DE2025248A1

DE2025248A1 -

Info

Publication number: DE2025248A1
Application number: DE19702025248
Authority: DE
Priority date: 1969-05-28
Filing date: 1970-05-23
Publication date: 1970-12-03
Also published as: ES380041A1; BE750960A; CH532066A; FR2051564A1; GB1314903A; GB1326709A; FR2051564B1; US3598823A; JPS4914239B1

Description

Basel Case 600-6301

Patentanwälte

Dr. W. Schalk, D.pl.-I.ig. P-Wirth

Dipl.-lrg. G. Dannenberg

Dr. V. Schmbd-Kowarzik

Dr. P. Weinhoü, Dr. D. Gudel

6 Fronkfurt/M, Gr. Eschenheimer Sfr, 39.

Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, worin

TC TC

R, und R_p gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, oder

TC K

PL und R₂ gleich sind und jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benzylrest steht und

η eine ganze Zahl von 1 bis inkl. 3 bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ausserordentlieh vorteilhafte pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch eine bronchodilatorische und eine blutdrucksenkende Wirkung aus.

TC TC

Die Verbindung der Formel I, worin R₁ und FU gleich sind und

K K

jeweils für Wasserstoff stehen, R* Aethyl bedeutet und η •für 1 steht sowie ein Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt. Die erfindungsgetnässe bronchodilatorische und blutdrucksenkende Wirkung dieser Verbindung ist jedoch neu und

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bildet einen Teil der.vorliegenden Erfindung. Dementsprechend umfasst die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die gekennzeichnet ist durch

κ κ den Gehalt der Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₀

K gleich sind, und jeweils für Wasserstoff stehen, R-, Aethyl

bedeutet und η für 1 steht, in- Form der freien Base oder ihrer Säureadditionssalze sowie pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsstoffe.

Die bisher nicht bekannten Verbindungen der Formel I sind unter der Formel In, worin

R und R₀ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, oder

R₁ und R gleich sind und levjeils eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, -

für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den

Phenyl- oder Benzylrest steht und

η eine ganze Zahl von 1 bis inkl. J5 bedeutet,

mit der Einschränkung, dass, falls R, und Rp jeweils für Wasserstoff stehen und η 1 bedeutet, R™ eine andere Bedeutung als Aethyl besitzen muss,

zusammengefasst, deren Herstellung nachfolgend beschrieben wird.

Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel In gelangen, indem man entweder

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a) Verbindungen der Formel II, worin RL, Rp und R_ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin η obige Bedeutung besitzt, W für Sauerstoff oder Schwefel und R₁. fUr eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Bezylrest stehen, umsetzt, oder

b) Verbindungen der-Formel IV, worin R., R₂, R, und η obige Bedeutung besitzen, einem Ringschluss unterwirft. ™

Das unter a) beschriebene Verfahren kann beispielsweise wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:

Verbindungen der Formel II werden mit Verbindungen der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem cyclischen Aether wie Dioxan, bei Temperaturen zwischen 20 und l60°C, vorzugsweise zwischen 60 und l4o°C, insbesondere jedoch zwischen' 80 und 120⁰C umgesetzt. Bei Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel bzw. anderen entsprechend siedenden Lösungsmitteln ist es zweckmHssig, die ^ Umsetzung bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen.

Das unter b) beschriebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:

Der Ringschluss von Verbindungen der Formel IV erfolgt durch Einwirkung eines Cyclisierungsmlttels und nachträgliche Behandlung des Reaktionsproduktes mit einem säurebindenden Mittel. Die Cyclisierung wird zwar vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, doch 1st es auch möglich, insbesondere bei Verwendung eines Ueberschusses

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des Cyclisierungsmittels ohne das inerte organische Lösungsmittel auszukommen.

Als inertes organisches Lösungsmittel verwendet man zweckmässigerweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Pyridin.

Als Cyclisierungsmittel verwendet man zweckmässigerweise ein Phosphorchlorid, ein Phosphorbromid, Thionylchlorid · oder Thionylbromid, vorzugsweise jedoch ein Phosphorchlorid· oder Thionylchlorid.

Die Cyclisierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80⁰C durchgeführt, doch sind auch höhere und niedrigere Temperaturen hierfür möglich.

Zur nachträglichen Behandlung des Reaktionsproduktes haben sich als säurebindende Mittel insbesondere anorganische Basen oder tertiäre Amine als geeignet erv/iesen. Vorzugsweise erfolgt die Behandlung mit säurebindenden Mitteln nach Entfernung des Cyclisierungsmittels.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel In können aus den Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.

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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel In können auf an sich bekannte WeJsein ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.

Die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II und III sind .entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsyerbindungen auf an sich bekannte V/eise hergestellt werden. .

Die im Verfahren des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV sind neu und können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R,, Rp, R, und Rj₁ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VI, worin η obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch ebenfalls ohne Lösungsmittel erfolgen. Bei Durchführung der Umsetzung, die zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 120⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 80°C erfolgt, ist ein Ueberschuss von Verbindungen der Formel VI vorteilhaft.

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- 6 - oOO-oöOl

Die go ·?ΓΛτItonen Verbindungen"der Formel IV Kennen a^j:f an sich bekannte V/eise isoliert und anschliesseni auf an eich •bekannte Weise gereinigt werden.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel VI sind bekannt. Die bisher nicht bekannten Verbindungen der Formel V können erhalten v/erden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin PL, R₃ und FL obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VIII, worin R₁, obige Bedeutung besitzt und X für Jod steht, umsetzt.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit Verbindungen der Formel VIII wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Aethanol oder einem Aether wie Dioxan durchgeführt. Die Reaktionstemperatür soll zwischen 0 und 100⁰C, vorzugsweise zwischen I5 und 6o°C liegen.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel V können auf an sich bekannte Weise isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel VII und VIII sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

v8*ind wertvolle

Die Verbindungen der Formel iTbesitzen, wie bereits oben angeführt, eine blutdrucksenkende und eine bronchodilatorische Wirkung. Die Verbindungen der Formel I können deshalb als blutdrucksenkende und bronchodilatorische Mittel verwendet werden.

Zur Verwendung als blutdrucksenkende Mittel sollen Verbindungen der Formel I in einer täglichen Menge von 40 bis 1000 rag, vor- *·

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zu^cwc.icc In kleineren Doaen. zwischen 10 und ¹^OO m£ zv.el·- bis. vierrnal tätlich oder in Retardforrn verabreicht werden. Zur Verwendung als bronohodilatorische Mittel sollen Verbindungen der Foi-mel I in einer Menge von 300 bis 3000 ΐτκς tätlich, vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 7b und It)OO mg zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht werden.

Einige Verbindungen der Formel I besitzen Jedoch auch andere als die obenanreführten pharmakodynamischen V/irkun.^en; beispielsweise zeigen das 7-Chlor-rT, ;.-"dihy:iro-10-i."ethyl-ir;Tiüazo- [2,l-bjch3nazolin-5^10H)-on und das 2.3-Dihydro-10-phenylitnidazof2,l-b]chinazolin-5(10H}-on eine antidepressive V.'ir-KUti.' und Können deshalb alc Antidepressiva verwendet v.'crden. v»\_v jhre Verwendung alp Antidepror.slva ist en "Mnstir, diese Varbindunger. in einer Γ^οπςβ von 75 his ICOO m_;r täflicli, vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 18 und 500 mg, zweibis viermal täglich oder in Retardform zu verabreichen.

Das ll-:''ethyl-o-chlor-2,3,4,ll-tetrahydropyrin-iido[2,l-b]-chinazolin-6-on und das 9-Chlor-12-methyl-2,3*^*5-tetrahydro-(llH)-diazepino [2,1-b]chinazolin-7-on besitzen eine analeptische Wirkung und können deshalb als Analeptika verwendet M werden.Für ihre Verwendung als Analeptika sollen diese Ver bindungen in einer Menge von 35 bis 500 mg täglich i.v. injiziert werden.

Das 12-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-(llH>diazepinof2,l-b]chinazoMn-7-on besitzt sedative und/oder eine milde Tranquilizer-Wirkung und kann deshalb als Tranquilizer verwendet werden. Zur Verwendung als Tranquilizer soll die Verbindung in einer Menge von 300 bis 3000 mg täglich, vorzugsweise In kleineren Dosen zwischen 75 wuä 15ΟΟ mg, zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht werden.

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BAD OHiQ_mAL

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Ausgenommen von ihrer Verwendung als Analeptika können die Verbindungen der Formel I oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen usw. verabreicht werden. Ueberdies können Verbindungen der Formel I und hierbei insbesondere diejenigen, die eine analytische Wirkung besitzen, oarenteral in Form von Injektionslösungen verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer nharrnazeutisch vertraglichen Salze, beispielsweise als Fumaratt, Hydrochloride,_r'aleate, Formiate, Acetate, Sulfonate, Mathansulfonate und Malonate verabreicht v/erden. Diese Salze besitzen den Kleichen Wirkungsgrad wie die freien Basen.

!Cine bevorzugte Tablettenzusammensetzung besteht aus:

mg einer Verbindung der Formel I, bei

spielsweise 10-3enzyl-2,3-dihydroimidazof2,l-b]chinazolin-5(10H)-on oder 2,J-Dihydro-10-äthyl-imidazo [2,l-b]chinazolin-5(10H)-on

Tragacanth

Lactose

Kornstärke

Talk

Magnesiumstearat

2,5-Dihydro-10-äthyl-imidazo[2,1-b] chinazolin-5(10H)-on

Tragacanth Lactose Kornstärke Talk

Magnesitmstearat
00984 9/20S2 BADORIGfNAL

2	mg
3^,5	mg
5	mg
3	mg
0,5	mg
oder
100	mg
10	mg
147,	5 mg
25	mg
15	mg
2,	5 mg

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Eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung besteht aus Verbindungen der Formel I (Verbindungen der Formel In

TC IC

und der Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₀ gleich

K sind und jeweils für Wasserstoff steht, η 1 und Rt: Aethyl bedeuten) in Form der freien Basen oder ihren Säureadditionssalzen sowie aus pharmazeutisch verträglichen Träger-jod_er yerdünnungsstoffen.

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202 52Λ8

In

er" Il

C=O 0 II

R,

III

NH-CH₂-(CH₂)_n-0H

IV

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600-5301

Γ CH₂ ^v _n-OH VI

.Nil VII

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VIII

[2,l-bjehinazolin-ό-οη

Ein Gemisch bestehendaus 12,5 ·? β-Chlor-N-methylisatosäureanhylrr'ä, :,f. ~: il-^otliylr-.orcr.pto-T, ^!»,Γ-,o-tetrahyclrooyriiriidin und einem Kijgelchen festen Natriumhydroxid wird in 200 ml Dioxan während 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt, durch CeIit filtriert und der grösste Teil des Lösungsmittels vereint rr;oft. Der RMr/::: te nc wird in !-'ethylenchlorid aufgenommen, a:e erhaltene Lösung mit V.'asser extrahiert, getrocknet, mit Holzkohle behandelt und eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Dieser wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Das so erhaltene ll-Methyl-8-chlor-2,3j4,11-tetrahydropyrimiuO[2,l-b]chinazolin-6-on schmilzt zv.'i'schen 119 und 120⁰C. Zusätzliche Anteile dieser Verbindung erhält man, indem man die I·, utter lau .^e an Silica.~el chrornatosraphiert und die Verbindung aus Methylenchlorid,das 5 # Methanol enthält, auskristallisiert.

Beispiel 2;

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen in äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen

7-Chlor-2,3-dihydro-10-methyl-imidazo[2,l-b]china2olin-5(10H)-on vom Smp. 200 bis 202⁰C, .

2,3-Dihydro-10-phenyl-imidazoi2,l-b]chinazolin-5(10H)-on vom Smp. 297 bis 299°C,

9-Chlor-12-methyl-2,3,^,5-tetrahydro-(12H)-diazeplno[2,l-b] chinazolln-7-on vom Smp. 118 bis 119°C,

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BAD ORIGINAL

- 13 - ' 000-6301

d) 12-Phonyl-2,3,';,5-t;ot:i"::-!ydrc- 'l^P-dirizepimf?, 1-bMr nazclin-7-on vom Smp. l3l bis lo3°C,

e) 2_J3-Dihydro-10-methyl-imida2o[2,l-b]chinazolin-5(l0Hl-on vom Smp. 213 bis 215⁰C,

^r) S-Chlor-a^-dihydro-lO-methyl-imidazo^l-bjchinazolin-SilOH)-on vom Smp. 277 bis 279°C,

g) 7,ö-Dimethoxy-2,3~dihydro--10-iiiethyl-imida2oi2_Jil-b] chinazolin-5"(10H)-on ~votfT3hp. 253 bis 25o°C, -

h), 2,3-Dihydro~10-äthyl-7-chlor-imidazo[2,l-b]chinazolin-5'10H)-on vom Smp. 154 bis

i) 7-Chlor-2,3-dihydro-10-benzyl-imidazoΓ2,1-b]chinazolin-5ClOH)-on vom Smp. I89 bis 19I⁰C,

j ) 7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-10-benzyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-5ClOH)-on vom Smp. 187 bis 189⁰C,

fc) ll-Benzyl-2,3*^,11-tetrahydro-pyrimidof2,1-bJchinazolin-6-on vom Smp. 158 bis l60°C.

¹ I

Beispiel 3; 2,3-Dihydro-10-benzyl-imida2o[2,l-b]chinazolin-

Ein Gemisch bestehend aus 12*7 g N-Benzylisatosäureanhydrid, 5,8 g 2-Methylmercapto-imidazolin und 2 Kügelchen festen Natriumhydroxids wird in 200 ml Dioxan während 2 Stunden zum . Sieden erhitzt. Das heisse Gemisch wird durch Celit filtriert und das Filtrat auf ungefähr 50 ml Volumen eingedampft. Diesem werden 50 ml Diäthyläther zugefügt und der hierbei gebildete Niederschlag abfiltriert» Dieser Niederschlag wird in

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- ¹^ - oGO-6301

Kethylenchlorid ^eIOs*:, die LÖEUn~ rdt *iol-..:;·;.-Lo bc'-rn·:ίο--I¹:, durch Aluminiumoxid filtriert und das Filtrat eirr;e:;a:r,pft.. ■" Der Rückstand wird aus Methylenchlorld/Diäthyläther umkristallisiert. Hierbei erhält man das 2,3-Dihydro-IC-benzylimidazo[2,l-b]chinazolin-5(10!I)-on vom Srnp. 203 bis 205⁰C,

Beispiel 4: 7_:Chlor-_;2_,3-dihydro-10-methyl-iTr₁idazo[2,1-bjchinazoiin-5 'lCH'-on

a) 6-Chlor-1-methyl-2-methylTercapto-4-chir.azolinon

™ Ein Gemisch bestehend aus 35 g 6-Chlor-1-methyl-2-thiochinazclin-2,4-dion, 500 ml Aethanol und 50 5 Methyljodid wird bei Raumtemperatur während 48 Stunden gerührt. Danach wird das Aethanol im Vakuum verdampft und das 6-Chlor-l-methyl-2-r.ethylrnercapto-4-chinazolinon alö rohes OeI erhalten.

b) 6-Chlor-1-methyl-2-(2-hydroxyäthyl)amino-4-chinazolinon

38 g des rohen 6-Chlor-l-methyl^-methylmercapto^-chinazolinons werden zu einer Lösung von 95 g Aethanolamin in 200 ml Chloroform hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 3 Stunden α bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend während 30 Minuten unter.Rühren auf 6o° erwärmt» Das Chloroform wird anschliessend im Vakuum verdampft und der Rückstand in 500 g eines Eiswassergemisches geschüttet. Das Gemisch wird viermal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen v/erden dreimal mit Wasser und dreimal mit einer gesättigten wässerigen Hatriumchloridlösung gewaschen, danach getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Toluol behandelt, wobei nach jeder Behandlung das Lösungsmittel verdampft wird. Hierbei erhält man das rohe 6-( (2-hydroxyäthy1)amino-4-chinazollnon.

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* ■

: BAD ORIGINAL

- -1.5 - Ooo-ojoi

η/ 7- ''ίΙογ-Ρ, ^γ-·:1:.;·'γο-1.: -r.fi thvl- Im: -·.··*. γ. ο^Γ ? . 1-b j chi:.":soli:.-

11 ρ des rohen o-Chlor-l-methyl^-^-hydroxyäthylYamino-'ichinasolincnn v;erden in 30 ml Thionylchlorid gelöst und das erhaltene le.T.inoh vinnremi 3 Stunden auf i0° erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand 'n r'ethylenchloriü gelöst. Die Methylenchlorid lösung wird
mit einer wässerigen HatriumbicurbonatlÖsung und anschliessend mit '..'ar.cer --ewacahen, getrocknet und danach im Vakuum eingedampft. Der Rüclc€tna4-wiri-«WE^Me*hyl.eiiehltK"i'i-Diä'ⁱthyläther umJrri-stralli - · I siert. Das erhaltene 7-Chlor-2,3-dihydro-10-methyl-imidazo[2,lb]-chinazolin-S'10H'-on schmilzt bei 200 bis 202⁰C.

Beispiel 5·

Unter Verwendung des Jn Beispiel Λ beschriebenen Verfahrens und entsprechender AuRgangsverbindungen in äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen:

a) ll-Methyl-8-chlor-2,3,4,ll-tetrahydro-pyrimido[2,l-b)chinazolin-6-on vom Smp. 119 bis 120⁰C,

b) 2,3-Dihydro-10-phenyl-imidazo[2,l-b]chinazolin-5(10H)-on
vom Smp. 297 bis 299°C,

c) 9-Chlor-12-methyl-2,3»^»5-tetrahydro-(12H)-diazepino[2,l-bl chinazolin-7-on vom Smp. 118 bis 119°C,

d) l2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-(12H)-diazepino[2,l-b]chianzolin-7-on vom Smp. l8l bis

Beispiel 6; 2_t3-pihydro-10-ben5yl-iraidazp[2,l;bjchinazolin

a) 1-Bengy1-2-thlo-1,2,3,4-tetrahydrochlnazolin-4-on

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ORfQiNAL

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Eine Suspension von 75 g N-Benzylanthranllsäure in 500 ml' Pyridin wird tropfenweise während einer Stunde zu einer ■ Lösung von 32 g Ammoniumthiocyanat und 4? ml Benzoylchlorid • in 120 tnl wasserfreiem Aceton zugefügt. Das erhaltene Oemisoh wird abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol vermischt und der gebildete Niederschlag, der aus l-Benzyl-2-thlo-l»2,5_!»4-tetrahycirochinazolin-4-on besteht, abfiltriert und mit Wasser gewaschen,

b) l"Bengyl"2~fnethylniercaptQ-l₈4-dlhydro~chinazolln-4-on

Ein Gemisch bestehend aus 5 g .l-Benzyl-2-thiQ-lj2,2,4-tetrahydro-chinazolin-4-on, 40 ml Aethanol und 4 ml Methyljodid wird bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt. Danach werden 4 ml einer βΝ wässerigen Kaliumhydroxidlösung hinzugefügt und das Gemisch während 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, Aethanol und Diäthyläther gewaschen. Dieser Niederschlag besteht aus l-Benzyi-S-methylmercaptö-li^-dihydrochinassol in-4- on.

c) l-Bengyl"g-(2*liydroxySthyl)atftiRC>-4-:Chinazalinon

Ein Gemiech bestehend aue 2,8 g roliöm !«Benzyl-S-methylmercapto-l^. dlhjrdro-chlnaäBOlinA-on, 15 ml Aethanolamiti und 40 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch wahrend einer Stunde auf 6o^ö erwärmt» Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand In einem Gemisch ton Aethylacetat/Benzol (IiI) gelöst. Die Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft«, wobei man als Rückstand das rohe 1-Benzyl-2-(2-hydroxyäthyl)amino-4-chinazolinon erhält.

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- 17 - βΟΟ-6301 .

d), 2,>Dihyciro-10-ben2yl-iniidazo[S₁I^b] objng».aolin^5(10H)>on'

0,5 g des rohen l-Benzyl-2-(2-hydroxyathyl)amino-4-ohinazolinons werden in 10 ml Thionylchlorid gelöst und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden auf. 30° erhitzt. Danach wird das ' Thionylchlorid im "Vakuum verdampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchlorid,lösung wird mit einer 0,1 N wässerigen Natriumhydroxidlösung und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird die gewaschene Hethylenchloridlösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand'wird aus Diäthyl-*" äther umkristallisiert. Das so erhaltene 2,3-Dihydro-10- * benzyl-imidazo[2,l-b]chinazolin-5(lOH)-on schmilzt bei 203 bis 204°C. ' '

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Claims

- 18 - 600-6301

Patentansprüche;

C-r. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel In, worin

R- und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoffs Fluor, . Chlor bedeuten, oder

und R„ gleich sind und jeweils für ©ine ülkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen,

R, eine Alkylgruppe mifc 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Phenyl- oder Bensylrest bedeutet, und

η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht,

mit der Einschränkung;, dagg^ falls E₁ und K₀ beide für Wasserstoff stehen und η 1 1
Aethyl besitzen muss,

stoff stehen und η 1 bedeutet* R, «sine andere" Bedeutung als

dadurch gpUenngeiehnet, dass man·entweder '■

I ■ . "

a) Verbindungen §,@w Forpel II-, worip Ei* Rg v^& R3 obige Be-r

deutung be^it^en» roifc Verbindungen öer Forrael TIt_a -"worin η obige B@aeutung hemttst, W füf Sajuerstoff oder .Schwefel und-Rh für!-eine AlXqplgrappe tait-1 bis 4-Kohlenstoff atomen. oder den Benzylrest stehen, wasetgfc, oder" ^;

b) Verbindungen der Formel IV, worin R₁, R₂^ BU uad" η obige Bedeutung besitzent, eineöi Ringsehluss

ORIGINAL INSPECTED

6OO-6&²⁵²⁴⁸

Deutschland
2. Verbindungen der Formel In, worin R, und R„ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, oder R, und R_g gleich sind und Jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, R* für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benzylrest steht und η eine ganze Zahl von 1 bis inkl. 3 bedeutet^"mTT-Tie*r Efhschfänkungy dass, falls R. und Rg je- " wells für Wasserstoff stehen und π 1 bedeutet, R- eine andere Bedeutung als Aethyl besitzen muss.

j5. Therapeutische Zusammensetzung» gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel 1, worin R₁ und Rg gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff _Λ Fluor oder Chlor stehen oder R, und R₀ gleich sind und 3ew6ils eine

A c ' " it '

Alkoygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, R^ für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benzylrest steht und η eine ganze Zahl von 1 bis inkl. 3 bedeutet, in Form der freien Base oder ihrer Säureadditionssalze sowie pharmazeutisch verträglicher Träger- oder Verdünnungsstoffe, ί .

SAND02 AO.

009849/2052

ORIGINAL INSPECTED