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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuenDerivaten des 5H-Dibenz[b, f]azepins.
Die erfindungs gemäss hersteilbarenDerivate des 5H-Dibenz[b, f]azepins entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher
Hal Halogen bis Atomnummer 35, und
R Wasserstoff oder Halogen bis Atomnummer 35 bedeutet.
Das Halogen Hal ist Fluor, Chlor oder Brom. Ein gegebenenfalls vorhandenes Halogenatom R kann mit Hal übereinstimmen oder von diesem verschieden sein. Von besonderer Bedeutung sind jedoch Verbindungen mit Wasserstoff als R.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine lang anhaltende antikonvulsive Wirksamkeit, wie z. B. im Elektroschock-Test an der Maus bei oraler Verabreichung von Dosen zwischen 6 und 35 mg ; kg festgestellt werden kann. Zugleich ist ihre Toxizität im Vergleich zur antikonvulsiven Wirksamkeit gering und der therapeutische Index somit hoch. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollen insbesondere zur Behandlung der Epilepsie unter oraler oder rektaler Verabreichung Verwendung finden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher eines der Symbole Y1 und Y2 Wasserstoff und das andere ein Halogenatom bedeutet, dessen Atomnummer gleich oder höher ist als diejenige des Halogenatoms Hal und des gegebenenfalls vorhandenen Halogenatoms R, den Halogenwasserstoff H-Y1 bzw. R-Y abspaltet.
Zur Abspaltung von Halogenwasserstoff aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet man beispielsweise eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Collidin oder insbesondere Äthyldiisopropylamin oder 1,5-Diazabicyclo[4,3, 0]non-5-en, in An- oder Abwesenheit eines organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid, in der Wärme, oder auch anorganische Basen, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, in der Wärme, oder Kalium- oder Natriumhydroxyd in organischen Lösungsmitteln, z. B. in abs. Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in denen Y in Übereinstimmung mit Hal Chlor oder Brom und R Wasserstoff bedeutet, lassen sich in einfacher Weise durch Addition dieser Halogene an das 5H-Di- benzlb, f]azepin-5-carboxamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, vorzugsweise bei oder nahe der Raumtemperatur, herstellen. Den Ausgangsstoff mit Chlor als Hal und Jod als Y2 erhält man durch Addition von Chlorjod an das 5H-Dibenzfb, f]azepin-5-earb- oxamid, z. B. in Dioxan.
Analog erhält man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) mit einem Halogenatom R, wenn man als Ausgangsstoff für die vorgenannten Additionen an Stelle des 5H-Dibenzlb, f]azepin- - 5-carboxamid ein von der allgemeinen Formel (1) umfasstes 10-Halogen-5H-dibenz [b, f]azepin-5-carboxamid
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verwendet. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen des Wirkstoffes bewegen sich zwischen zirka 0, 5 und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Dosenein-
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dungsgemäss herstellbaren Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 bis 90% einer Verbindung der Formel (I). Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Mais- stärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Die Dragée-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na S 05) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Die folgenden Vorschriftensollendie Herstellung von Tabletten, Dragées, Kapseln und Suppositorien näher erläutern : a) 500, 0 g 10-Fluor-5H-dibenztb, flazepin-5-carboxamid werden mit 550, 0 g Lactose und 292, 0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung m. 1t einer alkoholischen Lösung von 8, Og Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 60, 0 g Kartoffelstärke, 60, 0 g Talk, 10, 0 g Magnesiumstearat und 20, 0 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung versehen sein können.
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Wirkstoff. c) Um 1000Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 75, 0 g 10-Fluor-5H-dibenz- fb, f]azepin-5-carboxamid mit 198, 0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässerigen
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Granulat vermischt man mit 10, 0g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1.
d) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 10,0 g 10-Chlor-5H-dibenzfb, f]azepin-5-carboxamid und 158, 5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 100 mg Wirkstoffgehalt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindung der Formel (I) und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Man suspendiert 11, 8 g (0,04 Mol) 10, 11-Dichlor-10, 11-dihydro-5H-dibenz [b, flazepin- - 5-carboxamid in 40ml reinem Dimethylformamid und kühlt auf 0 bis 100C ab, wobei eine gelblich-grünliche Suspension entsteht. Nun tropft man innerhalb 10 min unter Kühlen und Rühren 11,8 ml1, 5-Diazabicyclo- [4, 30]non-5-en zu und rührt anschliessend noch 30 min bei 250C und 10 min bei 60 bis 65 C. Dann giesst man die Mischung auf 300 ml Wasser-Eis, extrahiert die entstandene Suspension mit Äthylacetat und trennt die
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wässerige Phase ab. Man wäscht die erhaltene Äthylacetatlösung mit 200 ml Wasser, trocknet sie mit Cal- ciumchlorid, nutscht sie durch Aktivkohle-Diatomeenerde und dampft das Filtrat im Rotationsverdampfer ein.
Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Acetonitril heiss gelöst, mit 12 ml Äther versetzt und abgekühlt, wobei das 10-Chlor-5H-dibenzlb, f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 183 bis 185 C auskristallisiert. Ausbeute 57%.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
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im Hochvakuum, worauf es bei 140 bis 1420C unter Zersetzung schmilzt. Ausbeute 81%.
Beispiel 2: Man suspendiert unter Kühlung bei 5 bis 10 C 12g (zirka 0, 03 Mol) des gemäss a) hergestellten rohen'10, 11-Dibrom-1 0, 11-dihydro-5H -dibenz Ib, f]azepin-5-carboxamid in 35 ml Dimethylformamid und tropft bei 5 bis 100C unter Rühren innerhalb 20 min 10 g (zirka 0, 08 Mol) 1, 5-Diazabicyclo[4, 3, O]non- - 5-en zu. Nach kurzer Zeit entsteht eine klare Lösung. Man rührt weitere 2 h bei 25 C, wobei sich ein neuer Niederschlag bildet.
Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch 10 min auf 90 bis 100 C, giesst es nach dem Erkalten auf Wasser-Eis-Gemisch und löst die organische Phase in Äthylacetat. Hierauf trennt man die wässerige Phase ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Calciumchlorid und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird aus 30 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so hellgrünes 10-Brom-5H-dibenzlb, f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 168 bis 1700C. Ausbeute 62%.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) 11, 8 g (0, 05 Mol) 5H-Dibenzfb, f]azepin-5-carboxamid werden bei etwa 250C in 80 ml Chloroform gelöst. Unter leichter Kühlung werden innerhalb 40 min unter Rühren bei 15 bis 250C 8, 2 g (0, 1025 Mol) Brom in 40 ml Chloroform zugetropft. Wenn etwa ein Drittel dieser Menge zugetropft ist, bildet sich ein Niederschlag, der sich bei weiterem Zutropfen noch verstärkt. Man rührt anschliessend noch 2 h und nutscht hierauf das Reaktionsprodukt ab.
Man wäscht das Nutschgut mit wenig Chloroform und trocknet es anschliessend 8 h im Hochvakuum bei 70 bis 800C. Man erhält so das rohe 10, 11-Dibrom-10, 11-dihydro-5H-dibenzlb, f]-
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50CEis-Gemisch gegossen und die entstandene Suspension mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel (0, 063 bis 0, 2 mm Korngrösse) chromatographiert, mit Äthylacetat als Eluiermittel. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das 10, 11-Dichlor-5H-dibenzlb, f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 265 bis 2700C erhält.
Ausbeute 37% (einschl. Vorstufe a).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) Man löst 6, 8 g (0, 025 Mol) 10-Chlor-5H-dibenzlb, f]azepin-5-carboxamid in 45 ml Chloroform und leitet bei 15 bis 25 C während 2h Chlor ein. Die entstandene Suspension wird 1 1/2 h weitergerührt und 1h mit Stickstoff ausgeblasen. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit wenig Petroläther versetzt und filtriert, wobei als Filtergut das rohe 10, 11-Dihydro-10, 10, 11-trichlor-5H-dibenz [b, f]azepin-5-carboxamid erhalten wird, das man gesamthaft ohne Reinigung weiterverarbeitet.
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