DE2410699A1

DE2410699A1 - Verfahren zur herstellung von indolderivaten

Info

Publication number: DE2410699A1
Application number: DE19742410699
Authority: DE
Inventors: Martin Doyle; Stephen Collyer Smith
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1973-03-06
Filing date: 1974-03-06
Publication date: 1974-09-12
Also published as: DK134403C; BE811657A; LU69542A1; MC1017A1; YU55774A; IE38970L; ES423958A1; IE38970B1; DD110273A5; AT333747B; DK134403B; GB1407658A; NL7402369A; JPS5058083A; FR2220528A1; PL91000B1; ATA182374A; FR2220528B1

Description

Priorität: 6. März 1973, GEOSSBEITANNIEN Nr. 10736/75

Die Erfindung' bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten und insbesondere euf ein solches zur Herstellung von neuen i-heterocyclischen-Indol^-ylcarbonsäuren, welche entzündungshemmende, schmerzlindernde und antipyretische Eigenschaften besitzen.

Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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worin R einen Chinazolin-4-yIrest bezeichnet, der gegebenenfalls einen C₁ (--Alkyl-, (L· c-Alkylthio- oder Halogensubstituenten tragen kann, und R und R , die. gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Methylrest

JtL

bezeichnen und R Wasserstoff oder einen C^c-Alkoxy- oder CL C-AlkyIrest bezeichnet, sowie pharmazeutisch anwendbarer Salze derselben in der V/eise durchgeführt, dass eine "Verbindung der Formel

II

umgesetzt wird, worin R , Br und R die oben angegebenen

1 Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel' R Y umgesetzt wird, worin R die oben angegebene Bedeutung het und'X eine Restgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Bromoder Jodatom bezeichnet, um so eine Verbindung der Formel

••CFL

I¹.N=C.CH-CR²P³CO₀H

III

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12 3 oder ein Salz derselben zu ergeben, worin R , R , R und

R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und worauf dann ein Ringschluss dieser Verbindung der Formel III oder eines Salzes derselben erfolgt, um die entsprechende- Carbonsäure der !Formel I zu ergeben, die, falls erwünscht, durch bekannte Arbeitsweisen in ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt werden kann.

Der .Substituent, der gewünschtenfalls in dem heterocyclisehen Rest R vorliegen kann, kann beispielsweise ausgewählt werden aus Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methylthio-, Fluor-,

/j. Chlor- und Bromsubstituenten. Ein geeigneter Wert für R ist beispielsweise Wasserstoff oder ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Methyl-, Äthyl^_T Propyl^-oder Butylrest.

Salze der Verbindungen der 'Formel III, welche für die Verwendung in der zweiten Arbeitsstufe des Verfahrens geeignet sind, sind Säureadditionssalze, beispielsweise ein Hydrochlorid.

Geeignete Salze, die gemäss dem Verfahren der Erfindung als Produkte erhalten werden, sind Salze, in denen das Anion sich von einer Verbindung der Formel I ableitet und das Kation ein pharmazeutisch anwendbares Kation ist, beispielsweise ein Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalz, Aluminiumsalz oder Ammoniumsalz oder einoSalz mit einer pharmazeutisch anwendbaren organischen Base, wie beispielsweise Triäthanolamin.

Verbindungen, die durch das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren erhalten werden können, sind beispielsweise 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure, 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-2,5-dimethylindol-3-ylessigsäure, 2-Methyl~1-(2-methylchinazolin-4--yl)-indol-3-ylessigsäure, 2-Methyl-1-(chinazolin-4-yl)-indol-3-yl-

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essigsäure, 1-(7-Chlorchinazolin-4—yl)-2-methylindol-3-ylessigsäure, 5-Methoxy-2-methyl-1-(2-methylchinazolin-4-yl)-indol-3-ylessigsäure, und 5-Methoxy-2-methyl-1-(2-methylthiochinazolin-4-yl)-indol-3-ylessigsäure, sowie pharmazeutisch anwendbare Salze derselben.

Bei dem Verfahren nach der Erfindung kann das Zwischenprodukt der Formel III isoliert und gereinigt werden, bevor die Ringschlussbehandlung stattfindet. Gewünschtenfalls kann auch auf diese Isolierung und Reinigung verzichtet werden oder am Schluss der ersten Arbeitsstufe kann die Reaktionsmischung teilweise gereinigt werden, bevor die Ringschlussbehandlung erfolgt.

Die erste Arbeitsstufe des Verfahrens wird vorzugsweise in einem trockenen, verhältnismässig hoch-siedenden inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem solchen mit einem Siedepunkt von 50 bis 2OO°C, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykol, Dimethyläther, Dioxan, Diphenyläther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dichloräthan, oder einer Mischung von irgendwelchen dieser Lösungsmittel·,, durchgeführt. Die erste Arbeitsstufe erfolgt zweckmässig bei 0 bis 50°C, und insbesondere bei I5 bis 25⁰C. Eine katalytische Menge einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in C_/]__/,Alkanol, beispielsweise Isopropanol, kann gewünschtenfalls der Reaktionsmischung zugesetzt werden.

Die zweite Arbeitsstufe oder die Ringschlussbehandlung wird .zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, oder einem Di-C, ^- Alkyl-formamid, beispielsweise Dimethylformamid, oder Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Lävulinsäure, oder einer Mischung von irgendwelchen dieser Lösungsmittel. Die Ringschlussbehandlung wird in der Weise durchgeführt, dass die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 40 bis

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160°C, beispielsweise auf Rückflusstemperatur, zweckmässig unter sauren Bedingungen erhitzt wird. Geeignete saure Bedingungen werden in der Reaktionsmischung durch die Gegenwart einer Lewis-Säure, beispielsweise wasserfreiem Zinkchlorid oder Bortrifluoridäther8t, oder Schwefelsäure, Perchlorsäure, Lävulinsäure oder Ameisensäure, oder polyphosphorige Säure oder einem C, r-Alkylester derselben, beispielsweise dem Äthylester, oder einem Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff, geschaffen. Wenn das Zwischenprodukt der Formel III vor der Ringschlussbehandlung nicht isoliert wird, so kann der Halogenwasserstoff der Formel HT, worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, und der bei der ersten Arbeitsstufe der Umsetzung gebildet wird, in dem Falle, wo Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bezeichnet, die sauren Bedingungen liefern.

Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung einer Verbindung der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzen eines Phenylhydrazins der Formel

IV

NHNH₂

4.

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

CH₅COCH₂CR²R⁵CO₂H V

2 ■<?

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von -5°C bis Raumtemperatur, gegebenenfalls in Toluol durchgeführt wird.

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Gewünschtenfalls kann auch, eine katalytisch^ Menge einer Säure, beispielsweise Essig-, Schwefel-, CKlorwasserstoff- oder Perchlorsäure, zugegen sein.

Die entzündungshemmende Wirksamkeit der gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen wurden durch zwei allgemein bekannte Untersuchungen festgestellt, und zwar gegenüber künstlich erzeugter Arthritis und durch Karrageen erzeugtem Ödem bei Ratten. Die analgetische Wirksamkeit wurde festgestellt durch den sogenannten Mäuseverdrehungsversuch (mouse squirm test) unter Verwendung von Essigsäure und in einem anderen Test bei Arthritis von Ratten. Die antipyretische Wirksamkeit wurde durch einen üblichen Antipyreseversuch bei Ratten ermittelt. Die Wirksamkeit dieser Untersuchungen hängt von der chemischen Struktur der jeweilig zu untersuchenden Verbindung ab, jedoch besitzen diese Verbindungen ganz allgemein eine Wirksamkeit bei einer Dosierung innerhalb des Bereiches von 0,5 bis 100 mg/kg. Bei Ratten und Mäusen wurden keine Giftwirkungen oder unerwünschte Nebenwirkungen mit diesen Verbindungen festgestellt, bei Dosierungen, bei denen sie in den angegebenen Untersuchungen wirksam sind.

Wenn eine gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellte Verbindung als entzündungshemmendes, analgetisches oder entipyretisches Mittel bei der Behandlung von warmblütigen Säugetieren, beispielsweise Menschen, wie zur Behandlung von rheumatischer Arthritis verwendet wird, wird es vorge-.schlagen, dieses Mittel oral mit einer täglichen Dosis von 25 bis 1000 mg je 70 kg Körpergewicht zu verabfolgen, beispielsweise in Form einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung oder Suspension oder als Dosierungseiiiheitsform, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; die 5 bis -250 mg der genannten Verbindung enthält. Andernfalls kann die Verbindung auch rectal als Suppositorium mit einer täglichen

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Dosis von 25 bis 1000 mg pro 70 kg Körpergewicht verabfolgt werden oder es kann auch falls erforderlich örtlich verabfolgt.

Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

1 ,2 g Lävulinsäure-p-methoxyphenylhydrazon wurden einer Lösung von 1 g 4,7-Dichlorchinazolin in 20 ecm trockenem 1,2-Dimethoxyäthan zugesetzt, dann wurden zwei Tropfen einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Isoprppanol zugefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, und das 1,2-Dimethoxyäthan wurde dekantiert und es verblieb ein dunkler öliger Feststoff, dem 50 ecm Äthylacetat zugesetzt wurden und die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde 'filtriert und der feste Rückstand wurde mit 5 ecm Äthylacetat gewaschen und denn bei Raumtemperatur getrocknet. Auf diese Weise wurde Lävulinsäure-N'-(7-chlorchinazolin-4~yl)-N'-p-methoxyphenylhydrazon-hydrochlorid erhalten, das einen Schmelzpunkt von 149 bis 151,5 C besass.

0,8 g einer Mischung des Hydrazön-hydrochlorids und 0,2 g vorher geschmolzenes wasserfreies Zinkchlorid wurden in 80 ecm Toluol verrührt und unter Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt. Das Toluol wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in einer Mischung von 5 ecm Ammoniumhydroxid (d = 0,86) und 50 ecm Wasser aufgelöst. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat auf O⁰C abgekühlt. Der gekühlten Lösung wurde unter Rühren Eisessig zugesetzt, bis die erhaltene Mischung einen pH-Wert von 4 besass. Die Mischung wurde filtriert und der feste Rückstand mit destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet .■ Auf diese Weise wurde ein Hydrat von 1-(7-Chlorchin-

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a zolin-4-yl)--5-methoxy-2-methylindol-4--ylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 112°C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Hydrazon wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 6,25 g Lävulinsäure in 25 ecm Toluol wurde tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten einer gerührten Suspension von8,5 S p-Methoxyphenylhydrazin in 100 ecm Toluol zugesetzt, wobei die Reaktionsmischung unter Stickstoffatmosphäre bei -5°C gehalten wurde. Wenn der Zusatz beendet war, wurde die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und sie wurde dann bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die sich ergebende Mischung wurde filtriert und der feste Rückstand wurde mit Toluol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Auf diese Weise wurde Lävulinsäure-p-methoxyphenylhydrazon mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 114-⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 2

Die in Beispiel 1 beschriebenen Umsetzungen wurden wiederholt mit der Abwandlung, dass das p-Methoxyphenylhydrazin durch eine äquivalente Menge p-Tolylhydrazin ersetzt wurde. Auf diese Weise wurde 1-(7—Chlorchinazolin-4-yl)-2,5-dimethylindol-3-ylessisgsäure mit einem Schmelzpunkt von bis 105⁰C erhalten.

Beispiel 3

Die in Beispiel 1 beschriebenen Umsetzungen wurden wiederholt, wobei Lävulinsäurephenylhydrazon und 4—Chlor-2-methyl chinazolin als Ausgangsstoffe verwendet wurden, und auf diese Weise wurde 2-Methyl-1-(2-methylchinazolin-4—yl)-indol-3-ylessigsäure in Form eines amorphen Halbhydrats mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 100⁰C (Zersetzung) erhalten. /NMR: 2-CH₅ (Indolring) bei 7,7 TJ; 2-CH* (Chinazolinring)

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bei 8,1 Τ/· Das Zwischenprodukt Lävulinsäure-N'-(2-methylchinazolin-4-yl)-N' -phenylhydrazin-h.yd.rochlorid besass einen Schmelzpunkt von 95 bis 102⁰C (Zersetzung).

Beispiel 4

Eine Lösung van 4,0 g 4,7-Dichlorchinazolin in 50 ecm 1,2-Dichloräthan (getrocknet über Natriumaluminiumsilikat, Molekularsieb 4A, vertrieben durch BDH Chemicals Ltd., Poole, Dorset, Grossbritannien) wurde einer Lösung von 4,5 g Lävulinsäure-p-methoxyphenylhydrazon in 30 ecm 1,2-Dimethoxyäthan (getrocknet über Natriumaluminiumsilikat, sieheaoben) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 100 ecm Ameisensäure aufgelöst und die Lösung wurde unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Eine-Ko η ζ ei} trier ung der Lösung im Vakuum ergab einen roten Sirup, dem 100 ecm Wasser und 100 ecm Äthylacetat zugesetzt wurden. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und weiter zweimal mit je 50 ecm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden erneut viermal mit Je 100 ecm 2N-Ammoniumhydroxid extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure zu einem pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert und der sich abscheidende ölige Feststoff wurde dreimal mit ge 50 ecm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 40 ecm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der hierbei erhaltene steife Sirup kristallisierte nach Zusatz von 4 ecm Methanol aus und ergab 5-Methoxy-2-methyl-1-(7-chlorchinazolin-4-yl)-indol-3-ylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 204⁰C.

In ähnlicher Weise wurde bei Verwendung von Lävulinsäurephenylhydrazon und 4-Chlor-2-methylchinazolin 2-Methyl~1-(2-methylchinazolin-4-yl)-indol-3-ylessigsäure in Form eines

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wasserfreien Sirups erhalten /NMR: 2-CtU (Indolring) bei 7,6 ^; 2-CH₅ (Chinazolinring) bei 8,1 H?7. '

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 16,4- g 4—Chlorchinazolin in I50 ecm trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (getrocknet über Natriumaluminiumsilikat, Molekularsieb Type 4-A, siehe Beispiel 4) wurde bei etwa 5O°C eine Lösung von 20,6 g Lävulinsäurephenylhydrazon in 50 ecm trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (getrocknet wie oben) zugesetzt. Die sich ergebende klare Lösung wurde über Nacht bei 25 C in einem verschlossenen Gefäss stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde von dem halbfesten Niederschlag, der sich durch Dekantieren abschied, abgetrennt und der Niederschlag wurde mit 50 ecm trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (getrocknet wie oben)' behandelt. Durch Filtrieren der Mischung wurde Lävulinsäure-N'-(chinazoline-yl)-N'-phenylhydrazön-hydrochlorid in Form eines gelblich-braunen Feststoffes erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.

27,0 g des in der oben angegebenen Weise erhaltenen Hydrazonhydrochlorids wurden mit 70 g Lävulinsäure vermischt und 16 Stunden lang auf 95 bis 98⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde einer Menge von etwa 1 1 V/asser zugesetzt und die sich ergebende Mischung wurde 3 Stunden lang bei 25⁰C.gerührt. Durch Filtrieren wurde ein gelber Feststoff erhalten, der aus Methanol auskristallisiert wurde, um 2-Methyl-1-(chinazolin-4-yl)-indol-3-ylessigsäure in Form eines gelben Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 2J4- bis 236^OC zu ergeben.

In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen.erhalten:

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R¹	Ε?	Schmelz
		punkt (⁰C)
7-Chlorchina zolin-4— yl	H	202 - 205
2-Methylchinazolin-4~yl	CH_$O⁺⁺	190 - 192⁺
2-Methylthiochina zolin-4—yl	CH₅O⁺+	' 175 - 178
7-Chlorchina zolin-4—yl	CH₅O⁺+	202 - 204·
7-Chlorchina zolin-4~yl	CHj	115 - 118

umkristallisiert aus Äthylacetet

⁺⁺ die Erhitzungsdeuer für die Durchführung des Ringschlusses betrug 2 bis 6 Stunden.

Beispiel 6

Die in Beispiel 5 beschriebene erste Arbeitsstufe wurde wiederholt mit der Abwandlung, dass als Ausgangsmaterialien 4—Chlor-2-methylchinazolin und Lävulinsäure-p-methoxyphenylhydrazon verwendet wurden. 11,5 S einer Mischung des so erhaltenen Lävulinsäure-N^l~(2-methylchinazolin-4—yl)-N'-p-methoxyphenylhydrazon-hydrochlorids in 100 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid (getrocknet über Molekularsieb Type 4A, siehe Beispiel 4-) wurde 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde rasch auf 4-0 bis 50⁰C abgekühlt und dann unter Vakuum abgedampft Etwa verbleibende Spuren an Lösungs-

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mittel wurden durch azeotrope Destillation dreimal mit 50 ecm 1,1,2,2-Tetrachloräthylen entfernt. Der gelbe feste Rückstand wurde mit 250 ecm Wasser verrührt und der Rückstand abgedampft, in Luft getrocknet und umkristallisiert aus Äthylacetat, um 5-Methoxy-2-methyl-1-(2-methylchinazolin-4—yl)-indol-3-ylessigsäure in Form eines gelben kristallinen Feststoffes zu ergeben, der nach dem Trocknen unter Vakuum einen Schmelzpunkt von I90 bis 192°C besass.

In ähnlicher Weise wurden bei Verwendung von 4-,7-Dichlorchinazolin und Lävulinsäure-p-methoxyphenylhydrazon 1-.(7-Chlorchinazol-4~yl)-5-methoxy-2-methylindol-5-ylessigsäure in Form eines gelben Feststoffes erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 2OJ bis 206⁰C besass.

Beispiel 7

Die erste in Beispiel 5 beschriebene Arbeitsstufe wurde unter Verwendung von 4-,7-Dichlorchinazolin und Lävulinsäurep-methoxyphenylhydrazon als Ausgangsmaterialien wiederholt.

1600 g Lävulinsäure wurden auf 90 bis 95°C erwärmt und im Verlauf von 10 Minuten wurden 800 g Läuvlinsäure-N'-(7-chlorchina zolin-4~yl)-N'-p-methoxyphenylhydrazon-hydrochlorid zugesetzt. Dieses Hydrazon wurde in der oben beschriebenen Weise hergestellt. Die dunkle Lösung wurde 4- Stunden 8uf 95 his 110⁰C erwärmt und dann in eine gerührte Mischung von 1,8 1 Wasser und 1,8 1 Chloroform gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit 1,2 1 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden dann mit einer Mischung von etwa 1 1 Ammoniaklösung (d = 0,86) und 8,0 1 Wasser geschüttelt. Die Phasen wurden wieder getrennt und die Chloroformphase erneut mit 2 1 Ammoniaklösung ähnlicher Stärke extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden dreimal^:mit je 2 1 n-Butylacetat gewaschen.

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Die organischen Waschflüssigkeiten wurden verworfen und der wässrigen Phase wurde eine filtrierte Lösung von 640 g Calciumchlorid in 3,2 1 Wasser im Verlauf von 90 Minuten zugesetzt, um das Calciumsalz von 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure in Form eines feinen gelben Niederschlages zu ergeben. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert und in 8 1 Wasser verrührt, das 0,8 1 Ameisensäure enthielt, wobei die Rührbehandlung Ί8 Stunden betrug. Die Mischung wurde filtriert und ergab 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure in Form eines gelben Filtrats mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 112⁰C. Das entsprechende kristalline Material mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 205°C wurde durch Umkristallisieren des bei 4^ C getrockneten Feststoffes aus Äthylacetat, Methanol oder Toluol erhalten.

Patentansprüche:

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Claims

PATENTANSPRÜCHE:

worin R einen Chinazolin-4~ylrest bezeichnet, der gegebenenfalls einen G₁ ,--Alkyl-, 0_Λ _ς-Alkylthio- oder Ha^ogensub-

stituenten aufweisen kann und R und

die gleich oder

verschieden sein können, Wasserstoff oder, einen Methylrest bezeichnen und R Wasserstoff oder einen C_x. ,--Alkoxy- oder Gy, ^--Alkylrest bezeichnet sowie pharmazeutisch anwendbare Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

CH

II

H. N =

worin R , R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel R Y umgesetzt wird, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, und Y eine Restgruppe bezeichnet, um eine Verbindung der Formel

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^X , N= C. CH₂ CR^iT CO₂H

1 2 5 4 zu ergeben, worin R , R , R und R _ο die oben angegebenen Bedeutungen haben oder ein Salz derselben umgesetzt wird, worauf dann ein Ringschluss der Verbindung der Formel III oder eines Salzes derselben erfolgt, um so die entsprechende Carbonsäure der Formel I zu ergeben, die gewünschtenfalls in an sich bekannter V/eise in ein pharmazeutisch anwendbares Salz übergeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bezeichnet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Arbeitsstufe in einem trockenen, verhältnismässig hoch siedenden, inerten organischen Lösungsmittel bei O bis 50⁰C und die zweite Stufe in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel oder einem Di-C^_^-alkylformamid oder Ameisen-, Essig-, Propion- oder Lävulinsäure oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei 40 bis 160⁰C unter sauren Bedingungen durchgeführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Arbeitsstufe in 1,2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykol-dimethyläther, Dioxan, Diphenylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dichloräthan oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei 15 bis 25°C und die zweite Arbeitsstufe in Toluol, Xylol oder Dimethylformamid oder Ameisen-, Essig-, Propion- oder Lävulinsäure oder, einer Mischung dieser Lösungsmittel bei 40 bis'160⁰C unter sauren Bedingungen durchgeführt wird.

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5. Verfahren nach. Anspruch 3 oder 4-, dadurch gekennzeichnet, dass die sauren Bedingungen dadurch geliefert werden, dass in der Reaktionsmischung eine Lewis-Säure oder Schwefel-, Perchlor-, Lävulin- oder Ameisensäure oder Polyphosphorsäure oder ein C_x]_₍--Alkylester derselben oder ein Halogenwasserstoff zugegen ist.

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