HU193083B - Process for preparing diazepinoindole derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents
Process for preparing diazepinoindole derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU193083B HU193083B HU85510A HU51085A HU193083B HU 193083 B HU193083 B HU 193083B HU 85510 A HU85510 A HU 85510A HU 51085 A HU51085 A HU 51085A HU 193083 B HU193083 B HU 193083B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid addition
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új diazepinoindol-származékok cs ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A Chemical and Pharmaceutical Bulletin folyóirat 28. kötetének 900—909. oldalán (1980) leírják a 4,5-dihidrö-lH-[1, 4] diazepino[l, 7-a] indol-2(3H)-on előállítását. E vegyület az N-(klór-acetíl)-2- (1 -indolil) -etil-amin fotociklizálásából eredő számos melléktermék egyike. E vegyület alkalmazási lehetőségét nem közük.
E találmány bizonyos a 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1 Η- [1,4] diazepino [1,7-a] -indol-származékok és azok savaddiciós sóinak az előállítására vonatkozik. Az alábbiakban e vegyületeket „találmány szerinti vegyületek“-nek nevezzük. Figyelembe kell venni, hogy a találmány szerinti vegyületek meghatározott helyzetekben szubsztituálva lehetnek. Oltalmi igényünkbe azoknak a diazepinoindol-származékoknak az előállítása tartozik, amelyek a 11 -es helyzetben szubsztituensként fenilcsoportot tartalmaznak.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására. Az (I) képletben R, jelentése hidrogénatom, 9—35 atomszámú halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 9—35 atomszámú halogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, (3—6 szénatomos cikloalkil)-(l—-3 szénatomos alkil)-csoport vagy 3—5 szénatomos alkenilcsoport; és
R4, Rs és Rfi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, de legalább egyikük hidrogénatom.
E bejelentésben bármelyik 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxiesoport előnyösen 1-3 szénatomot, különösen 1-2 szénatomot tar-, talmaz. A cikloalkil-alkil-csoport cikloalkil-egysége előnyösen ciklopentil-, különösen ciklopropilcsoport. A cikloalkil-afkil-csoport alkilrésze előnyösen egy szénatomot tartalmaz, A halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratomot, különösen klóratomot jelent. Az alkenil- csoport kettős kötése előnyösen nem az a, β-helyzetben van.
Az (I) általános képletben az R, szubsztituens előnyösen a gyürürendszer 8-as vagy
9-es helyzetében kapcsolódik. Az R2 szubsztituens előnyösen a benzolgyűrü 2-es vagy 4-es helyzetében kötődik.
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek diazepingyűrűjéhez szubsztituens kapcsolódik, egy vagy több királis centrumot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek egy királis centrumot tartalmaznak akkor, ha az R4, R5 és Re szubsztituensek egyike alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek több királis centrumot tartalmaznak 2 akkor, ha további szubsztituensek vannak jelen. A találmány az összes lehetséges enantiomerekre, racemátokra (racém keverékekre), diasztereomerekre, valamint azok keverékeire is vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy;
egy 2,3-dihidro-1 Η- [1,4J diazepino [1,7-a] indol-4(5H) -on-származékot vagy annak valamilyen savaddiciós sóját redukáljuk, majd kívánt esetben egy 3-as helyzetű nitrogénatomon szubsztituált 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1 Η - [ 1,4]diazepino [ 1,7-a] in dől-származékot vagy annak valamilyen savaddiciós sóját egy 3-as helyzetű nitrogénatomon nem szubsztituált 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-[1,4] diazepino [ 1,7-a] -indol-származékká vagy annak valamilyen savaddiciós sójává alakítjuk, és/vagy egy 3-as helyzetű nitrogénatomon nem szubsztituált 2, 3, 4, 5-íetrahidro-1H - [ 1,4] diazepino [ l ,7-a] indol-származékot vagy annak valamilyen savaddiciós sóját egy 3-as helyzetű nitrogénatomon szubsztituált 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH - [l,4]diazepino [ 1,7-a] indol-származékká vagy annak valamilyen savaddiciós sójává alakítjuk, és egy bármely módon kapott terméket szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok savaddiciós sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületek vagy savaddiciós sóik előállítására— ahol R,, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése ugyanaz, mint az (1) képletben, és R3' jelentése hidrogénatom vagy i-3 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-2 szénatomos alkil)-csoport— egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen savaddiciós sóját— ahol R,, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, és R3 jelentése ugyanaz, mint az (la) képletben— redukáljuk, majd kívánt esetben az (Ib) általános képletö vegyületek vagy savaddiciós sóik előállítására — ahol R,, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben— egy fenti módon kapott (la) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen savaddíciós sóját— ahol R3 jelentése hidrogénatom—demetilezzük, majd kívánt esetben az (Ic) általános képletű vegyületek vagy savaddiciós sóik előállítására — ahol R,,R2,R3,R4,R5
-2193083 és R6 jelentése ugyanaz, mint az (1) általános képletben, és R3„ (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1 -3 szénatomos alkil)-csoportot, vagy 3-5 szénatomos alkenil-csoportot jelent—egy fentiekben meghatározott módon kapott (Ib) általános képletű vegyületbe vagy annak valamilyen alkilezéssel, vagy aldemidezéssel bevezetjük az R3„ csoportot, és egy bármely módon kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója alakjában elkülönítünk.
A redukciót a szokásosan alkalmazott módszerekkel végezhetjük. E redukció elvégezhető fémhidriddel, például diborán, aluminium-hidrid vagy litium-{tetrahidrido-aluminát] segítségével. E redukcióhoz célszerűen közömbös, szerves oldószert—például valamilyen étert, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt— —használunk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és az adott oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. A demetilező reakciót például halogén-formiát-észterek —így etil-, fenil-, benzil—vagy vinil-(klór-formiát) -alkalmazásával hajthatjuk végre.
Az alkilezést illetve alkenilezést a szekunder aminok szubsztitúciójára általánosan alkalmazott módszerek segítségével végezhetjük, például a hasonló, szekunder gyűrűs aminok alkilezésére általánosan alkalmazott módszerekkel játszathatjuk le. Az eljárást például alkil-halogenidek vagy alkil-szulfátok segítségével foganatosíthatjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy egy (Ib) általános képletű vegyületből a szokásos módon előállított megfelelő N-acil-származékot redukáljuk az N-alkil-származékká.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok az 1. és 6. példában megadottak szerint állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázisformái a szokásos módon savaddiciós sókká alakíthatók és viszont. A savaddiciós sók képzésére alkalmas sav például a sósav, brómhidrogénsav, maleinsav, fumársav vagy borostyánkősav.
A találmány szerinti vegyületekből álló racém keverékek (racemátok) ismert módon rezolválhatók például úgy, hogy rezolválószerként valamilyen optikailag alkalmas savat alkalmazunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a megfelelő, optikailag aktív diasztereomer kiindulási anyagok alkalmazásával tiszta enantiomereket vagy diasztereomereket állítunk elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-íokokban adjuk meg, ezek az értékek nem korrigáltak.
A táblázatokban az alábbi rövidítéseket használjuk:
1. jelentése: fumarát
2. jelentése: hidrogén-fumarát
3. jelentése: hidroklorid
4. jelentése: „A“ izomer (transz) s 5. jelentése: „B“ izomer (cisz)
1. példa
2’ 3’ 4’ 5-Tetrahidro-l l-fenil-3-metil-lH- [1,4] diazepino [1,7-a] indol előállítása
26,7 ml kénsav-monohidrát 267 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C hőmérsékleten 37,8 g litium-[tetrahidrido-aluminát] 380 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük, utána az elegyet 15 percig 0°C-on keverjük, majd 45°C-ra melegítjük, és 72,4 g 2,3-dihidro-11 -feniI-3-metil-1H- [1,4] diazepino [1,7-a] indol-4 (5H) -on 725 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet két és fél órán át kever_0 jük, majd 0°C-ra hütjük, 133 ml telített nátrium-szulfát-oldatot és ezt követően 66 ml 33%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, és a keverést egy órán át folytatjuk. A keveréket szűrjük, és a csapadékot éterrel mossuk. A szűrletet vákuumban bepároi25 juk, és az olajszerü maradékot szilikagélből készült oszlopon diklór-metán alkalmazásával kromatografáljuk. így 70%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely etanolból való átkristályosítás után 126-I28°C-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő.
a) lépés
N- ]2- (3-Fenil-1 H-indol-2-il) -etil] -karba35 minsav-etil-észter előállítása
18,9 g 2- (3-fenil-1 H-indol-2-il)-etil-amin és 220 ml diklór-metán oldatához előbb 15,3 ml etil-(klór-formiát)-ot, majd 110 ml vizet adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, utána 40 100 ml vízben oldott 6,4 g nátrium-hidroxidot teszünk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 20 percig folytatjuk. Ekkor a szerves fázist elkülönítjük, előbb 2 n borkősavval, utána vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuum45 bán bepároljuk. Az a) lépés cím szerinti termékét olajszerü lepárlási maradék alakjában kapjuk, és tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő lépés végrehajtásához.
b) lépés
N-Metil-2- (3-fenil-1 H-indol-2-il) -etil-amin előállítása 8,6 ml kénsav-monohidrát 85,6 ml tetrahidrofuránnal készült jéghideg oldatát 0’C hőmérsékleten 12,1 g lítium-[tetrahidrido-aluminát] 243 ml tetrahidrofuránnal ké55 szült szuszpenziójához csepegtetjük, utána a keverést 0°C-on 15 percig folytatjuk, majd az elegyhez 0-10°C hőmérsékleten 24,6 g N- [2-(3-fenil -1H-indo 1-2-i 1)-éti 1 ] -karbaminsav-etil-észter 274 ml tetrahidrofuránnal ké60 szült oldatát csepegtetjük. Ezután a keveréket 45 percig visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd 0°C-ra hűtjiik, és 43 ml telített náírium-szulíát-oldatot csepegtetünk hozzá. Ennek adagolása után 21 ml 30%-os nátronlúg65 oldatot csepegtetünk hozzá, és egy órán át tovább keverjük.
-3193083
A keveréket szűrjük, a csapadékot éterrel mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és pentán elegyéből átkristályosítva kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, op.: 148-151°C.
c) lépés'
2-Klór-N-metil-N- [2-(3-fenil-lH-indol-2-il) -etil] -acetarriid előállítása
17,5 ml klór-acetil-klorid és 100 ml kloroform oldatát 15 perc alatt 50,1 g N-metil-2- (3-fenil-1 H-indol-2-il) -etil-amin, 30,7 ml trietil-amin és 500 ml kloroform elegyéhez csepegtetjük, majd 30 percig folytatjuk a keverést, és utána az elegyet vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer lepárlása után maradékként a c) lépés cím szerinti termékét kapjuk, amely diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 135—138°C-on olvad.
d) lépés
2,3-Dihidro-l 1 - fenil-3-metil - 1H - [ 1,4] diazepino [ 1,7-a] indol-4 (5H)-on előállítása
7,9 g nátrium-hidrid-diszperziót (55%-os olajos diszperzió) kétszer átmosunk pentánnal, és 100 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk. Ezután 15 perc alatt 49 g 2-klór-N-metil-N- [2- (3-fenil- 1H-indol-2-il) -etil] -acetamid 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Eközben a hőmérséklet 50°C-ra emelkedik. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízzel kezeljük, és etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk, fgy a d) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, amely etanolból átkristályosítva 126—128°C-on olvad.
2. példa
2, 3, 4, 5-Tetrahidro-11-fenil-lH-[1,4] diazepino [1,7-a] indol előállítása ml etil-(klór-formiát) 120 ml toluollal készült oldatát 44,2 g 2, 3, 4, 5-tetrahidro-11-f.enil-3-metíl-l H- [1,4] diazepino [1,7-a] indol, 41,3 ml N-etil-diizopropil-amin és 320 ml toluol elegyéhez csepegtetjük 80°C hőmérsékleten, majd az elegyet keverés közben 2 órán át 80°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist 2 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradékot 118,5 g kálium-hidroxid 790 ml 1-propanollal készült oldatával 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az elegyet jeges vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 58%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely etanolból való átkristályosítás után 128— -130cC-on olvad.
3. példa
3-A11H-2, 3, 4, 5-tetrahidro-11 -fenil-1H- [1,4] diazepino [1,7-a] indol előállítása (példa az allilezésre) g 2, 3, 4, 5-tetrahidro-11-fenil-1 Η- [ 1,4] diazepino [1,7-a] indol, 1,4 ml allil-bromid,
4,5 g kálium-karbonát és 45 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 2 órán át 110°C hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajszerű maradékot 50 g szilikagélbcd készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek hidrogén-maleáfja etanol és éter elegyéből átkristályosítva 148—150°C-on olvad.
példa
3- (Ciklopropil-'metil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-11 -fenil -1H - [1,4] diazepino [1,7-a] indol előállítása
2,1 ml ciklopropánkarbonsavklorid 25 ml kloroformmal készült oldatát 5,2 g 2, 3, 4, 5-tetrahidro-11-fenil-1H- [1,4] diazepino [1,7-a] indol és 4,2 ml trietil-amin forró elegyéhez adagoljuk, és 30 perc múlva az elegyhez 2 n sósavoídatot és vizet adunk. A szerves fázist megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így a ciklopropánkarbonsavamid-származékhoz jutunk, amelynek olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 178—180°C.
2,35 ml kénsav-monohidrát és 15 ml tetrahidrofurán elegyét 0°C hőmérsékleten 3,34 g lítium- [tetrahidrido-aluminát] 35 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük, majd az elegyet 0°C-on 15 percig keverjük, és utána visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 5,8 g 2, 3, 4, 5-tetrahidro11 -fenti-1H—— [1,4] diazepino [ l',7-a] indol-3-ciklopropánkarboxamid 58 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet keverés közben 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0°C-ra hűtjük, és 12,8 ml telített nátrium-szulfát-oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután 6,4 ml 30%-os nátronlúgoldatot teszünk hozzá, és 35°C hőmérsékleten egy órán át továbbkeverjük. A csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 91 %-os kiszereléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek hidrokloridja etanolból való átkristályosítás után 225—227°C-on olvad.
5. példa
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő az alábbi (la) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom.
A példa betűjele
Op. °C a
b c
8- C1 H 11
9- C1 Η H
8-F Η H
139-140
114-115
145-146
-4193083 (A táblázat folytatása)
| A példa betűjele | R, r, | Rí | Rq Rj· | Op. ° C | ||
| d | 9-F | H | H | H | H | 143-145 |
| e | 8-OCHj | H | H | H | H | 237-239*, |
| f | 9-OCH, | H | H | H | H | 203-205*1 |
| g | 8-CHj | H | H | H | H | 109-110 |
| h | 9-CH3 | H | H | H | H | 212-214*1 |
| i | 8-CF3 | H | H | H | H | 233-235*1 |
| j | H | p-Cl | H | H | H | 146-148 |
| k | H | m-Cl | H | H | H | 96-98 |
| 1 | H | o-Cl | H | H | H | 278-279*1 |
| m | 7-C1 | H | H | H | H | 111-112 |
| n | 10-C1 | H | H | H | H | 198-200*1 |
| o | H | H | H | H | CHj | 248-250 3) |
| P | H | H | H | ch3 | H | 125-1282? |
| q | H | H | H | CHj | CHj | 180-182a> |
| r | H | H | CHj | H | H | 196-19S4) |
| s | H | H | CH, | H | CHj | 138 rf |
| t | H | H | CH, | H | CHj | 100-101 ’ |
példa
3- (Ciklopropil-metil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1 1 -fenil-1 Η - [1,4] diazepino [ 1,7-a] indol előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon, kiindulási anyagként 2,3-dihid ro-3- (ciklopropil-metil)-11 - f en il -1 H - [ 1,4] diazepino [ 1,7-a ] in do 1 -4 (5H)-on alkalmazásával állítjuk elő.
A cím szerinti vegyületből 119 g-ot 600 ml absz. etanolban oldunk, és jégfürdőben hűtve 132 ml 3,4 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá keverés közben. A hidroklorid kiválását 900 ml éter hozzáadásával segítjük elő; 15 perc keverés után a csapadékot szűrjük. A cím szérinti vegyület hidrokloridja 227—228°C-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2- (3-FeniI-lH-indol-2-il) -etil-amin és ciklopropánkarbonsavklorid reakciójával N- (ciklopropil-karbonil) -2- (3-fenil -1 H-in dől -2-il)-etil-amint állítunk elő, és ez utóbbit lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál redukálva N- (ciklopropil-metil) -2- (3-fenil-lH-indot-2-il) -etil-amint készítünk. Ez utóbbit klór-acetil-kloriddal reagáltatva 2-klór-N-(ciklopropil-metil) - N- [2- (3-fenil -1 H-indol-2-il) - etil] -acetamidot kapunk, amely etanol és pentán keverékéből átkristályosítva 104—106°C-on olvad.
184,3 g 2-klór-N-(ciklopropil-metil)-N-[2; -(3- fenil-1 H-indol-2-il) -etil] -acetamid 1843 mí diklór-metánnal készült oldatát erélyes keve,5 rés közben 17,9 g benzil-tributil-ammónium-bromid, 1.843 ml diklór-metán és 921 ml 30% -os nátronlúgoldat szuszpenziójához csepegtetjük, majd a keveréket 10 percig tovább— —keverjük, és utána' ΙΟΟΟτηΙ vízzel hígítjuk.
A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml forró etanolban oldjuk, utána lehűtjük, és 500 ml étert adunk hozzá. A kristályos csapadékot leszűrjük, etanol és éter 1:1 arányú elegyével, majd éterrel mossuk, s így 45 2,3-dihidro-3-(ciklopropil-metil)-11 -fenil-1H-[1,4] diazepino- [ 1,7-a] indol-4 (5H) -on-hoz jutunk, op.: 149—150°C.
50 7. példa
A következő (I) általános képletű vegyületeket a megadott példákhoz hasonlóan állítottuk elő.
A pél- Az alábbi da be- Rf Rt Ra R# Rs Re Op.°C példához tujele eljárással
| a | H | H | -CH(CH,), | H | H | H | 229-232*’ | 3 | |
| b | H | H | -CHtCH(CH}), | H | H | H | 211-223” | 1. | 3 |
| c | H | H | (ΠΙ) képletö csoport | H | H | H | 185-187’’ | 1. | 3 |
| d | H | H | (IV) képletö csoport | H | H | H | 115-117 | 1, | 3 |
| e | H | H | -CH.ÍJ'CH, CH, | H | H | H | 223-228” | 3 | |
| f | H | H | -CH CH=CHCH3 | H | H | H | 93-95 | 3 |
-5193083
A találmány szerinti vegyületek farmakológiái hatást fejtenek ki, s így indokolt gyógyszerként, például terápiás célra való alkalmazásuk.
Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek depresszió elleni hatást mutatnak; erre utal központi (centrális) antiszerotonin-hatákuk is. így például a találmány szerinti vegyületek erős affinitást mutatnak a patkány agykérgének homloki (frontális) részén elhelyezkedő 5-HT2 receptorok iránt. Ez igazolható S. J. Peroutka és
S. H. Snyder módosított vizsgálati módszerével [Molecular Pharmacol. 16,687 (1979)], amelyet a következőképpen hajtunk végre:
Patkányok agykérgének frissen vett homloki szövetét 20-szoros Trisz—HCI-pufferoldattal (amely 50 mmólos, pH értéke 7,7, és mmól kalcium-kloridot, 10 mikromól pargilint és 0,1% aszkorbinsavat tartalmaz) homogenizáljuk, majd centrifugáljuk. A centrifugakalácsot 25-szörös térfogatú fenti puíferoldattal ismételten szuszpendéljuk, 15 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, és ismét centrifugáljuk. A centrifugakalácsokat -20°C hőmérsékleten fagyasztjuk, és á receptorkötési kísérlet elvégzése előtt a fenti pufferoldat 360-szoros térfogatában ismét szuszpendáljuk. A mérésre alkalmazott keverékek összes térfogata 2 ml, és összetételük a következő: 50 mmól Trisz-HCI, 4 mmól kaicium-klorid, 10 mikromól pargilin, 0,1% aszkorbinsav, mg eredeti szövetsúlynak megfelelő membrán és 1 nanomól 3H-spiperon, pH-értéke 7,7. A nemspecifikus kötés , meghatározására alkalmazott mérőelegy ezenkívül 1 mikromól koncentrációban cinanszerint tartalmaz. A hatóanyagoknak azt a képességét, amellyel a 3H-splperonnak az 5-HT2 receptorokhoz való specifikus kötődését megakadályozzák (ez az összes kötődés és a nemspecifikus kötődés különbsége), úgy határozzuk meg, hogy a vizsgálati vegyületeket a mérőelegyhez 1 nanomól és 10 mikromól közötti 5-9 különböző koncentrációban adjuk hozzá. Minden kísérletet ismétléssé! végzünk. Egy órás 37°C hőmérsékleten végzett inkubálás után a mérőelegyeket gyorsan átszűrjük Whatman GF/B szűrőkön, és kétszer egymás után, egyenként 5 ml jéghideg inkubáló pufferoldattal mossuk, majd szcintillációs számlálást végzünk. Az IC50' értékeket (azaz a vizsgált hatóanyagnak azt a koncentrációját, amely a 3H-spiperon specifikus kötődését 50%-ban meggátolja) lineáris regressziós analízissel a Hill-féle görbéből számítjuk ki.
A találmány szerinti vegyületek az (L)-5-hidroxi-triptofán által egereken előidézett remegést (tremort) is gátolják. Ez igazolható R. Ortmann és munkatársai módosított vizsgálati módszerével [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311. 185 (1980), amelyet a következőképpen alkalmazunk.
Négy nőstény egérből álló csoportoknak (18-24 g testsúlyú, OF-1 törzsű állatok, SANDOZ, Basel) intraperitoneálisan, -45 perc idő6 pontban 20 mg/kg clorgylint adunk. Ezt követően -30 perc időpontban intraperitoneálisan 3, 2, 10, illetve 32 mg/kg vizsgálati hatóanyagot adunk, majd 30 perccel később, azaz 0 időpontban intraperitoneálisan 15 mg/kg (L)-5-hidroxi-triptofánt’adagoiunk. Az állatok remegését (trerporját) +10 perc, +20 perc, + 30 perc, +40 perc, +50 perc és +60 perc időpontokban pontozásos skála szerint, O-tól
4-ig terjedő pontszámmal értékeljük. E skálán 0 azt jelenti,.hogy a kísérleti állatokon remegés nem figyelhető meg; 1 azt jelenti, hogy időközönként remegés figyelhető meg: 2 jelentése állandó remegés; 3 jelentése állandó erős remegés; és 4 jelentése állandó rendkívül erős remegés. Négy kísérleti állat esetében, összesen 6 megfigyelési periódus alatt a legnagyobb lehetséges összes pontszám tehát 96 pont. A megfigyelt pontszámot e maximális pontszám százalékában fejezzük ki, és összehasonlítjuk egy olyan kontrollcsopoit értékeivel, amelynek a vizsgálati hatóanyag helyett konyhasóoldatot adagolunk. A hatások statisztikai szignifikanciáját úgy értékeljük ki, hogy minden egyes, hatóanyaggal kezelt egér összes pontszámát összehasonlítjuk a kontroli-egerek egyéni összes pontszámával. A statisztikai szignifikancia kiszámításához a Mann-Whitney-féle U-próbát alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületek-patkányok számára 3,2-32 mg/kg mennyiségben intraper toneálisan adagolva-visszavágó hatás („rebound) nélkül csökkentik a paradox alvás időtartamát, amint ez egy 48 órás alvás során felvett elektroenkefalogrammon kimutatható. [E módszer leírása a következő helyen található: H. Kleinlogel: „EEG in Drug Research szerk. Hermann; Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 75-88 (1982)].
Mindezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek depresszió elleni szerekkén+ való alkalmazása. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 25 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjedő mennyiségű találmány szerinti vegyület. Ezt célszerűen napi 2-4 részletre elosztva adagoljuk, olyan adagolási egység formájában, amely körülbelül 6-250 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A találmány szerinti vegyületeket késleltetett felszabadulást biztosító gyógyszeríormában is adagolhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek konfliktust csökkentő hatást is mutatnak. Ez igazolható például a „feszülten ügyelő testtartás („stretched attend posture; etológiái komponens) gyakoriságának és időtartamának a vizsgálatával. Ez a testtartás az állat közeledése és kikerülő viselkedése közötti konfliktus jele, és úgy határozzuk meg, hogy hím egereknek orálisan 0,1-10 mg/kg találmány szerinti vegyületet adagolunk /Η. P. Kasermann: Experientia 39, 681 (1983)], majd az alábbi vizsgálatot végezzük:
-6193083
Nyolc hím egérből álló csoportokat (LAC törzsű állatok, testsúlyuk 40-50 g, Bromfield Ltd., Newton Abbot, Nagy-Britannia], amelyeket fordított sötét-világos ciklusban tartunk, orálisan, egy-három alkalommal 0,1, 1,0, il- 5 letve 10 mg/kg vizsgálati hatóanyaggal kezelünk. Az adagolás után egy órával az egereket egyenként számukra ismeretlen, perforált, jelzéssel ellátott müanyagtalpra helyezzük, és viselkedésüket 2 perces megfi- 10 gyelési időszakon át értékeljük. A viselkedés gyakoriságának és időtartamának változásait a hatóanyaggal kezelt és a kontroli-állatok összehasonlításával értékeljük: e célra a Mann -Whitney-féle U-próbát alkalmazzuk. A talál- ,,5 mány szerinti vegyületek a feszülten figyelő testtartásnak mind a gyakoriságát, mind az időtartamát csökkentik. Ennek a viselkedési komponensnek a csökkenése arra utal, hogy a találmány szerinti hatóanyagok az állatok- 20 nak nemszociális helyzetben megnyilvánuló konfliktusát enyhítik.
A fentiek alapján tehát indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása konfliktust csökkentő szerekként, például 25 pszichoterápiás kezelés során adjuváns (támogató) terápia céljára, valamint szorongásoldó szerekként való felhasználásuk olyan pszichiátriai rendellenességek kezelésére, amelyek a társadalomba való beilleszkedés ne- 3θ hézségeivel és szorongással járnak. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 20-300 mg, például körülbelül 25-300 mg találmány szerinti vegyület, amelyet célszerűen napi 2-4 részletre elosztva adagolunk olyan adagolási 35 egység formájában, amely például körülbelül 5-150 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A találmány szerinti vegyületeket késleltetett felszabadulást biztosító gyógyszerformában is adagolhatjuk. 40
A találmány szerinti v.együletek neuroleptikus hatást is kifejtenek. Ez standard vizsgálati módszerekkel, például az egerek helyváltoztatási készsége gátlásának vizsgálatával igazolható. E vizsgálat során 3 hím egér- 4<. bői álló csoportok számára (OF-1 törzsű, 18-24 g testsúlyú állatok, SANDOZ, Basel) orálisan 3,2, 10, 32, 100, illetve 320 mg vizsgálati hatóanyagot adagolunk, majd egy óra elmúltával az egereket külön-külön 50 megfigyeljük, és helyváltoztatási készségüket a kontroli-állatokéval összehasonlítjuk.
Az állatok helyváltoztatása a kontroll-egyedekkel összehasonlítva változatlan, vagy határozottan több vagy kevesebb, vagy lénye- 55 gesen több vagy kevesebb, vagy teljesen gátolt
A találmány szerinti vegyületek az agyvelő 3H-spiperont megkötő helyeihez kötődnek [J. Leysen és munkatársai módosított módszere: Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978) ]. θθ Ennek vizsgálatát a következőképpen végezzük:
Marhaagyvelőből vett friss striatum-szövetet 25-szöröss térfogatú Trisz-pufferoldatban (50 mmólos, 120 mmól nátrium-klorid tartalommal, pH-értéke 7,4) homogenizálunk, majd centrifugálunk.. A centrifugakalácsokat 22-szeres térfogatú Trisz-pufferoldatban szuszpendáljuk, 15 percig 37°C hőmérsékleten Inkubáljuk, majd centrifugáljuk. A centrifugakalácsokat 300-szoros térfogatú Trisz-pufferoldatban szuszpendáljuk. A mérésre alkalmazott keverékek összetétele: 45 mmólos 7,7 pH-értékű Trisz-pufferoldat, 108 mmól hátrium-klorid, az eredeti szövetsúly 6 mg-jának megfelelő membrán, 0,1 nanomól 3H-spiperon, 5xl07 mól cinanserin az 5-HT receptorok zavaró hatásának a kiküszöbölésére és 1 mikromól jelzés nélküli spiperon a nemspecifikus kötődés meghatározására. A 3H-spiperon specifikus kötődése gátlásának meghatározása céljából a vizsgálati hatóanyagokat 1 nanomól és 10 mikromól között 5-9 különböző koncentrációban adjuk a mérőkeverékekhez. Minden egyes vizsgálatot ismétléssel végzünk. Szobahőmérsékleten Végzett 40 perces inkubálás után a mérőkeverékeket Whatmann GF/B szűrőn gyorsan átszűrjük, a szűrőt kétszer mossuk 5 ml jéghidegTrísz-pufferoldattal, és utána szcintilláció's számlálást végzünk. Az IC50 értékeket (azaz a vizsgálati hatóanyagnak azt a koncentrációját, amely a 3H-spiperon specifikus kötődését 50%-ban meggátolja) lineáris regressziós analízissel határozzuk meg.
A fentiek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek neuroleptikus szerekként való alkalmazása pszichotikus megbetegedések, például a szkizofrénia kezelésére. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 25 mg-tól körülbelül 600 mg-ig terjedő mennyiségű ta’álmány szerinti vegyület, amelyet célszerűen napi 2-4 részletre elosztva' adagolunk olyan adagolási egység formájában, amely például körülbelül 6-300 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A találmány szerinti vegyületeket késleltetett felszabadulást biztosító gyógyszeríormában is adagolhatjuk.
Előnyös a 4. példában leírt találmány szerint vegyület. Előnyös indikációs terület a depresszió elleni hatás.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázis vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból alkalmas sója alakjában adagolhatók. E sókat a szokásos módon állíthatjuk elő. A sóformák hatékonysága' a szabad formák hatékonyságával azonos nagyságrendű.
A találmány révén olyan gyógyszerkészítmények is rendelkezésre állnak, amelyek egy találmány szerinti vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen sója alakjában gyógyászati szempontból alkalmas vivőanyaggaí vagy hígítószerrel összekeverve tartalmaznak. Ezek a készítmények a szokásos módon állíthatók elő (formulázhatók). A találmány szerinti vegyületek bármilyen szokásos úton, különösen enterálisan, előnyösen orálisan-például tablettában vagy kapszulában- vagy parenterálisan- például befecskendezhető oldatban vagy szuszpenzióban- adagolhatók.
-713
A találmány alapján továbbá rendelkezésre állnak szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sója alakjában olyan találmány szerinti vegyületek, amelyek depresszió elleni, konfliktust enyhítő (csökkentő), neuroleptikus vagy szorongásoldó szerként alkalmazhatók.
A fentiek alapján a találmány módszert tesz lehetővé depresszió, szkizofrénia, a közösségtől való elzárkózás vagy szorongás kezelésére. E módszer abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára egy találmány szerinti vegyület szabad bázisalakjának vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sójának terápiás szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk.
Az (I) általános képletű vegyületekben tehát R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 9-35 atomszámú halogénatom, R, ezenkívül 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluormetil-csoport is lehet; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport; R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport _ azonban R4, R5 és R6 legalább egyike hidrogénatomot jelent.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására- ahol az (I) képletben
R, jelentése hidrogénatom, 9-35 atomszámú halogénatom 1-4 szénatomos alkil1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluormetil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 9-35 atomszámú halogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-3 szénatomos alkil)-csoport vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport; és
R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, de legalább egyikük hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyületek vagy savaddiciós sóik előállítá193083 sára- ahol Rb R2, R4, R5 és R6 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, és Rj’ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy (3-6
5 szénatomos cikloalkil) -1-2 szénatomos alkil)-csoport — egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen savaddiciós sóját— -ahol R,, R2, R3, R4, R5 és R6 jelenté10 se ugyanaz, mint az (I) képletben, és R3' jelentése ugyanaz, mint az (la) képletben- redukáljuk, majd kívánt esetben az (Ib) általános képletű vegyületek vagy savaddiciós só15 ik előállítására- ahol Ri, R2, R4, R5 és R6 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben- egy fenti módon kapoft olyan (la) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen
20 savaddiciós sóját- ahol R3' jelentése hidrogénatom- demetilezzük, majd kívánt esetben az (Ic) általános képletű vegyületek vagy savaddiciós sóik előállítására- ahol R,, R2, R4, R5
25 és R6 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és R3 (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1 -3 szénatomos , alkil)-csoportot, vagy 3-5 szénatomos alkenil-csoportot jelent — egy fen30 tiekben meghatározott módon kapott (lb) álatlános képletű vegyületbe vagy annak valamilyen savaddiciós sójába alkilezéssel vagy alkenilezéssel bevezetjük az R3 csoportot,
35 és egy bármely módon kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója alakjában elkülönítünk.
2. Eljárás antiszerotonin hatású, depreszszió, szkizofrénia, a közösségtől való elzárkózás vagy szorongás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igény45 pont szerinti eljárással előállított 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] diazepino [1,7-a] indol-származékot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és 5θ segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH86384 | 1984-02-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38642A HUT38642A (en) | 1986-06-30 |
| HU193083B true HU193083B (en) | 1987-08-28 |
Family
ID=4196936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85510A HU193083B (en) | 1984-02-22 | 1985-02-11 | Process for preparing diazepinoindole derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673674A (hu) |
| JP (1) | JPS60202887A (hu) |
| AT (1) | AT388379B (hu) |
| BE (1) | BE901725A (hu) |
| CA (1) | CA1271193A (hu) |
| DE (1) | DE3505017A1 (hu) |
| DK (1) | DK78385A (hu) |
| ES (2) | ES8706681A1 (hu) |
| FI (1) | FI79316C (hu) |
| FR (1) | FR2609715B1 (hu) |
| GB (1) | GB2154584B (hu) |
| GR (1) | GR850443B (hu) |
| HU (1) | HU193083B (hu) |
| IL (1) | IL74388A (hu) |
| IT (1) | IT1199949B (hu) |
| LU (1) | LU85778A1 (hu) |
| MY (1) | MY100083A (hu) |
| NL (1) | NL8500370A (hu) |
| PH (1) | PH22247A (hu) |
| PL (2) | PL144329B1 (hu) |
| PT (1) | PT79990B (hu) |
| SE (1) | SE8500822L (hu) |
| ZA (1) | ZA851373B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3635071A1 (de) * | 1986-10-15 | 1988-04-28 | Autoflug Gmbh | Rueckenlehnenverriegelung fuer einen mit sicherheitsgurten ausgeruesteten fahrzeugsitz |
| WO2001072752A2 (en) * | 2000-03-14 | 2001-10-04 | Pharmacia & Upjohn Company | 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-[1,4]DIAZEPINO[1,7-a]INDOLE COMPOUNDS |
| US9931397B2 (en) * | 2005-06-27 | 2018-04-03 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| HU230880B1 (hu) * | 2015-04-15 | 2018-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | Indol származékok |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1593146A (en) * | 1976-11-05 | 1981-07-15 | Beecham Group Ltd | Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives |
| US4210590A (en) * | 1978-01-06 | 1980-07-01 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Reduction of indole compounds to indoline compounds |
| CH649553A5 (de) * | 1982-05-06 | 1985-05-31 | Sandoz Ag | Azepinoindole und verfahren zu deren herstellung. |
-
1985
- 1985-02-11 NL NL8500370A patent/NL8500370A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-02-11 HU HU85510A patent/HU193083B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-13 BE BE1/11188A patent/BE901725A/fr unknown
- 1985-02-14 PH PH31856A patent/PH22247A/en unknown
- 1985-02-14 DE DE19853505017 patent/DE3505017A1/de not_active Withdrawn
- 1985-02-19 GB GB08504179A patent/GB2154584B/en not_active Expired
- 1985-02-20 GR GR850443A patent/GR850443B/el unknown
- 1985-02-20 PT PT79990A patent/PT79990B/pt unknown
- 1985-02-20 IL IL74388A patent/IL74388A/xx unknown
- 1985-02-20 IT IT47704/85A patent/IT1199949B/it active
- 1985-02-20 FI FI850702A patent/FI79316C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-20 SE SE8500822A patent/SE8500822L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-02-20 LU LU85778A patent/LU85778A1/fr unknown
- 1985-02-20 ES ES540559A patent/ES8706681A1/es not_active Expired
- 1985-02-20 DK DK78385A patent/DK78385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-21 PL PL1985252065A patent/PL144329B1/pl unknown
- 1985-02-21 CA CA000474852A patent/CA1271193A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-21 AT AT0052285A patent/AT388379B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-21 US US06/704,040 patent/US4673674A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-21 PL PL1985268394A patent/PL146274B1/pl unknown
- 1985-02-21 JP JP60034261A patent/JPS60202887A/ja active Pending
- 1985-02-22 ZA ZA851373A patent/ZA851373B/xx unknown
-
1986
- 1986-05-16 ES ES555042A patent/ES8707204A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-09-25 MY MYPI87001944A patent/MY100083A/en unknown
- 1987-11-23 FR FR878716324A patent/FR2609715B1/fr not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5302599A (en) | Therapeutically useful heterocyclic indole compounds | |
| US5536832A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4880799A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| JPH10509150A (ja) | 酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのサイクリックアミジンアナログ | |
| AU639301B2 (en) | New centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indole heterocyclics | |
| EP0607864B1 (en) | Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic | |
| US6451809B2 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands | |
| AU643135B2 (en) | 1-(pyrido(3,4.b)-1,4-oxazinyl-4-YL)-1H-indoles, intermediates and a process for their preparation, and their use as medicaments | |
| JP3010558B2 (ja) | 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 | |
| US6319916B1 (en) | Heterocyclic compounds, their production and use | |
| FR2930249A1 (fr) | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US4652565A (en) | Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3898219B2 (ja) | フエニルインドール化合物 | |
| HU193083B (en) | Process for preparing diazepinoindole derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| AU780027B2 (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0623620B1 (fr) | Dérivés de pyrrolopyrazines à activité 5-HT3 | |
| CA2165618C (fr) | Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU200608B (en) | Process for producing new dihydro-1,4.oxazino(2,3-a)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| WO1999064396A1 (en) | Substituted 1-aryl-3-benzylaminopyrrolidine: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US5536717A (en) | 7-[4-(substituted amino)-2-butynl]benzo[B]pyrrolo[3,2,1-JK]-[1,4]benzodiazepin-6-ones | |
| FR2559772A1 (fr) | Nouveaux diazepinoindoles, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP1107966A2 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: gaba brain receptor ligands | |
| JPH06206875A (ja) | 異項環化合物、その製造法、用途および合成中間体 | |
| JP2002201177A (ja) | 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途 | |
| KR20010072407A (ko) | Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |