(II)-sulfat (Pentahydrat) in 180 ml Wasser bei Raumtemperatur versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei etwa 700C gerührt, abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 450 ml Benzol aufgenommen und dreimal mit 300 ml Sprozentiger wäßiger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 300 ml Benzol gewaschen, mit wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dreimal mit 400 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit 500 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend werden die Chloroformextrakte eingedampft und destilliert. Es wird N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-butinyl) -N,N-diäthylamin vom S. 134 bis 1370C/0,12 mm Hg erhalten.
  • d) N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-trans-butenyl)-N,N-diäthylamin 1000 ml einer ätherischen Lösung von 57,0 g Lithiumaluminiumhydrid werden mit einer Lösung von 164,05 g N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-butinyl)-N,Ndiäthylamin in 500 ml Äther unter Rühren und Eiskühlen innerhalb von 1 1/2 Stunden versetzt. Anschließend wird das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt um einem Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid zu zer- setzen. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nach dem Destillieren-wird N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-trans-butenyl)-N,N-diäthylamin vom S. 116 bis 1200C/ 0,12 mm Hg erhalten.
  • e) N-(4-Phenyl-4-oxo-2-trans-butenyl)-N,N-diäthylaminhydrobromid Eine Lösung von 44,04 g N-(4-Phenyl-4-hydroxy-2-trans-butenyl)-N,N-diäthylamin in 1000 ml Chloroform wird portionsweise innerhalb von 10 Minuten unter Rühren bei 15 bis 20°C mit 350 mg Magnesiumdioxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Eiskühlen gerührt. Nach dem Abfiltrieren enorganischen Materials wird das Filtrat eingedampft. Es wird das N- (4 -Phenyl-4 -oxo-2-trans-butenyl) -N ,N-diäthylamin erhalten, das mit einer Lösung von 16,3 g Bromwasserstoff in 200 ml wasserfreiem.Äther in sein Hydrobromid vom F. 92 bis 94 0C überführt wird.
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen erhalten
    Ar A 1R2 Salz F., 1 1'41
    Ar ~ Sals Fc, (OC)
    C6H5 CH2 N(Me)2 HC1 128-129
    C6H5 CH2 NMeEt HC1 108-110
    C6H5 CH2 N(Et)2 HBr 92-94
    C6H5 CH2 N(n-Pr)2 HC1 107-108
    C6H5 CH2 N(iso-Pr)2 HC1 109-111
    C6H5 CH2 N(n-Bu)2 HCl 93-94
    C6H5 CH2 N(iso-Bu)2 HC1 110-111
    C6H5 CH2 N(n-Hex)2 HC1 87-89
    C6H5 CH2 NMe(l-Ad) HC1 165-166
    C6H5 OH2 NMe(cyclo-Hex) HC1 166-168
    C6H5 CH2 NBzl(cyclo-Hex) HC1 148-149
    C6H5 OH2, HCl 136-138
    C6H5 CH2 N X HC1 147-148
    C6H5 CH2
    N 0 HCl 149-150
    C6H5 CH2 N zu HC1 159-160
    C6H5 CH2 N t HC1 176r5177;5
    C6H5 (CH2)2 N(Et)2 HC1 113-115
    C6H5 C(Me)2 N(Me)2 HC1 142-143t5
    2-C1-C6H4 CH2 N(Et)2 HC1 106-108
    2-C1-C6H4 CH2 N X HC1 129f5-132r5
    3-C1-C6H4 CH2 N zu HC1 151-152
    3 C1
    4-C1-C6H4 CH2 NtEt)2 HC1 121-122
    4-C1-C6H4 CH2 N 3 HC1 1715-17275
    Ar A NR1R2 Salz F. (°C)
    4-Br-C6H4 CH2 < HC1 156-157X5
    4-Me-C6H4 CH2 N(Et)2 HCl 141-142
    4-Me-C6H4 CH2 N X HOl 163-164
    4-(iso-Pr)-C6H4 CH2 < O HC1 170;5-171
    J
    4-MeO-C6H CH2 N(Et)2 HC1 147-148
    3,4,5-tri (NeO)-C6H2 CH2 N 9 HCl 1575-158,5
    3,4-(o0H2o)-C6H3 OH2 N(Et)2 HC1 144-145
    2-MeS-C6H4 CH2 < HC1 146-147
    ff
    4-MeS-C6Hd CH2 N(Me)2 HC1 138-140
    4-MeS-C6Ho CH2 N (Et) 2 HC1 143-144
    4-MeS-06H4 CH2 N(n-Pr)2 HC1 124-125
    4-MeS-C6Ho CH2 N(iso-Bu)2 Hel 133-134
    4-MeS-C6H4 CH2 N(Allyl)2 (COOH)2 113-115
    4-MeS-C6H4 CH2 N3 HC1 131-132
    4-MeS-C6H4 CH2 NX HC1 151X5-152r5
    2 CF3 C6H4 CH2 N(Et)2 HC1 78-80
    4-CF3-C6H4 CH2 N n / HC1 162-162.5
    w/
    ß-Naphthyl CH2 N(Et)2 HC1 12215-123t5
    (3-Naphthyl CH2 N D HC1 157-157t5
    6-Naphthyl CH2 N Ô HC1 153-154
    N 0
    w
    Ar A NR1R2 Salz F., (°C)
    2-Furyl CH2 N<Et)2 HC1 133-134
    2-Furyl CH2 NMe(n-Hex) HC1 115-116t5
    2-Furyl OH2 7m HCl
    J
    2-Thienyl CH2 N(Et)2 HC1 120-122
    2-Thienyl CH2 NMe(n-Hex) HC1 l27128;5
    2-Thienyl CH2 N n HC1 150-152
    Anm.: Me = Methyl; Et = Äthyl; Pr = Propyl; Bu = Butyl; Hex = Hexyl; Ad = 1-Adamantyl; Cyclo-Hex = Cyclohexyl; Bzl = Benzyl.

Claims (7)

  1. "α,ß-ungesättigte Ketone" Priorität: 13. Januar 1978, Japan, Nr. 2938/78 13. Januar 1978, Japan, Nr. 2939/78 P a t e n t an s p ru c h e 1. α,ß-ungesättigte Ketone der allgemeinen Formel I in der Ar einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Chlor- und/oder Bromatome, Trifluormethyl- und/oder Methylendioxygruppen und/oder C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy- und/oder C1-4-Alkylthioreste substituierte Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder Phenylgruppe, R1 eine Adamantylgruppe oder einen C1-6-Alkyl-, C3-5-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder C7-8-Aralkyrest, R2 einen C1-6-Alkyl-, C3-5-Alkenyl- oder C3-6-Cycloalkylrest bedeutenm, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an, das sie gebunden sind einen heterocyclischen Rest mit einer Arninogruppe und bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellen und A einen unverzweigten oder verzweigten C13-Alkylenrest bedeutet, ausgenommen N-[4-(p-ChlorphenylP-4-oxo-2-transbutenyl]-morpholin und N-[4-(p-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-transbutenylj-piperidin, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Ar eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Chlor- und/oder Bromatome, Methoxy-, Methylthio-, Trifluormethyl- und/oder Methylendioxygruppen undloder C1-3 -Alkylreste substituierte Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder Phenylgruppe, R1 eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Adamantylgruppe oder einen C16 -Alkylrest und R2 eine Allyl- oder Cyclohexylgruppe oder einen C1-6 -Alkylrest oder NR1R2 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonanyl- oder Isoindolinylgruppe bedeuten.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der Ar eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Chlor-und/oder Bromatome und/oder Methyl-, jthoxy-, Metnylthio-, Trifluormethyl- und/oder Methylendioxygruppen substituierte Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder Phenylgruppe, R1 eine Cyclohexyl- oder Adamantylgruppe oder einen C16 Alkylrest und R2 einen C 4-Alkylrest oder NR1R2 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 3-Azabicyclo[3.2.2]nonanyl- oder Isoindolinylgruppe bedeuten.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der Ar eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methyl- oder Methylthiogruppe substituierte Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder Phenylgruppe, R1 eine Cyclohexyl- oder Adamantylgruppe oder einen C1 3-Alkyirest und R2 einen C1 3-Alkylrest oder NR1R2 eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bedeuten.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einentrans-a,ßungesättigten Arylalkohol der allgemeinen Formel II in der Arr R1, R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel oxidiert.
  6. 6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4.
  7. 7. Verwendung der a,»-ungesättigten Ketone gemäß Anspruch 1 bis 4 als Inhibitoren der Blättchenaggregation.
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