PL144329B1 - Method of obtaining 2,3,4,5-tetrahydro-1h-/1,4/diazepin /1,7-a/indoles - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 89 06 30 144329 Int. Cl/C07D 487/04 A61K 31/395 TVórca wynalazku Uprawniony z patentu: 9andoz AG., Bazylea (Szwajciaria) SPOSÓB WYWARZANIA NOWYCH 2f 3,4, 5-CZTER0W0D0R0-1H-/1,4/DIAZEPINO/i ,7-a/lNDOLI Irzedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych 2,3,4,5-czterowodoro-lH-/l ,4/ -diazepino/l,7-a7indoli oraz ich soli addycyjnych z kwasami o wlasciwosciach farmaceutycz¬ nych, zwlaszcza przeciwdepresyjnych, redukujacych konflikty lub neuroleptycznych.W Chem. Riarm. Buli. 28 (1980) 900-909 opisane Jest wytwarzanie 4,5-dwuwodoro-lH- -/l,4/diazepino/l,7-a7indolo-2/3H/-onu Jako Jednego z licznych produktów ubocznych foto- cyklizacji N-chloroacetylo-1-indoliloetyloaminy. Nie proponowano tam zadnego zastosowania tego zwiazku.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R| i Rg niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, chlorowca o liczbie atomowej 9-35, grupy 7Cj^/-alkilowe, /(^^/-alkoksylowe lub tróJfluorometyiowe, R, oznacza atom wodoru, rodnik /(^/-alkilowy, /c^Z-cykloalkilowy, /(^^/-cykloalkilo-/^ ^/-alkilowy, a fyt R5 i Rg niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru lub rodniki /CL ^/-alkilowe oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Orupy alkilowe lub alkoksylowe o 1-4 atomach wegla zawieraja korzystnie 1-3 atomy wegla, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla. Rodnik cykloalkilowy lub grupa cykloalkllowa rodnika cykloalkiloalkilowego stanowi korzystnie rodnik cyklopentylowy, a zwlaszcza cyklopropylowy.Grupa alkilowa rodnika cykloalkiloalkilowego zawiera korzystnie 1 atom wegla. Chlorowiec stanowi korzystnie chlor lub fluor, zwlaszcza chlor.We wzorze 1 podstawnik R| wystepuje korzystnie w pozycji 8 lub 9 pierscienia, a Rg korzystnie w pozycji 2 lub 4 pierscienia fenylowego. arlazkl podstawione w pierscieniu dlazepiny maja Jedno lub wiecej centrów chirai- nosci. arlazkl o wzorze 1 maja Jedno centrum chiralnosci, gdy Jeden z podstawników R^f Re i R5 oznacza rodnik alkilowy, driazkl zawieraja dalsze centra chiralnosci, gdy obecne 144 3292 144 329 sa dalsze podstawniki. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku obejmuja wszystkie mozliwe poszczególne enancjomery, mieszaniny racemiczne, diastereoizomery oraz ich mieszaniny* ttedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 albo ich sole addycyjne z kwasami otrzymuje siew ten sposób, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2f w którym R|, Rg, fy-I^ i R% maja znaczenie wyzej podane, albo jego sól addycyjna z kwasem, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. ft-oces mozna prowadzic w sposób konwencjonalny dla analogicznych reakcji redukcji.Redukcje mozna prowadzic za pomoca kompleksowych wodorków, takich jak boroetan, wodorek glinowy lub glinowodorek litu. Korzystnie stosuje sie obojetny rozpuszczalnik orga¬ niczny, np. eter, taki jak czterowodorofuran lub dioksan. Reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna* Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna oczywiscie poddawac konwersji do innych zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, stosujac metody kon¬ wencjonalne.Material wyjsciowy o wzorze 2 mozna otrzymywac np. sposobem przedstawionym na schemacie, w którym R» oznacza wodór, rodnik /C|,/-alkiIowy, grupe /G._*/-alkoksylowa, rodnik /C^Z-cykloalkilowy, rodnik /C^^/cykloalkilo-Zcij ^/-alkilowy, a X oznacza chlor lub brom.Jezeli wytwarzanie substancji wyjsciowych, np. 2,3-dwuwodoro-3-alkilo-11-fenylo- diazepino/l,7^/indolo-4/5H/-onów innych niz o wzorze 2, nie jest opisane, to zwiazki takie mozna wytwarzac w sposób analogiczny do zwiazków znanych lub do sposobów tu ' opisanych.Ublne zasady zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowa¬ dzac w sole addycyjne z kwasami w znany sposób i odwrotnie. Odpowiednimi kwasami sa ma przyklad kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy i kwas bursztynowy.Mieszanine racemiczna zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku mozna rozdzielac w znany sposób, stosujac np. optycznie czynny kwas jako srodek rozszczepia¬ jacy* Mozna tez wytwarzac czyste postacie enancjomeryczne lub diastereoizomeryczne, stosujac optycznie czynne lub diastereizomeryczne substancje wyjsciowe.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc farmakolo¬ giczna i w zwiazku z tym nadaja sie do stosowania jako srodki farmaceutyczne, np* w lecz¬ nictwie, W szczególnosci zwiazki te wykazuja dzialanie antydepresyjne, jak to wynika z Ich osrodkowej aktywnosci antyserotoninergiczmej* Ife przyklad zwiazki te maja silne powinowactwo do receptorów 5-HT2 w czolowej korze mózgowej szczura (zmodyfikowana meto¬ da S. J. ffcroutka i S*H.Snyder, Mdlec. Riarmacol, 16, 667 (1979)* Test ten prowadzi sie w sposób nastepujacy: Swieza tkanke czolowej kory mózgowej z mózgu szczura homogenizuje sie w 20-krot- nej objetosci buforu Tris-Hd (30 mmoli, pH7t7, zawierajacy 4 mmole CaCU • 10 umoli pargyliny i 0,1 % kwasu askorbinowego) i odwirowuje* Aglomerat ponownie zawiesza sie w 25-krotnej objetosci tego samego buforu, inkubuje w ciagu 13 minut w temperaturze 37°C i ponownie odwirowuje* Aglomerat wymraza sie w temperaturze -20°C i znów zawiesza w 360-krotnej objetosci tego samego buforu, jak powyzej, przed uzyciem do doswiadcze¬ nia. Sclad próbnych mieszanin (objetosc calkowita 2 ml) jest nastepujacy: 30 mM Tris- HC1 o pH-7f7t 4 mM CaO^* lOyum pargyliny, 0,1* kwasu askorbinowego, blony odpowiada¬ jace 3 mg poczatkowej wagi tkanki i 1 nM 3H-spiperonu* fróbki do oznaczania niespe¬ cyficznego wiazania dodatkowo zawieraja cinanseryne w stezeniu 1 urn* V celu okreslenia stopnia dzialania leku w zakresie hamowania specyficznego wiazania ^frspiperonu do 5-HT2-receptorów (róznica pomiedzy wiazaniem calkowitym i niespecyficznym}, testowane144 329 3 zwiazki wprowadza sie do próbek tak, aby uzyskac 5-9 róznych stezen, zazwyczaj pomiedzy 1 aM i 10 ui kazde podwójnie* Ib inkubacji w ciagu 1 godziny w temperaturze 37°C próbki saczy sie szybko przez saczki Uhatmana GF/B, przemywa dwukrotnie 5 al chlodzonego lodem buforu inkubacyjnego i liczy scyntylacje.. Okresla sie wartosci IC«-q (stezenie testowa* nego zwiazku, ktdry hamuje specyficzne wiazanie ^H-splperonu o 50%) droga analizy linio¬ wej regresji wykresu Hilla.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku antagonizuja ponadto drzenie indukowane L-5-hydroksytryptofanem u myszy (modyfikowana metoda R.Ortmanna 1 innych, Maunyn-Schmiedeberg#a Aren. ffcarmacol. 311f 185-192 (1980)* Test prowadzi sie w sposób nastepujacy: Grupy 4 myszy (samice, 18-24 g, 0F-1, Sandoz, Bazylea) otrzymuje 20 ag/kg sród- otrzewnowo klorgyline w czasie -45'. Testowany zwiazek (3,2; 10 1 32 mg/kg) poddaje sie sródotrzewnowo w czasie -30% a nastepnie sródotrzewnowo 15 ng/kg L-5-hydroksytryp- tofanu w 30'i pózniej o czasie 0. lfestepnle oznacza sie drzenie na 5-punktowej podstawie w czasie +10'» *2o't +30*, +4o'9 450* 1 460/ przy czym 0 punktów oznacza brak drzenia, 1 punkt oznacza drzenie przerywane, 2 punkty oznaczaja, ze drzenie wystepuje, 3 punkty - drzenie wystepuje i jest silne i 4 punkty - drzenie bardzo silne. Ela 4 testowanych myszy w ciagu 6 okresów obserwacji daje to mozliwy maksymalny zapis 96 punktów* Zaobser¬ wowane dane wyraza sie jako % tego maksimum 1 porównuje z wynikami grupy kontrolnej, która otrzymywala solanke zamiast testowanego zwiazku* Statystyczny wynik uzyskuje sie przez porównanie wyników traktowanej myszy z wynikami myszy kontrolnej, stosujac U-test ffenn-ttiitneya.Rnadto zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku redukuja sen paradoksalny (PS) bez nawrotu w 48-godzinnym snie (EEG) przy podawaniu 3,2-32 mg/kg per os u szczu¬ rów (H. KLeinlogel "EEG in ETug Research" wydawnictwo Hermann, Qistav Fischer, Stuttgart, Ntwy Jork, 75-88 (1982).W zwiazku z powyzszym zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do stosowania jako srodki antydepresyjne. Do tego celu wskazana jest dawka dzienna okolo 25-500 mg zwiazku, podawana korzystnie w dawkach mniejszych 2-4 razy dziennie w postaci dawek jednostkowych zawierajacych na przyklad okolo 6-250 ng zwiazku albo w postaci o przedluzonym dzialaniu.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja tez dzialanie redukuja¬ ce konflikt* lfe przyklad czestotliwosc i czas trwania etologicznego elementu SAP ("stretched attend posture"), który wskazuje na konflikt unikania zblizenia, okresla sie po podaniu 0,1-10 ag/kg per os zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku samcom myszy (H.P.Kasermann, Erperientia 39 (1983), 681-682). Test ten prowadzi sie w sposób nastepujacy: Grupe 8 samców myszy (LAC, 40-50 g, Bromfield Ltd., Newton Abbot GB) utrzymy¬ wanych w przemiennym cyklu swiatla-ciemno sc traktuje sie per os jedna z trzech dawek 0,1, 1,0 lub 10 mg/kg testowanego zwiazku. R uplywie 1 godziny od traktowania myszy umieszcza sie pojedynczo na nieznanej, perforowanej, znaczonej platformie plastikowej i analizuje sie ich zachowanie w ciagu 2-mlnutowego okresu testowego. 2fciany w czesto¬ tliwosci 1 trwaniu dzialan ocenia sie przez porównanie zwierzat traktowanych ze zwierzetami kontrolnymi za pomoca U-testu Ann-mHltneya. Briazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku redukuja SAP zarówno w zakresie czestotliwosci, jak i okresu trwania.Redukcja elementu zachowaniowego SAP wskazuje na wlasciwosci zmniejszania konfliktu przez te zwiazki w sytuacjach niespolecznych.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nadaja si e w zwiazku z tym do stosowania jako srodki redukujace konflikt np. jako leki pomocnicze w leczeniu psy¬ choterapeutycznym oraz jako srodki przedwiekowe w leczeniu zaburzen psychiatrycznych charakteryzujacych sie spolecznym usuwaniem sie 1 lekami* Zalecana w tym celu dawka dzienna wynosi okolo 20-300 mg zwiazku, np. okolo 25-300 mg, przy czym korzystnie poda¬ je sie ja w mniejszych dawkach 2-4 razy dziennie w postaci dawek jednostkowych zawie¬ rajacych np. okolo 5-150 mg zwiazku* albo w postaci o przedluzonym dzialaniu*4 144 329 Fbnadto zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie neuro- leptyczne, Jak to stwierdzono w standardowych testach, np. w przypadku hamowania ruchli¬ wosci myszy* W tescie tym grupa 3 samców myszy (18-24 g, fendoz, Bazylea) otrzymuje 3,2, 10, 32, 100 i 320 mg per os testowanego zwiazku* R uplywie 1 godziny po traktowaniu ob¬ serwuje sie i ich ruchliwosc porównuje z myszami kontrolnymi* Ocenia sie, czy ruchliwosc Jest niezmieniona, wyraznie wieksza lub mniejsza od próby kontrolnej, znacznie wieksza lub mniejsza od próby kontrolnej, albo calkowicie zahamowana.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wplywaja ponadto na wiazanie H- -spiperonu w mózgu (modyfikowana metoda J.Leysen 1 innych, Blochem. Riarmacol* 27, 307 (1978). Test prowadzi sie w sposób nastepujacy: Swieza cieleca tkanke prazkowana mózgu homogenizuje sie w 25-krotnej objetosci buforu Iris (pH*7,4, 50 mM, 120 mM chlorku sodu) 1 odwirowuje, Aglomerat zawiesza sie w 22-krotnej objetosci buforu fris, inkubuje w ciagu 15 minut w temperaturze 37°C i odwi¬ rowuje* Aglomerat zawiesza sie w 300-krotnej objetosci buforu Tfris* Sklad mieszanin byl nastepujacy: 45 mM buforu fris pH«7,7, 108 mM chlorku sodu, blony odpowiadajace 6 mg poczatkowej wagi tkanki, 0,1 mM 5H-spiperonu, 5 x 10 M cinanseryny w celu wyeliminowania udzialu receptorów 5-HT2 i 1 fiH nleznaczonego splperonu dla okreslenia niespecyficznego wiazania* W celu okreslenia hamowania specyficznego wiazania ^H-spiperonu testowane zwiazki wprowadza sie tak, aby uzyskac 5-9 róznych stezen w granicach 1 nM-40/uM, kazde podwójnie* Po inkubacji w ciagu 4o minut w temperaturze pokojowej próbki saczy sie szybko przez saczek ltiatmana GF/b, saczek przemywa dwukrotnie chlodzonym lodem buforem T**is 1 liczby scyntylacje* Wartosci IC~0 (stezenie testowanego zwiazku hamujace specyficzne wiazanie 5frspiperonu o 50#) okresla sie droga analizy liniowej regresji* W zwiazku z tym zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do-sto¬ sowania jako srodki neuroleptyczne do leczenia np* zaburzen psychotycznych, takich jak schizofrenia* Do tego celu stosuje si e dawki w zakresie okolo 25-600 mg zwiazku, przy czym korzystnie podaje sie je w mniejszych dawkach 2-4 razy dziennie w postaci dawek jednostkowych zawierajacych np* okolo 6-300 mg zwiazku, albo w postaci o przedluzonym dzialaniu * Korzystny jest zwiazek z przykladu IV* Korzystnym dzialaniem jest dzialanie przeciwdepresyjne.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci wolnej za¬ sady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami* Sole takie mozna wytwarzac w sposób konwencjonalny 1 wykazuja one taka sama aktywnosc, co wolne zasady* freparaty farmaceutyczne moga wiec zawierac zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku w postaci wolnej zasady lub w postaci soli wraz z farmaceutycznie dopuszczal¬ nym rozcienczalnikiem lub nosnikiem. Kompozycje takie mozna otrzymywac w sposób konwencjo¬ nalny* Substancje czynne podaje sie w sposób konwencjonalny, zwlaszcza dojelitowe, ko¬ rzystnie doustnie, np* w postaci tabletek lub kapsulek, albo pozajelitowe, np* w postaci roztworów lub zawiesin lnlekcyjnych* Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R* i f^ niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chlorowca o liczbie atomowej 9-35, rodnik (C^^)-alkilowy, grupe (C^)- alkoksylowa lub trójfluorometylowa, R, oznacza wodór, rodnik (C« * Alkilowy, (C,_£)-cy- kloalkllowy, (C5-g)-cykloalkiló(C1-2)-alkilowy, a fy, ^ i R^ niezaleznie od siebie ozna¬ czaja atomy wodoru lub rodniki (C.^ Alkilowe, przy czym co najmniej jeden z podstawników fy, II i 1^ oznacza wodór, jak równiez ich sole addycyjne z kwasami* Korzystne sa tez zwiazki o wzorze 1, w którym R* oznacza atom wodoru, chlorowca o liczbie atomowej 9-35, rodnik (C._^) alkilowy , grupe (c.^-alkoksylowa lub trójfluoro¬ metylowa, Rg oznacza atom wodoru lub chlorowca o liczbie atomowej 9-35, R, oznacza atom wodoru, rodnik (C^^-elkilowy. (C3-6)-cykloalkllowyf (C^)-cykloalkilo(<^)-alkilowy lub (C^^)-alkenylowy, a fy, R^ i Rg niezaleznie od siebie oznaczaja atomy vodoru lub rodniki (C,^Alkilowe, Jak równiez ich sole addycyjne z kwasami*144 329 5 ¥ nast epujacych przykladach wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsju¬ sza i sa niekorygowane, W tablicach stosuje sie nastepujace skróty: 1) » fumaran 2) » wodorofumaran 3) » chlorowodorek 4) » izomer A (trans) 5) - izomer B (cis) Przyklad I. 2,3,4,5^zterowodoro-3Hietylo-11-fenylo-1H^1,4/diazepino- /l 97-a7indol# Roztwór 2697 ml monowodzianu kwasu siarkowego w 267 ml czterowodorofurami wkrapla sie do zawiesiny 37,8 g glinowodorku litu w 380 ml czterowodorofuranu w temperaturze 0°* Mieszanine miesza sie w ciagu 13 minut w temperaturze 0°, po czym ogrzewa do temperatury 45°? Do mieszaniny tej wkrapla sie zawiesine 72,4 g 2,3-dwuvodoro-3-«etylo-11-fenylo-1H- /lf4/-diazepino/l,7-a7indolo-4/5H/-onu w 723 ml czterowodorofuranu* Mieszanine miesza sie w ciagu 295 godzin, po czym chlodzi do temperatury 0°* Do mieszaniny tej wkrapla sie 133 ml nasyconego roztworu siarczanu sodu, a nastepnie dodaje 66 ml 33tf roztworu wodorotlen¬ ku sodu* Mieszanie kontynuuje siew ciagu 1 godziny. Mieszanine saczy sie, a pozostalosc przemywa eterem* Przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a oleista pozostalosc chromatografuje na telu krzemionkowym za pomoca chlorku metylenu* otrzymujac zwiazek ty¬ tulowy o temperaturze topnienia 126-128° (z etanolu)* Substancje wyjsciowa otrzymuje sie w sposób nastepujacy: a) ester etylowy kwasu 3-fenylo-1IM.ndolo-2-etanoamlno-karbaminowego* Do roztworu 18,9 g 3-fenylo-1H-indolo-2-etanoaniny w 220 al chlorku metylenu doda¬ je sie 15*3 al chloromrówczanu etylu, a nastepnie 110 ml wody* Mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut* Nastepnie dodaje sie 6,4 g wodorotlenku sodu w 100 ml wody i miesza dalej w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej* Faze organiczna oddziela sie, przemywa raz 2n kwasem winowym i woda, suszy 1 odparowuje pod zmniejszonym cismieniem* Oleista po¬ zostalosc stosuje sie dalej bez dalszego oczyszczania. b) N-aetylo-3-fenylo-1H-indolo-2-etanoanina# Zimny roztwór 8,6 ml monowodzianu kwasu siarkowego w 85,6 ml czterowodorofura¬ nu wkrapla sie do zawiesiny 12,1 g glinowodorku litu w 243 ni czterowodorofuranu w tempe¬ raturze 0°. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0° w ciagu 15 minut, po czym w tempera¬ turze 0-10° wkrapla sie 24,6 g estru etylowego kwasu 3-fenylo-1H-indolo-2-etanoanino- karbaminowego w 274 ml czterowodorofuranu* Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, po czym chlodzi do temperatury 0° i wkrapla 43 al nasyconego roztworu siarczanu sodu* Nastepnie dodaje sie 21 ml 30% roztworu wodorotlenku sodowego 1 mieszanine miesza w ciagu 1 godziny* Mieszanine saczy sie, a pozostalosc przemywa eterem* frzesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc krystalizuje z eteru/pentanu, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 148-151°. c ) 2-chloro-N-metylo-N-/2-/3-fenylo-1 H-indol-2-ylo/-etylo7-acetamid.Roztwór 17*5 ml chlorku chloroacetylu w 100 ml chloroformu wkrapla sie w ciagu 15 minut do roztworu 50,1 mg H-aetylo-3-fenylo-1H-indolo-2-etanoaminy 1 30,7 al trójetylo- aalny w 500 al chloroformu* Ib uplywie 30 minut mieszanine alkalizuje sie wodnym roztworem amoniaku. Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda i suszy* R odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 135-438° (z chlorku mety¬ lenu/eteru)* d) 2,3-dwuwodoro-3-aetylo-11-fenylo-1 H-/1,4/diazepino/l ,7-a/lndolo-4/5hV-on* 7,9 g 55tf dyspersji wodorku sodu w oleju przemywa sie dwukrotnie pentanea i za¬ wiesza w 100 ml dwumetyloforaamidu, po czym wkrapla sie w ciagu 15 minut roztwór 49 g 2-chloro-!l-metylo-!l»/2-/3-fenylo-1H-indclo-2-ylo/-metylo/-acetamidu w 150 ml dwuaetylo- formamldu, przy czym temperatura wzrasta do 50°* Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin6 144 329 w temperaturze pokojowej, traktuje woda z lodem i octanem etylu* Faze organiczna suszy sie, a rozpuszczalnik odparowuje, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 126-128° (z etanolu).Przyklad IL W sposób analogiczny, jak w przykladzie I mozna otrzymac zwiazki o wzorze 1, w którym R% oznacza wodór, zebrane w tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek a f b c r d e I g I h I i r i r k r i m n 0 L P L q J r 8 1 * 1 r ^ s-a 1 9-a f 8-F [ 9-F [ 8-0^ [ 9-OCHj L 8"™J 9-CH3 8-CF3 H H H 7-a ] 10-a 1 H 1 H 1 H I H I H 1 H ] 1 H r h r h r h r h H p-CL m-d o-CL H 1 H 1 H J H T H [ H T H | H | 1 H 1 H 1 H 1 H H H H H H H H H I H 1 H 1 H 1 H 1 H | C^ 1 ™3 1 —_ i «5 H r h r h r h r h H H H H H H H H ] H 1 H 1 C%] CH3 j H T H | H | l "* 1 H r h r h 1 H 1 H 1 H " H H H H H H H H 1 C^J H ] CH3 1 H 1 CHj \ CHj T Temperatura topnienia l °C J 1 139-140 I j 114-115 1 i" 145-146 1 1 143-145 1 f 237-23927 1 H 203-205T7 1 \ 109-110 1 k—————«y*— -j 212-214^' 233-235^' I 146-148 * 1 96-98 ] " 278-279^ J 111-112 1 198-2005' 1 248-25057 1 125-128^ 1 180-18227 1 196-19827" 1 _^ J 100-101 ^ 1 Przyklad III. 3-cyklopropylometylo-2,3,4f5-czterowodoro-11-fenylo-1H- -/l ,^7-diazepino/l ,7-a7indol.W sposób analogiczny do przykladu I, lecz stosujac 2,3-dwuwodoro-3-cyklopropy- lometylo-11-fenylo-1H-/l,4/diazepino/lf7-a7-indolo-4/5H/-on Jako substancje wyjsciowa, otrzymuje sie zwiazek tytulowy. 119 g zwiazku tytulowego rozpuszcza sie w 600 ml absolutnego etanolu i chlodzi w kapieli lodowej. Mieszajac wkrapla sie 132 ml etanolowego roztworu HCL (3,4 n).Wytraca sie chlorowodorek* Po dodaniu 900 ml eteru 1 mieszaniu w ciagu 15 minut odsacza sie chlorowodorek zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 227-228°.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie w sposób nastepujacy: 3-fenylo-1H-indolo-2-etanoamine poddaje sie reakcji z chlorkiem kwmsu cyklo- propanokarboksylowego, otrzymujac H-cyklopropylokarbonylo-3-fenylo-1 H-indolc-2-etano- amine, która redukuje si e r,a pomoca glinowodorku litowego do N-cyklopropylolietylo-3-fe-143 329 7 nylo-1H-indolo-2-etanoaminy, która poddaje sie reakcji z chlorkiem chloroacetylu, otrzymujac 2-chloro-N-cyklopropylometylo-N-/2-/3-fenylo-1 H-indolo-2-ylo/-etylq7^ceta- mld o temperaturze topnienia 104-106° (z etanolu/pentanu).Roztwór 184,3 g 2-chloro-N-cyklopropylometylo-M-/2-/3-fenylo-1 H-indol-2^rW- etylo7-acetamidu w 1843 ml chlorku metylenu wkrapla sie, energicznie mieszajac, do za¬ wiesiny 17f9 g bromku N-benzylo-tróJbutyloamoniowego w 1843 ml chlorku metylenu i 921 ml 3096 wodorotlenku sodu* Mieszanine miesza sie w ciagu dalszych 10 minut i rozciencza 1 litrem wody* Faze organiczna oddziela sie9 przemywa woda, suszy i odparowuje do sucha.Fbzostalosc rozpuszcza sie w 500 ml wrzacego etanolu, chlodzi i traktuje 500 ml eteru* Otrzymany krystaliczny osad odsacza siet przemywa etanolem/eterem (1:1), a nastepnie eterem, otrzymuJac 2 ,3-dwuwodoro-3-cyklopropylornetylo-11 -fenylo-1 H-/i ,47indol-4-/5 1^-onu o temperaturze topnienia 149-150°# Przyklad IV. V sposób analogiczny mozna tez otrzymac zwiazki o wzorze 1 zebrane w tablicy 2.Tablica 2 2*Lazek I a b c *1 H H H i ** H H H R3 ch/ ciy^ wzór 3 i wzór 4 % H H 1 H 1 ^ H H H 1 ^ H H H lempe- Mnalo- ratura Iglcznie topnie-Ido nia przy- oc kladu 211-2233^ 185-1871^| 115-117 I I I PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2,3,4,5-czterowodoro-1H-/l ,4/^iiazepino-/l ,7-a/indoli o wzorze 1, w którym Rj i R^ niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, chlorowca o liczbie atomowej 9-35f grupy (Gj^J-alkilowe, (Cj ^ )-alkoksylowe lub trójfluorometyIo¬ we, R, oznacza atom wodoru, rodnik (C-_^)-alkilowy, (C, ^ )-cykloalkilowy, (C~_£ )-cyklo- alkilo(Cj ,)alkilowy, R^, FU i R^ niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru lub rod¬ niki (Gj^^lkilowe, albo ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R^, F^, fy-R^ i R% maja znaczenie wyzej podane, albo Jego sól addycyjna z kwasem, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 wyodreb¬ nia sie w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. N—CH2R3 CH2R3144 329 WZÓR 3 -a WZ0R U acylowanie XCOCHlR6)X zasada XCHRC WZOR 2 SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL PL