AT358051B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-di-n- -propyl-acetoxy-benzodiazepin-2-onen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 3-di-n- -propyl-acetoxy-benzodiazepin-2-onen

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AT358051B AT831278A AT831278A AT358051B AT 358051 B AT358051 B AT 358051B AT 831278 A AT831278 A AT 831278A AT 831278 A AT831278 A AT 831278A AT 358051 B AT358051 B AT 358051B
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R, Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Alkoxyalkylrest, Acyloxyalkylrest, Dialkylaminoalkylrest oder N, N-Dialkylcarbamylalkylrest darstellt und   H2   sowie   R 3 Wasserstoff,   Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten können, mit der Massgabe, dass R, und   H.   nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn Ra ein Chloratom in Stellung 7 ist. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin-2- - on-4-oxyd der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin die Reste   F, R   und R, obige Bedeutung haben, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines tertiären Amins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 umsetzt, worin X Halogen oder den Di-n-propyl-acetoxy-Rest darstellt. 



   Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel (II) sind in bekannter Weise zugänglich   [z. B.   gemäss AT-PS   Nr. 308753, Nr. 223620, J. Org. Chem. E,   562   (1962),     Arzneim.-Forsch. JM.   720 (1975), DE-OS   2237211].   Neue Derivate der allgemeinen Formel (II) sind nach diesen bekannten Verfahren leicht zu gewinnen. 



   Die Reaktionspartner der allgemeinen Formel (II) sind nach Literatur-Verfahren herstellbar. 



   Zur Synthese von 3-Acyloxy-benzodiazepin-2-onen sind bereits mehrere Verfahren bekannt : Insbesonders die Polonovsky-Umlagerung von Benzodiazepin-2-on-4-oxyden mit Acylierungsmitteln   [J. Org. Chem. 7,   1691   (1962),   AT-PS Nr. 242706, DE-OS 2237211], weiters die ähnliche Reaktion offenkettiger N-Oxyde mit Säureanhydriden (AT-PS Nr. 256113) oder die Umsetzung von 3-Halogen-benzodiazepin-2-onen mit Acyloxy-Komponenten (AT-PS   Nr. 266146, Nr. 267531).   



   Obwohl von den durch diese Verfahren zugänglichen 3-Acyloxy-benzodiazepin-2-onen pharma- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 - wieNr.   3843,   6497, 6498). 



   Von den Valproinsäure-Estern der allgemeinen Formel   (I)   ist bisher nur ein Derivat in der Literatur beschrieben : Die Verbindung mit RI =   R.   = Wasserstoff und R, = 7-Chlor wird nach den Angaben in   Chim. Ther. !'430   (1968) durch Behandeln einer gekühlten Suspension von 7-Chlor-3-   -hydroxy-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on   (Oxazepam) in Pyridin mit Dipropylessigsäurechlorid erhalten. Dieser Oxazepam-Ester der Valproinsäure wurde von F. de Marchi und   M. V.   



  Torrielli   [Chim. Ther. 3, 430 (1968)]   hinsichtlich seiner antikonvulsiven Wirkung gegenüber Metrazol (Pentetrazol) pharmakologisch untersucht. Bei intraperitonealer Applikation fanden die italienischen Autoren für die Valproinsäure eine   DE s, von   163 mg/kg und für den entsprechenden Oxazepam-Ester eine solche von 360 mg/kg. Der Ester müsste demnach zur Erzielung einer gleichen Wirkung mehr als doppelt so hoch dosiert werden, wie die Valproinsäure selbst, deren Einzeldosis in Medikamenten mit zirka 300 mg ohnehin schon relativ hoch liegt. Dieser ungünstige Befund hat anscheinend dazu geführt, dass sich weiterhin keine Arbeitsgruppe mehr mit andern Valproinsäure-Estern von 3-Hydroxy-benzodiazepin-2-onen beschäftigt. 



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass manche Valproinsäure-Ester der allgemeinen Formel (1) bei oraler Gabe im Metrazoltest der Valproinsäure mehr als 100fach überlegen sind und die antikonvulsive Wirkung solcher Ester besonders lange anhält (Tabelle   1).   Ausserdem lässt sich bei den erfindungsgemäss hergestellten Estern im Hinblick auf die Benzodiazepin-Komponente ein vorteilhaft modifiziertes Wirkungsprofil erkennen. 



   Tabelle 1 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Antikonvulsive <SEP> Metrazoltest <SEP> : <SEP> DEs <SEP> (mg/kg)
<tb> Testsubstanz <SEP> : <SEP> 
<tb> Gerot-Werte <SEP> N. <SEP> I. <SEP> H.-Werte <SEP> 
<tb> (Maus, <SEP> oral) <SEP> (Maus, <SEP> s. <SEP> c.)
<tb> Ester <SEP> der <SEP> allge- <SEP> Versuchs <SEP> dauer <SEP> in <SEP> Stunden <SEP> : <SEP> 
<tb> meinen <SEP> Formel <SEP> (I)
<tb> aus <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> 0,5 <SEP> 2 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 2, <SEP> 97 <SEP> -1, <SEP> 0 <SEP> < 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 2, <SEP> 21 <SEP> < 1, <SEP> 0 <SEP> -2, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 35 <SEP> 
<tb> Valproinsäure <SEP> 350 <SEP> 487
<tb> 
 
Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, wirkt der gemäss Beispiel 1 erhältliche Ester im Metrazoltest nach 2 h 487mal so stark wie Valproinsäure.

   Dabei stimmen die bei oraler Applikation erhaltenen   "Gerot-Werte" mit   den bei   subcutaner   Injektion   gefundenen"N. I. H.-Merten"   gut überein. Letztere wurden im Rahmen   des"Anticonvulsant Screening Project"am   National Institute of Health, Bethesda, ermittelt. 



   Die akute Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist ausserordentlich gering ; so liegt   z. B.   die   LD50 der   gemäss Beispiel 1 erhältlichen Verbindung höher als 5000 mg/kg (Maus, oral). 



   Die Herstellung der neuen Ester der allgemeinen Formel (I) erfolgt nach dem an sich bekannten Verfahren der sogenannten Polonovsky-Umlagerung durch Umsetzung einer Verbindung der   allge-   meinen Formel (II)   z. B.   mit Dipropylessigsäurechlorid oder Dipropylessigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel und gewünschtenfalls auch in Anwesenheit eines tertiären Amins. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung näher erläutert, aber nicht auf diese beschränkt werden. Temperaturangaben beziehen sich jeweils auf Celsiusgrade. 



   Beispiel 1 : Eine Suspension von 10 g 7-Chlor-5- (2'-fluor-phenyl)-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 20 ml absol. Chloroform wird mit 14, 3 g Dipropylessigsäure-Anhydrid versetzt und so lange unter Rückfluss und Ausschluss von Feuchtigkeit erhitzt, bis eine Probe am Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel 60 F 254 der Firma Merck, Laufmittel : Cyclohexan/Aoeton = 1 : 1) vollständige Umsetzung zeigt. Dann schüttelt man die erkaltete Mischung mehrmals mit Wasser aus, trocknet die organische Phase mit   Na. SO,   und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen über Nacht und wird mit Petroläther gewaschen und getrocknet 
 EMI3.1 
 bis   1490 schmilzt.   



   Beispiel 2 : Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man aus   7-Chlor-5- (2'-chlor-phenyl) -   
 EMI3.2 
 
1, 3-dihydro-2H-1,schmilzt. 



   Beispiel 3 : Eine Suspension von 10 g   7-Chlor-5- (2'-fluor-phenyl) -1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzo-   diazepin-2-on-4-oxyd in 20 ml Dipropylessigsäurechlorid wird unter Rühren und Ausschluss von Feuchtigkeit auf 600 erwärmt, bis eine Probe am Dünnschicht-Chromatogramm (vgl. Beispiel   1)   vollständige Umsetzung zeigt. Dann wird das erkaltete Reaktionsgemisch mit 100 ml Petroläther verdünnt und über Nacht bei 40 aufbewahrt. Der von der kalten Mischung abgesaugte Niederschlag 
 EMI3.3 
 bei 147 bis 1490. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man z. B. auch die in folgender Tabelle 2 angeführten Derivate : Tabelle 2 EMI3.4 <tb> <tb> Derivate <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (1) <SEP> Fp. <SEP> C <SEP> <tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <tb> CH3 <SEP> H <SEP> 7-Cl <SEP> 134-136 <tb> CHzCHNCCHz <SEP> H <SEP> 7-C1 <SEP> 140-142 <SEP> <tb> CH2CH2N <SEP> (C2H5)2 <SEP> 2'-Cl <SEP> 7-Cl <SEP> 136-138 <tb> CHzCON <SEP> (C, <SEP> Hs) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 7-Cl <SEP> 149-152 <tb> CH2CHzO. <SEP> COCH3 <SEP> H <SEP> 7-CI <SEP> 147-149 <tb> CH2CH2O. <SEP> COCH3 <SEP> 2'-Cl <SEP> 7-cL <SEP> 98-101 <tb> CH2CH2O. <SEP> COCH3 <SEP> 2'-F <SEP> 7-Cl <SEP> 112-115 <tb> H <SEP> H <SEP> 7-NO2 <SEP> 219-221 <tb> PATENTANSPRÜCHE :
    l. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R, Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Alkoxyalkylrest, Acyloxyalkylrest, Dialkylaminoalkylrest oder N, N-Dialkylcarbamylalkylrest darstellt und R2 sowie R, Wasserstoff, Halogen, Trifluor- EMI4.2 diazepin-2-on-4-oxyd der allgemeinen Formel EMI4.3 worin die Reste R, R ;, und R, obige Bedeutung haben, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines tertiären Amins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 umsetzt, worin X Halogen oder den Di-n-propyl-acetoxy-Rest darstellt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionskomponente (III) das Chlorid oder Anhydrid der Di-n-propyl-essigsäure einsetzt.
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Chloroform, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet.
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