PL146274B1 - Method of obtaining 2,3,4,5-tetrahydro-1h-/1,4/diazepin /1,7-a/indoles - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest 9posób wytwarzania nowych 2,3,4,5-czterowodoro-lH-^~l,47 diazepino ^"l,7-a_7indoli oraz ich soli addycyjnych z kwasami o wlasciwosciach farmaceuty¬ cznych, zwlaszcza przeciwdepresyjnych, redukujacych konflikty lub neuroleptycznych* W Chem. Pharm*Bull 28 /1980/ 900-909 opisane jest wytwarzanie 4,5-dwuwodoro-lH-^T,47 diazeptno^"l,7-a_7indolo-2/3H/-onu jako jednego z licznych produktów ubocznych fotocykli- zacji N-chloroacetylo-1-indoliloetyloaminy? Nie proponowano tam zadnego zastosowania tego zwiezku* W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiezków o wzorze 1, w którym Rl * R2 nleza^einie °d siebie oznaczaje atomy wodoru, chlorowca o liczbie atomowej 9-35, grupy /C«4/-alkilowe, /C1-4/-alkoksylowe lub trójfluorometylowe, R- oznacza rodnik /C3_6/-cykloalkilowy, /C3_6/-cykloalkilo-/C1_3/-alkilowy, /C3_5/-alkenylowy lub /C3-5/- -alkinylowy, a R4, R& i Rg niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru lub rodniki /C*4/-alkilowe, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Grupy alkilowe lub alkoksylowe o 1 - 4 atomach wegla zawieraja, korzystnie 1-3 atomy wegla, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla* Rodnik cykloalkilowy lub grupa cykloalkilowa rod¬ nika cykloalkiloalkilowego stanowi korzystnie rodnik cyklopentyIowy, a zwlaszcza cyklo- propylowy* Grupa alkilowa rodnika cykloalkiloalkilowego zawiera korzystnie 1 atom wegla* Chlorowiec stanowi korzystnie chlor lub fluor, zwlaszcza chlor. Wielokrotne wiezanie rod¬ nika alkenylowego lub alkinylowego korzystnie nie wystepuje w pozycji ^C , fi * We wzorze 1 podstawnik R^ wystepuje korzystnie w pozycji 8 lub 9 pierscienia, a Rp korzystnie w pozycji 2 lub 4 pierscienia fenylowego* Zwiezki podstawione w pierscieniu diazepiny maje jedno lub wiecej centrów chlralnos¬ cl* Zwiezki o wzorze 1 maje jedno centrum chlralnoscl, gdy jeden z podstawników R4# R& 1 Rg oznacza rodnik alkilowy* Zwiezki zawleraje dalsze centra chlralnoscl gdy obecne se dalsze podstawniki* Zwiezki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku obejmuje wszystkie mo- 146 2742 146 274 zliwe poszczególne enancjomery, mieszaniny racemlczne, diastereoizomery oraz ich miesza¬ niny.Wedlug wynalazku zwiezki o wzorze 1 albo ich sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie w ten sposób, ze wprowadza sie grupe R3 do zwlezku o wzorze Ib albo do jego soli addycyj¬ nej z kwasem, i otrzymane zwiezki o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.^Procs3 mozna"prowadzic w sposób konwencjonalny dla podstawiania amin drugorzedowych.Proces moze stanowic np. reakcja alkilowania. Jako reakcje alkilowania proces mozna prowa¬ dzic w sposób konwencjonalny dla alkilowania analogicznych drugorzedowych pierscieniowych amin. Reakcje mozna prowadzic np. przy uzyciu halogenków alkilowych albo siarczanów alki¬ lowych* Pochodne N-alkilowe mozna tez otrzymac droge redukcji z odpowiednich pochodnych N-acylowych, które mozna wytwarzac ze zwiezków o wzorze lb w sposób konwencjonalny.Zwiezki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna oczywiscie poddawac konwersji do innych zwiezków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, stosujec metody konwencjonalne.Zwiezki wyjsciowe o wzorze lb albo ich sole addycyjne z kwasami mozna otrzymac np. przez odmetylowanle zwlezku o wzorze la, w którym R' oznacza wodór, albo Jego soli addycyjnej z kwasem.Proces ten mozna prowadzic w sposób konwencjonalny. Odmetylowanle mozna prowadzic za pomoce na przyklad estrów kwasu chloromrówkowego, takich jak estry kwasu chloromrówkowego, np. ester etylowy, fenylowy, benzylowy lub winylowy.Zwiezki o wzorze la albo Ich sole addycyjne z kwasami mozna np. otrzymac w ten sposób, ze redukuje sie zwiezek o wzorze 2, w którym R^f R2, R4-Rg 1 R\ maje znaczenie wyzej po¬ dane, albo Jego sól addycyjne z kwasem* Proces mozna prowadzic w sposób konwencjonalny dla analogicznych reakcji redukcji.Redukcje mozna prowadzic za pomoce kompleksowych wodorków, takich jak boroeten, wodorek glinowy lub wodorek glinowolitowy.Korzystnie stosuje sie obojetny rozpuszczalnik organiczny, np. eter, taki Jak czterowodorofuran lub dioksan. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnice zwrotne.Material wyjsciowy o wzorze 2 mozna otrzymywac np. sposobem przedstawionym na schema¬ cie, w którym R_ oznacza wodór, rodnik /C, 3/-alkilowy, grupe /C« ^/-alkoksylowe, rodnik /C3_6/-cykloalkilowy, rodnik /C3-6/-cykloalkilo-/C1_2/-alkilowy, a X oznacza chlor lub brom. Oezeli wytwarzanie substancji wyjsciowych, np. 2,3-dwuwodoro-3-alkilo-ll-fenylo-dia- zepino/~l,7-a_7lndolo-4/5H/-onów innych niz o wzorze 2, nie jest opisane, to zwiezki takie mozna wytwarzac w sposób analogiczny do zwiezków znanych lub do sposobów tu opisanych.Wolne zasady zwiezków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami w znany sposób i odwrotnie. Odpowiednimi kwasami se na przyklad kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy 1 kwas bursztynowy.Mieszanine racemiczne zwiezków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku mozna rozdzie¬ lac w znany sposób, stosujec np. optycznie czynny kwas jako srodek rozszczeplajecy. Mozna tez wytwarzac czyste postacie enancjomeryczne lub diastereolzomeryczne, stosujec optycz¬ nie czynne lub diastereizomeryczne substancje wyjsciowe.Zwiezki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuje aktywnosc farmakologiczne 1 w zwlezku z tym nadaje sie do stosowania jako srodki farmaceutyczne, np. w lecznictwie. W szczególnosci zwiezki te wykazuje dzialanie antydepresyjne, jak to wynika z ich osrodko¬ wej aktywnosci antyserotoninergicznej. Na przyklad zwiezki te maje silne powinowactwo do receptorów 5-HT2 w czolowej korze mózgowej szczura /zmodyfikowana metoda S.O.Peroutka 1 SH.Snytfer, Molec.Pharmacol. 16, 687 /1979/. Test ten prowadzi sie w sposób nastepujecy: Swieze tkanke czolowej kory mózgowej z mózgu szczura homogenizuje sie w 20-krotnej objetosci buforu Tris-HCl /50 mmoli, pH ¦ 7,7, zawierajecy 4 mmole CaCl2, 10 yumoli par- gyliny 1 0,1% kwasu askorbinowego 1 odwirowuje. Aglomerat ponownie zawiesza sie w 25-kro- tnej objetosci tego samego buforu, inkubuje w clegu 15 minut w temperaturze 37°C 1 ponow¬ nie odwirowuje. Aglomerat wymreza sie w temperaturze -20°C i znów zawiesza w 360-krotnej objetosci tego samego buforu, jak powyzej, przed uzyciem do doswiadczenia. Sklad próbnych mieszanin /objetosc calkowita 2 ml/ jest nastepujecy: 50 mM Trls-HCl o pH ¦ 7,7, 4 mM146 274 3 CaClg* 10 ajM pargyllny, 0,1$ kwasu askorbinowego, blony odpowiadajace 5 mg poczetkowej wa¬ gi tkanki 1 1 nM 3H-eplperonu* Próbki do oznaczania niespecyficznego wiazania dodatkowo zawieraja cinenseryne w stezeniu 1yuM. W celu okreslenia stopnia dzialania leku w zakre¬ sie hamowania specyficznego wiszenia H-spiperonu do 5-HT-receptorów /róznica pomiedzy wiazaniem calkowity* i niespecyficznym/, testowane zwiazki wprowadza sie do próbek tak, aby uzyskac 5-9 róznych stezen, zazwyczaj pomiedzy 1 nM i IOaiM kazde podwójnie• Po Inku¬ bacji w ciegu 1 godziny w temperaturze 37°C próbki seczy sie szybko przez seczki Whatmana GF/B, przemywa dwukrotnie 5 ml chlodzonego lodem buforu inkubacyjnego i liczy scyntyla- cje* Okresla sie wartosci IC50 /stezenie testowanego zwiezku, który hamuje specyficzne wiazanie H-spiperonu o 50%/ droge analizy liniowej regresji wykresu Hilla* Zwlezkl otrzymywane sposobem wedlug wynalazku antagonizuje ponadto drzenie indukowa¬ ne L-5-hydroksytryptofanem u myszy /modyfikowana metoda R.Ortmanna 1 innych, Naunyn-Schmie- deberg%s Aren, Pharmacol. 311• 185-192 /1980/* Test prowadzi sie w sposób nastepujecys Grupa 4 myszy /samice, 18-24 g, OF-d, Sandoz, Bazylea/ otrzymuje 20 mg/kg sródotrzew- nowo klorgyllne w czasie -45#. Testowany zwiezek /3,2; 10 1 32 mg/kg/ podaje sie srodo- trzewnowo w czasie -30#, a nastepnie sródotrzewnowo 15 mg/kg L-5-hydroksytryptofanu w 30* pózniej o czasie 0* Nastepnie oznacza sie drzenie na 5-punktowej podstawie w czasie +10*, +20*, +30*, +40*, +50* i +60*, przy czym 0 punktów oznacza brak drzenia, 1 punkt oznacza drzenia przerywane, 2 punkty oznaczaje, ze drzenie wystepuje, 3 punkty - drzenie wyste¬ puje i jest silne 1 4 punkty - drzenie bardzo silne* Ola 4 testowanych myszy w ciegu 6 okresów obserwacji daje to mozliwy maksymalny zapis 96 punktów* Zaobserwowane dane wyra¬ za sie jako % tego maksimum i porównuje z wynikami grupy kontrolnej,która otrzymywala so¬ lanke zamiast testowanego zwiezku* Statystyczny wynik uzyskuje sie przez porównania wyni¬ ków traktowanej myszy z wynikami myszy kontrolnej, stosujec U-test Mann-Whitneya* Ponadto zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku redukuje sen paradoksalny /PS/ bez nawrotu w 48 h snie /EEG/ przy podawaniu 3,2 - 32 mg/kg per os u szczurów /H*Klien- logel "EEG In Drug Research" wydawnictwo Hermann, Gustaw Fischer, Suttgart, Nowy Oork, 75-88 /1982/.W zwiezku z powyzszym zwiezki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nadaje sie do stosowania jako srodki antydepresyjne* Oo tego celu wskazana jest dawka dzienna okolo 25- -500 mg zwiezku, podawana korzystnie w dawkach mniejszych 2-4 razy dziennie w postaci da¬ wek jednostkowych zawierajacych na przyklad okolo 6-250 mg zwiezku albo w postaci o prze¬ dluzonym dzialaniu, Zwiezki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuje tez dzialanie redukujace kon¬ flikt. Na przyklad czestotliwosc i czas trwania etologicznego elementu SAP /"stretched attend postura"/, który wskazuje na konflikt wnikania zblizenia okresla sie po podaniu 0,1 - 10 mg/kg per os zwiezków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku samcom myszy /H* P.Kflsermann, Experientia 39 /1983/, 681-682/* Test ten prowadzi sie w sposób nastepuje- cyi Grupe 8 samców myszy /LAC, 40-50 g, Bromfield Ltd*, Newton Abbot GB/ utrzymywanych w przemiennym cyklu swiatlo-ciemnosc traktuje sie per os jedne z trzech dawek 0,1, 1,0 lub 10 mg/kg testowanego zwiezku. Po uplywie 1 godziny od traktowania myszy umieszcza sie pojedynczo na nieznanej, perforowanej, znaczonej platformie plastikowej i analizuje sie ich zachowanie w ciegu 2-minutowego okresu testowego* Zmiany w czestotliwosci i trwa¬ niu dzialan ocenia sie przez porównanie zwierzet traktowanych ze zwierzetami kontrolnymi za pomoce U-testu Mann-Whitneya* Zwiezki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku redukuje SAP zarówno w zakresie czestotliwosci, jak i okresu trwania* Redukcja elementu zachowa- niowego SAP wskazuje na wlasciwosci zmniejszania konfliktu przez te zwiezki w sytuacjach nie spolecznych* Zwiezki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nadaje sie w zwiezku z tym do stosowa¬ nia jako srodki redukujace konflikt np* jako leki pomocnicze w leczeniu psychoterapeuty¬ cznym oraz jako srodki przedwiekowe w leczeniu zaburzen psychiatrycznych charakteryzuje- cych sie spolecznym usuwaniem sie 1 lekami* Zalecana w tym celu dawka dzienna wynosi oko¬ lo 20-300 mg zwiezku, np* okolo 25-300 mg, przy czym korzystnie podaje sie je w mniej¬ szych dawkach 2-4 razy dziennie w postaci dawek jednostkowych zawierajecych np* okolo 5-150 mg zwiezku, albo w postaci o przedluzonym dzialaniu*4 146 274 Ponadto zwiezki otrzymywane aposobea wedlug wynalazku wykazuje dzialanie neurolepty- czne, jak to stwierdzono w standardowych testach, np. w przypadku hamowania ruchliwosci myszy. W tescie tym grupa 3 samców myszy /l8-24 g, OF-1, Sandoz, Bazylea/ otrzymuje 3,2* 10, 32, 100 1 320 ag per os testowanego zwiezku. Po uplywie 1 godziny po traktowaniu my- szy obserwuje sie 1 Ich ruchliwosc porównuje z ayszanl kontrolnymi. Ocenia ale., czy ruch¬ liwosc jest niezmieniona, wyraznie wieksza lub anlejsza od próby kontrolnej, znacznie wieksza lub anlejsza od próby kontrolnej, albo calkowicie zahamowana. 3 Zwlezkl otrzyaywane sposobea wedlug wynalazku wplywaje ponadto na wiezenie H-splpe- ronu « *óz£u /aodyfikowana metoda O.Leysen 1 Innych, Blochem* Pharmacol. 27. 307 /l978/.Test proapodzl sie w sposób nastepujecys Swieze cielece tkanke prezkowane mózgu homogenizuje sie w 25-krotnej objetosci bufo¬ ru Trle /pH « 7,4, 50 mM, 120 mM chlorku sodu/ 1 odwirowuje« Aglomerat zawiesza sie w 22- -krotnej objetosci buforu Trls, inkubuje w clegu 15 minut w temperaturze 37°C i odwirowu¬ je • Aglomerat zawiesza sie w 300-krotnej objetosci buforu Trls* Sklad mieszanin byl nas¬ tepujecys 45 mM buforu Trls pH ¦ 7,7, 108 mM chlorku sodu, blony odpowladajece 6 mg po- 3 —7 czetkowej wagi tkanki, 0,1 nM H-splperonu, 5 x 10 M clnenseryny w celu wyeliminowania udzialu receptorów 5-HT. i 1 AiM nleznaczonego splperonu dla okreslenia niespecyficznego wlezanla. W celu okreslenia hamowanie specyficznego wiazania H-splperonu testowana zwlez¬ kl wprowadza sie tak, aby uzyskac 5-9 róznych stezen w granicach 1 nM - IOaiM, kazde pod¬ wójnie. Po Inkubacji w clegu 40 alnut w temperaturze pokojowej próbki seczy sie szybko przez seczek Whatmana GF/B, seczek przemywa dwukrotnie chlodzonym lodem buforem Trls 1 liczy scyntylacje. Wartosci IC50 /stezenie testowanego zwiezku haaujece specyficzne wie¬ zenia H-splperanu o 50%/ okresla sie droge analizy liniowej regresji.W zwiezku z tym zwiezki otrzymywane sposobea wedlug wynalazku nadaje sie do stosowa¬ nia Jako srodki neuroleptyczne do leczenia np. zaburzen psychotycznych, takich Jak schi¬ zofrenia. Oo tego celu stosuje sie dawki w zakresie okolo 25-600 mg zwiezku, przy czym korzystnie podaje sie w mniejszych dawkach 2-4 razy dziennie w postaci dawek jednostko¬ wych zawierajecych np. okolo 6-300 mg zwiezku, albo w postaci o przedluzonym dzialaniu.Korzystny Jest zwiazek z przykladu II. Korzystnym dzialaniem jest dzialanie przeclw- depresyjne.Zwlezkl otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci wolnej zasa¬ dy lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami. Sole takie moz¬ na wytwarzac w sposób konwencjonalny 1 wykazuje one take sarne aktywnosc, co wolne zasady.Preparaty farmaceutyczne moge wiec zawierac zwiezki otrzyaywane sposobem wedlug wynalazku w postaci wolnej zasady lub w postaci soli wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcien¬ czalnikiem lub nosnikiem. Kompozycje takie mozna otrzymywac w sposób konwencjonalny. Sub¬ stancje czynne podaje sie w sposób konwencjonalny, zwlaszcza dojelltowo, korzystnie do¬ ustnie, np. w postaci tabletek lub kapsulek, albo pozajelitowe np. w postaci roztworów lub zawiesin lnjekcyjnych.Korzystne se zwlezkl o wzorze 1, w którym R1 1 f?2 niezaleznie od siebie oznaczaje atom wodoru, chlorowca o liczbie atomowej 9-35, rodnik /C1-4/-alkilowy, grupe /C1-4/-al- koksylowe lub trójfluorometylowe, R~ oznacza rodnik /Cog/-cykloalkilo/C*3/-elkilowy, /C~5/-alkenylowy lub /C3-5/-alklnyIowy, a R4, R& i Rg niezaleznie od siebie oznaczaje atomy wodoru lub rodniki /C^4/-alkilowe, przy czym co najmniej jeden z podstawników R4, R5 *» Rfi oznacza wodór, jak równiez ich sole addycyjne z kwasami.Korzystne se tez zwlezkl o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca o li¬ czbie atomowej 9-35, rodnik /C-4/-alkilowy, grupe /C1-4/-alkoksylowy lub trójfluoromety¬ lowe, &_ oznacza atom wodoru lub chlorowca o liczbie atomowej 9-35, R~ oznacza rodnik /C3-e/^cykloalkilo/C1-3/-alkilowy lub /C3-5/-alkenylowy, a R4, Rg i Rg niezaleznie od alebla ©znaczaje atomy wodoru lub rodniki /C-4/-alkilowe, jak równiez ich sole addycyj¬ na z Jamesami.W nastepujecych przykladach wszystkie temperatury podane se w stopniach Celsjusza 1 se nlekorygowane. W tablicy stosuje sie nastepujece skróty:146 274 5 1/ ¦ fumaran; 2/ - wodorofumaran; 3/ - chlorowodorek* Przyklad I* 3-allilo-2,3,4,5-czterowodoro-11-fenylo-lH-^~l,47diazepino- ^"l»7-a7indol 4 g 2,3,4,5-czterowodoro-ll-fenylo-lH-/T,47diazepino^~l,7-a7indolu, 1#4 al bronku allllu 1 4*5 g weglanu potaeu w 45 al dwumetyloforaamidu Biesza sie w clegu 2 godzin w temperaturze 110°C* Mieszanine wprowadza sie do wody 1 ekstrahuje octanem etylu* Faze organiczne suszy sie 1 odparowuje rozpuszczalnik* Oleiste pozostalosc chromatografuje sie na 50 g zelu krzeBlonicowego, stosujac chlorek metylenu jako eluen 1 otrzymuje zwia¬ zek tytulowy, którego wodoroaaleinisn topnieje w temperaturze 148 - 150° /z etanolu/ eteru* Substancje wyjsciowe otrzymuje sie w sposób nastepujecyi a/ ester etylowy kwasu 3-fenylo-lH-lndolo-2-etanoamlno-karbaminowego Oo roztworu 18,9 g 3-fenylo-lH-lndolo-2-etanoamlny w 220 ml chlorku aetylenu dodaje sie 15,3 ml chloromrówczanu etylu, a nastepnie 110 al wody* Mieszanine miesza sie w cia¬ gu 10 minut* Nastepnie dodaje sie 6,4 g wodorotlenku sodu w 100 ml wody 1 miesza dalej w clegu 20 minut w temperaturze pokojowej* Faze organiczne oddziela sie, przemywa raz 2n kwasem winowym 1 wode, suszy 1 odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Oleiste pozosta¬ losc stosuje sie dalej bez dalszego oczyszczania* b/ N-metylo—3-fenylo-lH-indolo-2-etanoamina Zimny roztwór 8,6 ml monowodzlanu kwasu siarkowego w 85,6 ml czterowodorofuranu wkra- pla sie do zawiesiny 12,1 glinowodorku litu w 243 ml czterowodorofuranu w temperaturze 0°* Mieszanine miesza sie w temperaturze 0° w clegu 15 minut, po czym w temperaturze 0-10° wkrapla sie 24,5 g estru etylowego kwasu 3-fenylo-lH-lndolo-2-etanoamlno-karbaai- nowego w 274 ml czterowodorofuranu* Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnice zwrotne w clegu 45 minut, po czym chlodzi do temperatury 0° i wkrapla 43 ml nasyconego roztworu siarcza* nu sodu* Nastepnie dodaje sie 21 ml 30% roztworu wodorotlenku sodowego 1 mieszanine mie¬ sza w clegu 1 godziny* Mieszanine seczy sie, a pozostalosc przemywa eterem* Przesecz od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc krystalizuje z eteru/pentanu, otrzy¬ mujac zwlezek tytulowy o temperaturze topnienia 148 - 151°. c/ 2-chloro-N-metylo-N-/"2-/3-fenylo-lH-indol-2-ylo/-etylo7-acetamid Roztwór 17,5 ml chlorku chloroacetylu w 100 ml chloroformu wkrapla sie w clegu 15 mi¬ nut do roztworu 50,1 g N-metylo-3-fenylo-lH-indolo-2-etanoaminy i 30,7 ml trójetyloaminy w 500 ml chloroformu* Po uplywie 30 minut mieszanine alkallzuje sie wodnym roztworem amo¬ niaku* Faze organiczne oddziela sie, przemywa wode 1 suszy* Po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka otrzymuje sie zwlezek tytulowy o temperaturze topnienia 135-138° /z chlorku metylenu/ /eteru/* d/ 2,3-dwuwodoro-3-metylo-ll-fenylo-lH-^"l,47diazepino/T,7-a7indolo-4/5H/-on 7,9 g 55% dyspersji wodorku sodu w oleju przemywa sie dwukrotnie pentanem 1 zawiesza w 100 ml dwumetyloformamidu, po czym wkrapla sie w clegu 15mlnut roztwór 49 g 2-chloro- -N-metylo-N-^~2-/3-fenylo-lH-indolo-2-ylo/-etylo7-acetamldu w 150 ml dwumetyloformamldu, przy czym temperatura wzrasta do 50°. Mieszanine miesza sie w clegu 2 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, traktuje wode z lodem i octanem etylu* Faze organiczne suszy sie, a rozpu¬ szczalnik odparowuje, otrzymujec zwlezek tytulowy o temperaturze topnienia 126-128° /z etanolu/* e/ 2,3,4,5-czterowodoro*3-metylo-ll-fenylo-lH-/"l,47diazepino^"l,7-a7indol Roztwór 26,7 ml monowodzlanu kwasu siarkowego w 267 ml czterowodorofuranu wkrapla sie do zawiesiny 37,8 g glinowodorku litu w 260 ml czterowodorof uranu w temperaturze 0 .Mie¬ szanine miesza sie w clegu 15 minut w temperaturze 0°, po czym ogrzewa do temperatury 45 • Oo mieszaniny tej wkrapla ale zawiesine 72,4 g 2,3-dwuwodoro-3-metylo-ll-fenylo-lH-^T,47 -dlazeplno-^T,7-a7lndolo-4/5H/-onu w 725 ml czterowodorofuranu* Mieszanine miesza sie w clegu 2,5 godzin, po czym chlodzi do temperatury 0°. Oo mieszaniny tej wkrapla sie 133 ml nasyconego roztworu siarczanu sodu, a nastepnie dodaje 66 ml 33% roztworu wodorotlenku sodu* Mieszanie kontynuuje sie w clegu 1 godziny* Mieszanine seczy sie, a pozostalosc6 146 274 przemywa eterem. Przesecz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a oleiste pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym za pomoce chlorku metylenu, otrzymujec zwlezek tytulowy o temperaturze topnienia 126-128° /z etanolu/* f/ 2,3,4,5-czterowodoro-ll-fenylo-lH-^l,^diazeplno^~i,7-a7indol Roztwór 23 ml chloromrówczanu etylu w 120 ml toluenu wkrapla sie do 44,2 g 2,3,4,5- ^Czterowodoro-3-Betylo-ll-fenylo-lH^"l,47diazepino/r,7-a7indolu i 41,3 ml N-etylodwuizo- propyloamlny w 320 ml toluenu w temperaturze 80°. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin W tamparaturze 80°, po czym dodaje wode 1 octan etylu* Faze organiczne przemywa sie 2n kwaaaa solnym 1 wode, suszy 1 odparowuje* Oleiste pozostalosc ogrzewa ale pod chlodnice fcwrOtne w ciegu 2 godzin w roztworze 118,5 g wodorotlenku potasu w 790 ml 1-propanolu* Mieszanine przenosi sie do wody z lodem 1 ekstrahuje chlorkiem metylenu* Faze organiczne przemywa sie wode, suszy 1 odparowuje, otrzyaujec zwlezek tytulowy o temperaturze topnie¬ nia 128 - 130° /z etanolu/* Przyklad II* 3-cyklopropylometylo-2,3,4,5-czterowodoro-ll-fenylo-lH-^T,47«- **diazopino^"l,7-a7indol Roztwór 2,1 al chlorku kwasu cyklopropanokarboksylowego w 25 al chloroformu dodaja ale do wrzecego roztworu 5,2 g 2,3,4,5-czterowodoro-ll-fenylo-lH^l,47diazeplno-^T,7-a7 indolu i 4,2 ml trójetyloaminy* Po uplywie 30 minut dodaje sie 2n kwas solny 1 wode* Faze organiczne suszy sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem otrzymujec cyklopropano- karbonamid o temperaturze topnienia 178-180° /z etanolu/* Roztwór 2,35 ml monowodzianu kwasu siarkowego w 15 ml czterowodorofuranu wkrapla sie do zawiesiny 3,34 g glinowodor- ku litu w 35 ml czterowodorofuranu w temperaturze 0°* Mieszanine miesza sie w temperatu¬ rze 0 w ciegu 15 minut, po czym ogrzewa pod chlodnice zwrotne* Nastepnie wkrapla sie roztwór 5,8 g 2,3,4,5-czterowodoro-ll-fenylo-lH-/~l,47diazepino^~l,7-a7lndolo-3-cyklo- propanokarbonamidu w 58 ml czterowodorofuranu* Mieszanine miesza sie 1 ogrzewa pod chlod¬ nice zwrotne w ciegu 3,5 godziny, po czym chlodzi do temperatury 0° 1 traktuje 12,8 ml hatyconego roztworu siarczanu sodu* Nastepnie dodaje sie 6,4 ml 30% roztworu wodorotlen¬ ku sodu 1 mieszanine miesza dalej w ciegu 1 godziny w temperaturze 35 • Osad odsacza sie 1 przemywa eterem, a przesecz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, otrzymujec zwle¬ zek tytulowy, któego chlorowodorek topnieje w temperaturze 225-227° /z etanolu/* Chlorowodorek otrzymano w nastepujecy sposobi 119 g zwiezku tytulowego rozpuszcza sie w 600 ml absolutnego etanolu i chlodzi w ke- piall lodowej,. Mieszajec wkrapla sie 432 ml etanolowego roztworu MCI /3,4 n/* Wytreca ale chlorowodorek* Po dodaniu 900 ml eteru 1 mieszaniu w ciegu 15 minut odsecza sie chlo¬ rowodorek zwlezku tytulowego o temperaturze topnienia 225-227°* Przyklad III* W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I otrzymuje ale zwiezkl o wzorze 1 zebrane w tablicy 1* Tablica 1 Zwiezek a b c d e f Rl H H H H H H R2 H H H H H H R3 CH/CH3/2 CH2CH/CH3/2 wzór 3 wzór 4 CH2C»CH2 CH3 CH2CH»CHCH3 R4 H H H H H ^5 H H H H H R6 H H H H H Tempera¬ tura top¬ nienia 229-2322^ 211-2233/ 185-1871' 115-117 223-2283^ 93-95146 274 7 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2,3,4,5-czterowodoro-lH-^~l,47diazeplno-^~l,7-a7indoli o wzorze 1, w którym R. i R. niezaleznie od siebie oznaczaja, atomy wodoru, chlorowca o li¬ czbie atomowej 9-35, grupy /C- 4/-alkilowe, /C1-4/-alkoksylowe lub trójfluorometylowe, R3 oznacza rodnik /C3-6/cykloalkilowy, /C3_6/-cykloalkilo /C1-3/alkilowy, /C3-5/-alke- nylowy lub /C3_5/-alklnyIowy, R4, R i R& niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru lub rodniki /C*4/-alkilowe, albo ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny t y m, ze do zwiezku o wzorze Ib lub jego soli addycyjnej z kwasami wprowadza sie gru¬ pe R~ droge alkilowania lub acylowanla 1 redukcji pochodnych N-acylowych, po czym otrzy- mane zwiazki o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem* N CH2R3 R2" -O R^ R5 R1 V N—CH2R3 WZÓR 1b CH2 WZdR 3 WZÓR U146 274 - fl—R2 acylowa I I NH2 H Ri, -* -R2 ,- | NCOR7 H R4 H redukcja H RA ,l0 zasada WZCiR 2 R2 X NCH2R3 co XCHR6 R2 NHCH2R3 H R/ SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2,3,4,5-czterowodoro-lH-^~l,47diazeplno-^~l,7-a7indoli o wzorze 1, w którym R. i R. niezaleznie od siebie oznaczaja, atomy wodoru, chlorowca o li¬ czbie atomowej 9-35, grupy /C- 4/-alkilowe, /C1-4/-alkoksylowe lub trójfluorometylowe, R3 oznacza rodnik /C3-6/cykloalkilowy, /C3_6/-cykloalkilo /C1-3/alkilowy, /C3-5/-alke- nylowy lub /C3_5/-alklnyIowy, R4, R i R& niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru lub rodniki /C*4/-alkilowe, albo ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny t y m, ze do zwiezku o wzorze Ib lub jego soli addycyjnej z kwasami wprowadza sie gru¬ pe R~ droge alkilowania lub acylowanla 1 redukcji pochodnych N-acylowych, po czym otrzy- mane zwiazki o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem* N CH2R3 R2" -O R^ R5 R1 V N—CH2R3 WZÓR 1b CH2 WZdR 3 WZÓR U146 274 - fl—R2 acylowa I I NH2 H Ri, -* -R2 ,- | NCOR7 H R4 H redukcja H RA ,l0 zasada WZCiR 2 R2 X NCH2R3 co XCHR6 R2 NHCH2R3 H R/ SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL PL