AT388379B

AT388379B - Verfahren zur herstellung von neuen diazepinoindolen

Info

Publication number: AT388379B
Application number: AT0052285A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1984-02-22
Filing date: 1985-02-21
Publication date: 1989-06-12
Also published as: PT79990A; BE901725A; IT8547704A1; DE3505017A1; FR2609715A1; HU193083B; FI79316C; IL74388A; FI79316B; ES8706681A1; IL74388A0; FI850702L; PT79990B; MY100083A; DK78385D0; NL8500370A; GB2154584B; ES540559A0; HUT38642A; PL252065A1

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   In Chem. Pharm. Bull. 28 [1980], 900-909 ist die Herstellung von 4, 5-Dihydro-lH- [l, 4]di-   azepino [l, 7-a] indol-2 (3H)-on,   das neben andern Verbindungen durch Photocyclisierung von   N-Chloracetyl-1-indolyläthylamin   entsteht, beschrieben. Eine Wirkung der Verbindung wird nicht genannt. 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinoindolen der Formel 
 EMI1.1 
 worin Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35,    (Cl 4)-Alkyl, (Cl 4)-Alkoxy   oder Trifluormethyl bedeuten, R3 für Wasserstoff,    (Cl-3) -Alkyl, (C3-6) -Cycloalkyl   oder    (C3-6) -Cycloalkyl (Cl-2) alkyl   steht,   R, Rg   und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder    (Cl-4) -Alkyl   bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze. 



   Jedes 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl oder Alkoxy weist vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome auf. Cycloalkyl oder der Cycloalkylteil von Cycloalkylalkyl bedeutet zweckmässigerweise Cyclopentyl und insbesondere Cyclopropyl. Der Alkylteil von Cycloalkylalkyl enthält zweckmässigerweise 1 Kohlenstoffatom. Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Fluor, insbesondere für Chlor. In der Formel (I) steht   R,   vorzugsweise in Stellung 8 oder 9 des Ringsystems.   R2   steht vorzugsweise in Stellung 2 oder 4 des Phenylrings. 
 EMI1.2 
 falls zwei bzw. drei der Substituenten   R, Rg   und R6 jeweils für Alkyl stehen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen umfassen Enantiomeren, Racemate, Diastereoisomeren sowie deren Gemische. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel 
 EMI1.3 
 worin Rl bis   Rc   obige Bedeutung besitzen, oder ihre Säureadditionssalze reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel   (I)   in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert. 



   Das Verfahren kann in einer für analoge Reduktionen bekannten Weise durchgeführt werden. 



  Die Reduktion kann mit Hilfe von Hydriden, wie Diboran, Lithiumhydrid oder Lithiumaluminium- 

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 hydrid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können   z. B.   wie folgt hergestellt werden : 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 (CX =Cl, Br 
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. 
 EMI2.3 
 serstoffsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Bernsteinsäure geeignet. 



   Die Racemate können in an sich bekannter Weise,   z. B.   mittels einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren gespalten wrden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereoisomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive bzw. diastereomisomere Form erhalten wird. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   zeichnen sich durch pharmakologische Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere besitzen sie eine antidepressive Wirkung, wie aus ihrer zentralen antiserotonergen Wirkung hervorgeht. Beispielsweise zeigen die Verbindungen eine ausgeprägte Bindung an   5-HTz -Rezeptoren   im frontalen Cortex der Ratte (modifizierte 
 EMI2.4 
 

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J.Gesamt- und unspezifischer Bindung) werden die Versuchsverbindungen in Konzentrationen zwischen 1 nMol und 10   IlMol   zugegeben (5 bis 9 verschiedene Konzentrationen, jeweils im Doppel). Nach einer Inkubation bei   37 C   während 1 h wird schnell durch einen Whatman GF/B Filter filtriert, die Rückstände 2mal mit 5 ml eiskaltem Tris-Puffer gewaschen und im Szintilator gemessen. 



  Die   IC 50 -Werte (d. h.   diejenigen Konzentrationen der Versuchsverbindungen, die die spezifische Bindung von 3H-Spiperon um 50% hemmen) werden mit Hilfe der linearen Regressionsanalyse bestimmt. 
 EMI3.1 
 Pharmacol. 311,185-192 [1980]). Der Test wird wie folgt durchgeführt : Gruppen zu je 4 weiblichen Mäusen (18 bis 24 g, OF-1, Sandoz Basel) werden die Testverbindungen in Dosen von   3, 2,   10 und 32 mg/kg i. p. 15 min nach der Clorgylin-Administration (20 mg/kg i. p.) verabreicht. 30 min danach erhalten die Mäuse 15 mg/kg i. p. L-5-Hydroxytrytophan. Die Tremorintensität wird mit einer 5-Punkte-Skala nach 10,20, 30,40, 50 und 60 min bewertet.

   Das Fehlen von Tremor wird mit 0, erkennbarer Tremor mit   1,   deutlicher Tremor mit 2, starker Tremor mit 3, und sehr starker Tremor mit Kopfschütteln und Schwanzschlagen mit 4 Punkten bewertet. Für die 4 Testmäuse in den 6 Beobachtungen kann eine maximale Bewertung von 96 Punkten erreicht werden. Die Werte werden in Prozenten der Kontrollen ausgedrückt. 



   Ferner vermindern die Verbindungen der Formel (I) den paradoxen Schlag ohne Rebound bei Ratten nach Verabreichung in Dosen von 3, 2 bis 32 mg/kg   p. o.   im kontinuierlich abgeleiteten 48 h Schlaf EEG (H. Kleinlogel, EEG in Drug Research, Ed. H. Herrmann, Gustav Fischer Verlag, 1982, 75-88). 



   Auf Grund dieser Wirkungen sind die Verbindungen der Formel (I) zur Anwendung als Antidepressiva angezeigt. Geeignete Tagesdosen betragen 25 bis 50 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen von 6 bis 250 mg 2- bis 4mal täglich oder in Retardform. 



   Die Verbindungen der Formel (I) reduzieren ferner das Konfliktverhalten. Beispielsweise wird die Frequenz und Dauer im "stretched attend posture" (SAP)-Test nach Verabreichung von 0, 1 bis 10 mg/kg p. o. der Verbindungen an männlichen Mäusen gemessen (H. P. Käsermann, Experientia 39 [1983], 681-682). Der Test wird wie folgt   durchgeführt : Gruppen   von 8 männlichen Mäusen (LAC, 40 bis 50 g, Bromfield Ltd., Newton Abbot GB), unter umgekehrtem Lichtzyklus gehalten, wird die Versuchssubstanz in einer Dosis von 0, 1, 1, 0 oder 10, 0 mg/kg   p. o.   verabreicht. 



  60 min nach Substanzgabe wird eine Maus einzeln auf eine unbekannte, perforierte und markierte Plastikunterlage gebracht, und das Verhalten während 2 min beobachtet. Die Verbindungen der Formel (I) vermögen Stillstehen mit vorgestrecktem Körper (stretched attend posture = SAP) in Häufigkeit und Dauer zu reduzieren. Die Reaktion des ambivalenten Verhaltenselements SAP zeigt eine potentiell konfliktlösende Wirkung der Substanz in einer nicht-sozialen Situation. Auf Grund dieser Wirkung sind die Verbindungen der Formel   (I)   zur Anwendung als konfliktreduzierende Mittel, die   z. B.   als flankierende Medikation in psychotherapeutischer Behandlung und als Anxiolytika in psychiatrischen Störungen, die durch sozialen Entzug und Angst charakterisiert sind, angezeigt.

   Geeignete Tagesdosen betragen 20 bis 300 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen von 5 bis 150 mg 2- bis 4mal täglich oder in Retardform. 



   Ferner besitzen die Verbindungen der Formel (I) eine neuroleptische Wirkung, wie   z. B.   aus der Hemmung der Lokomotion bei Mäusen hervorgeht. In diesem Test wird Gruppen zu je 3 männlichen Mäusen (18 bis 24 g OF-1, Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen von   3, 2,   10,32, 100 und 320 mg p. o. verabreicht. 1 h nach der Verabreichung der Testsubstanz wurden die Mäuse individuell beobachtet und deren Lokomotion mit der Kontrolle verglichen. Die Lokomotion wurde entweder als unverändert, deutlich stärker oder schwächer, sehr viel stärker oder schwächer, oder als vollständig gehemmt bewertet. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   binden ferner an die H-Spiperonbindungsstellen im Gehirn (modifizierte Methode nach J. Leysen et al., Biochem. Pharmac. 27,307   [1978]).   Der Test wird wie folgt   durchgeführt :   Frisches Kalbsstriatum wird im 25fachen Volumen Tris-Puffer (PH   7, 7,   50,120 mMol Natriumchlorid) homogenisiert und zentrifugiert. Der Bodensatz wird im 22fachen Volumen Tris-Pufer suspendiert, bei   37 C   15 min inkubiert, zentrifugiert und der Bodensatz 

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 EMI4.1 
 Abdeckung von   5-HT 2 -Rezeptoren   und 1   p. Mol   unmarkiertes Spiperon für die Erfassung der unspezifischen Bindung.

   Zur Bestimmung der Hemmung des spezifischen Bindung von 3H-Spiperon wurden die Versuchsverbindungen in Konzentrationen von 1 nMol bis 10   IlMol   zugegeben (5 bis 9 verschiedene Konzentrationen, jeweils im Doppel). Nach einer Inkubation bei Zimmertemperatur während 40 min wurde schnell durch einen Whatman GF/B Filter filtriert, die Rückstände 2mal mit 5 ml eiskaltem Tris-Puffer gewaschen und im Szintillator gemessen. Die IC 50 -Werte werden mit Hilfe der linearen Regressionsanalyse bestimmt. 
 EMI4.2 
 bis 600 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen von 6 bis 300 mg 2- bis 4mal täglich oder in Retardform. 



   Die antidepressive Indikation ist bevorzugt. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden, die den gleich Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen. Die Verbindungen können auf übliche Weise, insbesondere enteral, speziell oral,   z. B.   in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral,   z. B.   in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden. 



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben und sind unkorrigiert. 



   In den Tabellen werden folgende Abkürzungen verwendet :
1. Fumarat
2. Hydrogenfumarat
3. Hydrochlorid
4. Isomeres A (trans)
5. Isomeres B (cis)
Beispiel 1   : 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-3-methyl-11-phenyl-lH- [1, 4] diazepino [1, 7-a] indol  
Zu einer Suspension von 37, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 380 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 00 eine Lösung von 26, 7 ml Schwefelsäuremonohydrat in 267 ml Tetrahydrofuran. Nach 15 min Rühren bei   0  wird   auf 450 erwärmt und eine Suspension von 72, 4 g   2, 3-Dihydro-3-methyl-     - l1-phenyl-lH- [1, 4] diazepino [1, 7-a Jindol-4 (5H) -on   in 725 ml Tetrahydrofuren zugetropft. Nach 2, 5 h wird auf   0    abgekühlt und das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 133 ml einer gesättigten Natumsulfatlösung versetzt.

   Darauf gibt man noch 66 ml 30% Natronlauge zu und rührt das Gemisch eine weitere Stunde. Nach Abfiltrieren und Waschen des Niederschlages mit Äther wird das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der ölige Rückstand an Kieselsäure mit Methylenchlorid chromatographiert, wobei man die Titelverbindung vom Schmp. 126 bis 1280 (aus Äthanol) erhält. 



   Die Ausgangsverbindung kann   z. B.   wie folgt hergestellt werden : a)   3-Phenyl-lH-indol-2-äthanaminearbaminsäureäthylester :  
Zu einer Lösung von 18, 9 g   3-Phenyl-lH-indol-2-äthanamin   in 220 ml Methylenchlorid tropft man 15, 3 ml Chlorameisensäureäthylester und anschliessend 110 ml Wasser. Nach
10 min Rühren gibt man eine Lösung von 6, 4 g Ätznatron in 100 ml Wasser zu und rührt das Gemisch noch weitere 20 min bei Raumtemperatur. Sodann wird die organische
Phase abgetrennt, einmal mit einer 2N Weinsäurelösung und Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck eingeengt.

   Der ölige Rückstand, die Titelverbindung, wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. b)   N-Methyl-3-phenyl-lH-indol-2-äthanamin  
Zu einer Suspension von 12, 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 243 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0  eine kalte Lösung von 8, 6 ml Schwefelsäuremonohydrat in 85, 6 ml
Tetrahydrofuran. Nach 15 min Rühren bei gleicher Temperatur wird eine Lösung von
24, 6 g   3-Phenyl-lH-indol-2- thanamincarbaminsäureäthylester   in 274 ml Tetrahydrofuran 

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 bei 0 bis   100 zugetropft.   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch am Rückfluss erhitzt. 



   Nach 3/4 h wird auf 0  abgekühlt und das Gemisch tropfenweise mit 43 ml einer gesättig- ten Natriumsulfatlösung versetzt. Darauf gibt man noch 21 ml 30%ige Natronlauge und rührt 1 h weiter. Nach Abfiltrieren und Waschen des Niederschlages mit Äther wird das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand aus Äther/Pen- tan kristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 148 bis 1510 erhält. c) 2-Chlor-N-methyl-N- [2-(3-phenyl-1H-indol-2-yl)äthyl]acetamid:
Zu einer Lösung von 50, 1 g   N-Methyl-3-phenyl-lH-indol-2-äthanamin   und 30, 7 ml Tri- äthylamin in 500 ml Chloroform tropft man in 15 min eine Lösung von 17, 5 ml Chloracetyl- chlorid in 100 ml Chloroform. Nach 30 min wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 



   Das Lösung wird abdestilliert, wobei man die Titelverbindung von Smp. 135 bis   138    (aus Methylenchlorid/Äther) erhält. 
 EMI5.1 
 in 100 ml Dimethylformamid suspendiert. Dazu tropft man in 15 min eine Lösung von
49 g 2-Chlor-N-methyl-N-   [2- (3-phenyl-lH-indol-2-yl) äthyl]   acetamid in 150 ml Dimethyl- formamid. Die Temperatur steigt dabei auf 50 . Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird Eiswasser und Essigsäureäthylester zugegeben. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 126 bis
128  (aus Äthanol) erhält. 



   Beispiel 2 :
Analog Beispiel 1 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (I), worin   R,   Wasserstoff bedeutet : 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Smp. <SEP>  C <SEP> 
<tb> a <SEP> 8-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 139-140
<tb> b <SEP> 9-Ci <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 114-115
<tb> c <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 145-146
<tb> d <SEP> 9-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 143-145
<tb> e <SEP> 8-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 237-2392)
<tb> f <SEP> 9-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 203-2051)
<tb> g <SEP> 8-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 109-110
<tb> h <SEP> 9-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 212-2142)
<tb> i <SEP> 8-CF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 233-2352)

  
<tb> j <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 146-148
<tb> k <SEP> H <SEP> m-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 96-98
<tb> l <SEP> H <SEP> o-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 278-2793)
<tb> m <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 111-112
<tb> n <SEP> 10-CI <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 198-2003)
<tb> 0 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 248-2503)
<tb> p <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 125-1282)
<tb> q <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 180-1822)
<tb> r <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 196-1982)
<tb> s <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 1384)
<tb> t <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 100-1015)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> worin Rl und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)-Alkyl, (C1-4)-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten, R3 für Wasserstoff, EMI7.1 gig voneinander Wasserstoff oder (Cl-4) -Alkyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.2 worin Rl bis R6 obige Bedeutung besitzen, oder ihre Säureadditionssalze reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II), worin Rl bis R6 obige Bedeutung besitzen, wobei aber mindestens einer der Substi- EMI7.3