PL91000B1 - Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza rodnik chimazolinylowy-4 ewentualnie zawiera¬ jacy podstawnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, alkilotiolowy o 1—5 atomach wegla lub halogeno¬ wy, R* i R» sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkoksylowy o 1—5 ato¬ mach wegla lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla oraz farmaceutycznie dozwolonych soli tych zwiazków polegajacy na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R* i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze R*Y, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu i tworzy w wyniku reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, lub sól tego zwiazku, a nastepnie zamyka sie pierscien w zwiazku o wzorze 3 lub jego soli, tworzac odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze 1, który ewentualnie przetwarza sie w zna¬ ny sposób na farmaceutycznie dozwolona sól tego zwiazku.Jako podstawnik, który moze wystepowac w do¬ wolnej pozycji rodnika heterocyklicznego o symbo¬ lu R1, wymienia sie rodnik metylowy, etylowy, pro¬ pylowy albo metylotiolowy lub atom fluoru, chloru albo bromu.Symbol R4 moze oznaczac atom wodoru lub rod¬ nik metyloksylowy, etoksylowy, propoksylowy, me¬ tylowy, etylowy, propylowy lub butylowy.Odpowiednimi solami zwiazku o wzorze 3, stoso¬ wanymi w drugim etapie reakcji sa addycyjne sole tego zwiazku z kwasem, takie jak chlorowodorek.Odpowiednimi solami otrzymanymi jako konco¬ wy produkt w sposobie wedlug wynalazku sa sole, w których anion wywodzi sie od zwiazku o wzorze 1, a kationem jest farmaceutycznie dozwolony ka¬ tion, takie jak sól metalu alkalicznego, sól metalu ziem alkalicznych, sól glinu lub sól amoniaku albo sól z farmaceutycznie dozwolona zasada organicz¬ na, taka jak trójetanoloamina.Zwiazkami, które sa otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku, sa na przyklad kwas l-(7-chloro- chinazolinylo-4) -5-metoksy-2-metyloindolilo-3-octo- wy, kwas l-(7-chlorochinazolinylo-4)-2,5-dwumety- loindolilo-3-octowy, kwas 2-metylo-l-(2-metylochi- nazolinylo-4)-indolilo-3-octowy, kwas 2-metylo-l- -(chinazolinylo-4)-indolilo-3-octowy, kwas l-(7-chlo- rochinazolinylo-4(-2-metyloindolild-3-octowy, kwas 5Hmetoksy-2-metylo-l-(2-metylochinazolinylo-4(-in- dolilo-3-octowy i kwas 5-metoksy-2-metylo-l-(2-me- tylotiochinazolinylo-4HndoliIo-3-octowy oraz far¬ maceutycznie dozwolone sole tych zwiazków.W sposobie wedlug wynalazku zwiazek posredni o wzorze 3 moze byc wyodrebniony i oczyszczony przed etapem zamkniecia pierscienia, mozna jednak nie wyodrebniac i nie oczyszczac produktu posred-. niego lub przed etapem zamkniecia pierscienia- tyl- j; 9100091 000 3 4 ko czesciowo oczyscic mieszanine poreakcyjna z pierwszego etapu reakcji.Pierwszy etap procesu prowadzi sie dogodnie w suchym obojetnym rozpuszczalniku organicznym } odpowiedniej temperaturze wrzenia, szczególnie w zakresie temperatury 50^200°C, takim jak 1,2-dwu- metoksyetan, eter dwumetylowy glikolu dwuetyle- nowego, dioksan, eter dwufenylowy, tetrahydrofu- ran, lub 1,2-dwuchloroetan albo ich mieszanina.Reakcje w pierwszym etapie dogodnie prowadzi sie w temperaturze 0—50°C, zwlaszcza w temperaturze —25°C, ewentualnie dodajac do mieszaniny re¬ akcyjnej katalitycznej ilosci nasyconego roztworu ClilordwMOru w alkoholu o 1—4 atomach wegla, np. izopittiianolu.Drugi etap, to jest zamkniecie pierscienia prowa- tfzf'' Slf^ogol^nie-jw rozpuszczalniku organicznym, lia*pr*zyklacl rozpuszczalniku weglowodorowym aro- jnatycznym, takim |ak toluen lub ksylen lub dwu e^^^ltefcpfjbfrl^midzie, takim jak dwumety- ^aMaa^MAi^^^asie mrówkowym, octowym, ónowym albo lewulinowym lub mieszaninie tych rozpuszczalników. Zamkniecie pierscienia za¬ chodzi przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 40—160°C, zwykle w temperaturze wnzenia mieszaniny reakcyjnej, dogodnie w warun¬ kach kwasowych. Odpowiednie warunki kwasowe tworzy sie przez obecnosc w mieszaninie reakcyj¬ nej kwasu Lewisa, takiego jak bezwodny chlorek cynku lub trójflorek boru w eterze? lub kwas siar¬ kowy, nadchlorowy, lewulinowy, 'mrówkowy lub polifosforowy albo ich estry alkilowe o 1—5 ato¬ mach wegla, takie jak ester etylowy lub halogeno- wodór, na przyklad chlorowodór.Jesli zwiazek posredni o Wzorze 3 nie jest wy¬ dzielony przed etapem zamkniecia pierscienia, to tworzacy sie w pierwszym etapie halogemowodór o wzorze HY, w któryni Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu moze spelniac warunki kwasowe w reakcji zamkniecia pierscienia.Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R2, R* i R4 maja wyzej podane znaczenie, moz¬ na otrzymac przez poddanie reakcji fenylohydra¬ zyny o ogólnym wzorze 4 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze CH3COCH2CR2R*C02H, w których to wzo¬ rach R2, R* i R4 maja wyzej podane znaczenie, w zakresie temperatury od —5°C do temperatury pokojowej, ewentualnie w srodowisku toluenu i w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu, takiego jak kwas octowy, siarkowy, chlorowodorowy lub nad¬ chlorowy.Aktywnosc przeciwzapalna zwiazków wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku zostala wyka¬ zana dwoma, dobrze znanymi testami, przy uzyciu srodka pomocniczego, wywolujacego zapalenie sta¬ wów oraz ekstraktu z mchu islandzkiego, wywo¬ lujacego obrzek u szczura. Aktywnosc znieczulajaca wykazano w tak zwanym tescie bólu u myszy, przy uzyciu kwasu octowego oraz w innych próbach do¬ tyczacych ustalonego zapalenia stawów, natomiast dzialanie przeciwgoraczkowe wykazano w standar¬ dowych próbach na aktywmosc przeciwgoraczkowa u szczurów. Aktywnosc w tych badaniach zalezy od chemicznej struktury poszczególnego badanego zwiazku, lecz na ogól wykazuja one aktywnosc przy dawce rzedu 0,5—100 mg/kg. Nie zaobserwo¬ wano toksycznego, ani ubocznego dzialania bada¬ nych zwiazków uzytych w dawkach wykazujacych ich aktywnosc u szczura lub myszy.Zwiazek wytworzony zgodnie z procesem wedlug Wynalazku, uzyty jak srodek przeciwzapalny, znie¬ czulajacy lub przeciwgoraczkowy w leczeniu cie- plokrwistych ssaków, na przyklad ludzi w choro- io bach gosccowych lub zapaleniu stawów, stosuje sie doustnie w calkowitych dawkach dziennych od 25 mg do 1000 mg na 70 kg wagi ciala, w postaci wod¬ nego lub niewodnego roztworu albo zawiesiny, w postaci jednostkowych dawek, tabletek lub kapsu- is lek, zawierajacych 5—250 mg zwiazku.Zwiazki te moga byc stosowane równiez doodbyt¬ niczo, w postaci czopków o calkowitej dawce dzien¬ nej 25—1000 mg na 70 kg wagi ciala lub, jesli jest to niezbedne, moga byc zastosowane do uzytku zewnetrznego.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady.Przyklad I. Do roztworu, Ig 4,7-dwuchloro- chinazoliny w 20 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu dodano 1,2 g p-metoksyfenylohydrazonu kwasu le- wulinowego, po czym dodano dwie krople nasyco¬ nego roztworu chlorowodoru w izopropanolu i u- trzymywano mieszanine w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 18 godzin. Z mieszaniny poreakcyjnej usunieto 1,2-dwumetoksyetan przez dekantacje i do pozostalej, ciemnej mieszaniny oleistej z substancja stala dodano 50 ml octanu etylu, nastepnie miesza¬ no w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut.Mieszanine odsaczono i stala pozostalosc przemyto ml octanu etylu, nastepnie wysuszono w atmosfe¬ rze powietrza w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ mano chlorowodorek N,-(7-chlorochinazolinylo-4)- N'-p-metoksyfenylohydrazoriu kwasu lewulinowego, o temperaturze topnienia 149—151,5°C. 40 Mieszanine 0,8 g otrzymanego wyzej chlorowo¬ dorku hydrazonu i 0,2 g uprzednio stopionego bez¬ wodnego chlorku Cynku, w 80 ml toluenu mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 9 go¬ dzin, po czym toluen odparowano pod zmniejszo- 45 nym Cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w mie¬ szaninie 5 ml wody amoniakalnej (d=0,&6) i 50 ml wody. Otrzymana mieszanine odsaczono i przesacz oziebiono do temperatury 0°C. Do oziebionego roz¬ tworu, energicznie mieszajac, wkroplono lodowaty 50 kwas octowy az do uzyskania wartosci pH4. Mie¬ szanine odsaczono i stala pozostalosc przemyto wo¬ da destylowana, nastepnie wysuszono w atmosferze powietrza, w temperaturze pokojowej. Otrzymano wodzian kwasu l-(7-chlorochinazoliinylo-4)-5-meto- 55 ksy-2-metyloindolilo-3-octowego o temperaturze topnienia 110^112°C.Hydrazon uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzy¬ mano w nastepujacy sposób. Roztwór 6,25 g kwasu lewulinowego w 25 ml toluenu wkroplono w ciagu 60 5 minut do zawiesiny 8,5 g p-metoksyfenylohydra- zyny w 100 ml toluenu, stale mieszajac, w atmo¬ sferze azotu i utrzymujac temperature —5°C. Po zakonczeniu wkraplania pozostawiono mieszanine do powolnego osiagniecia temperatury pokojowej 65 i mieszano w tej temperaturze w ciagu 18 godzin.5 91000 6 Mieszanine poreakcyjna odsaczono i stala pozosta¬ losc przemyto toluenem, po czym wysuszono w tem¬ peraturze pokojowej pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymano p-metoksyfenylohydrazon kwasu lewu¬ linowego o temperaturze topnienia 109—114°C (z* rozkladem).C Przyklad II. Powtórzono reakcje opisane w przykladzie I, z ta róznica, ze zamiast p-metoksy- fenylohydrazyny uzyto równowazna ilosc p-tolilo- hydrazyny. Otrzymano kwas l-(7-chlorochinazoliny- lo-4)-2,5-dwumetyloindoUlo-3-octowy o temperatu¬ rze topnienia 102—105°C.Przyklad III. Powtórzono odpowiednie re¬ akcje opisane w przykladzie, lecz jako zwiazki wyj¬ sciowe uzyto fenylohydrazbm kwasu lewulinowego i 4-chloro-2-metylochinazoliny; otrzymano kwas 2- -metylo-l-(2-metylochinazolinylo-4)-indolilo-3-octo- wy jako bezpostaciowy pólwodzian o temperaturze topnienia 95—100°C (z rozkladem); MRJ:2-CH3 (pierscien indolu) przy 7,7t; 2-CH3 (pierscien chi- nazoliny) przy 8,lx. Posredni chlorowodorek N'-(2- -metylochinazolinylo-4)-N'-fenylohydirazonu kwasu lewulinowego mial temperature topnienia 95— 102°C (z rozkladem).Przyklad IV. Do roztworu 4,5 g p-metoksy- fenylohydrazonu kwasu lewulinowego w 30 ml 1,2- -dwumetoksyetanu wysuszonego glinokrzemianetn sodowym (sito molekularne 4A) dodano roztwór 4,0 g 4,7-dwuchlorochinazoliny w 50 ml 1,2-dwu- chloroetanu wysuszonego Jak wyzej i mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, po czym odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml kwasu mrówkowego i roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, nastepnie mieszanine stezono pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania czerwonego syropu. Do pozostalosci dodano 100 ml wody i 100 ml octanu etylu; po wymieszaniu i roz¬ warstwieniu mieszaniny faze wodna oddzielono i wyekstrahowano dwukrotnie po 50 ml octanu etylu.Polaczone warstwy organiczne wyekstrahowano czterokrotnie .po 100 ml 2N roztworu wodnego amo¬ niaku. Polaczone warstwy wodne zakwaszono ste¬ zonym kwasem solnym do wartosci pH 3—4, od¬ dzielono oleisty produkt staly i wyekstrahowano go trzykrotnie po 50 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto 40 ml wody, wysu¬ szono MgS04 i odparowano. Do sztywnego syropu dodano 4 ml metanolu i otrzymany roztwór pod¬ dano krystalizacji. Otrzymano kwas 5-metoksy-2- metylo-l-(7-chlorochinazolino-4)-ijndolilo-3-octowy o temperaturze topnienia 202—204°C.W podobny .sposób, wychodzac z fenylohydrazonu kwasu lewulinowego i 4-chloro-2-metylochinazoli- ny, otrzymano kwas 2-metylo-l-(2Hmetylochinazo- linylo-4)-iindolilo-3-octowy w postaci bezwodnego syropu; MRJ: 2-CH3 (pierscien indolu) przy 7,6t; 2-CH3 (pierscien chinazoliny) przy 8,1t.Przyklad V. Do roztworu 16,4 g 4-chlorochi- nazoliny w 150 ml 1,2-dwumetolksyetanu wysuszo¬ nego glinokrzemianem sodowym (sito molekularne 4A), dodano w temperaturze okolo 50°C roztwór ,6 g fenylohydrazonu kwasu lewulinowego w 50 ml 1,2-dwumetoksyetanu wysuszonego jak wyzej i otrzymany klarowny roztwór pozostawiono w zamknietym naczyniu w temperaturze 25°C w cia¬ gu okolo 10 godzin. Znad pólstalego osadu usunieto rozpuszczalnik przez dekantacje i osad roztarto z 50 ml 1,2-dwumetoksyetanu wysuszonego jak wy¬ zej. Po odsaczeniu mieszaniny otrzymano chloro¬ wodorek N'-(chinazolinylo-4)-N,-fenylohydrazonu kwasu lewulinowego w postaci zólto-bfunatnego produktu stalego, który uzyto do reakcji i bez dal¬ io szego oczyszczania. 27,0 g otrzymanego wyzej chlorowodorku hydra- zonu zmieszano z 70 g kwasu lewulinowego i ogrze¬ wano w temperaturze 95—98°C w ciagu 16 godzin, po czym mieszanine poreakcyjna wprowadzono do okolo 1 litra wody i mieszano w temperaturze 25°C w ciagu 3 godzin. Po odsaczeniu uzyskano zólty osad, który przetoysteblizowano z metanolu i otrzy¬ mano kwas 2-metylo-l-(chinazolinylo-4)-indolilo-3- -octowy w postaci zóltej substancji stalej o tempe- raturze topnienia 234—236°C.W podobny sposób, wychodzac- z odpowiedniego zwiazku wyjsciowego, otrzymano zwiazki o ogól¬ nym wzorze 5, w którym znaczenie symboli R1 i R* a takze temperature topnienia wytworzonego zuiaz* ku podano w tablicy.Tablica 1 R1 7-€hlorochinazolinyl-4 2^metylochinazDlinyl-4 2-metylotiochinazoli- inyl-4 7^chlorochinazolinyl-4 7-chlorochinazolinyl-4 • R5 H CH3O**) CH30**) CH3O**) Temperatu¬ ra topnienia (°C) 102—205 190—192*) 175—178 202—204 115—118 I *) krystalizowany z octanu etylu *) podczas etapu zamkniecia pierscienia ogrzewa¬ nie 2—6 godzin. 45 Przyklad VI. Powtórzono pierwszy etap pro¬ cesu opisany w przykladzie V, z ta róznica, ze jako zwiazki wyjsciowe uzyto 4-chloro-2-metylochinazo- line i p-metoksyfenylohydrazon kwasu lewulino¬ wego. 50 Mieszanine 11,5 g tak otrzymanego chlorowodorku N,-(2-metylochinazolinylo-4)-N'-p-metoiksyfenylohy- drazonu kwasu lewulinowego w 100 ml N, N-dwu- metyloformamidu wysuszonego glinokrzemianem sodowym (sito molekularne 4A) "ogrzewano pod 55 chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut, po czym szyb¬ ko ochlodzono do temperatury 40—50°C i odparo¬ wano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostale sladowe ilosoi rozpuszczalnika usunieto przez destylacje azeotropowa z 1,1,2,2-czterochloro- 60 etylenem, uzytym trzykrotnie po 50 ml. Zólta, stala pozostalosc zmieszano z 250 ml wody, odsaczono, osad wysuszono na powietrzu i przekrystalizowano z octanu etylu. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano kwas 5^metoksy-2-metylo- 65 -l-(2-metylochinazoMnylo-4)Hindolilo-3-pctowy, w pa-7 91 000 8 zolinylowy-4 ewentualnie zawierajacy podstawnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, alkilotiolowy o 1—5 atomach wegla lub halogenowy, R2 i li* sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wo- doru lub rodnik metylowy, a R4 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkoksylowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla oraz farmaceutycznie dozwolonych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R8 i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z co najmniej równowazna iloscia molarna zwiazku o ogólnym wzorze R*Y, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Y ozna¬ cza atom chloru bromu lub jodu, w obecnosci roz- is puszczalnika, takiego jak 1,2-dwumetoksyetan, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, dioksan, eter dwufenylowy, tetrahydrofuran i 1,2-dwuchlo- roetan, w temperaturze w zakresie 0—50°C, z wy¬ tworzeniem zwiazku o wzorze 3, w którym R1—R4 maja wyzej podane znaczenie, w postaci odpowied¬ nio chlorowodorku, bromowodonku lub jodowodorku i ogrzewa zwiazek o wzorze 3 w obecnosci kwasu, albo chlorowiodorek, bromowodorek lub jodowodo- rek zwiazku o wzorze 3, w temperaturze w zakresie 40—160°C, nastepnie otrzymany produkt ewentual¬ nie przeprowadza, sie w farmaceutycznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z zasada. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ogrzewanie zwiazku o wzorze 3 prowadzi sie w roz- puszczalniiku takim jak toluen, ksylen, dwumetylo- formamid, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy i kwas lewulinowy. 3. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze ogrzewanie zwiazku o wzorze 3 prowadzi sie w obecnosci kwasu, takiego jak kwas Lewisa, kwas siarkowy, nadchlorowy, lewulinowy, mrówkowy i fosforowy lub jego ester C-5-alkilowy oraz chlo¬ rowcowodór. staci zóltego produktu krystalicznego o temperatu¬ rze topnienia 190—192°C.W podobny sposób, wychodzac z 4,7-dwuchloro- chinazoliny i p^metoksyfenylohydrazonu kwasu ie- wulinowego, otrzymano kwas l-(7^chlorochinazoli- nylo-4)-5-metoksy-2Hmetylo4ndolilo-3-octowy w po¬ staci zóltej substancji stalej o temperaturze top¬ nienia 203—206°C, po krystalizacji z metanolu.Przyklad VII. Powtórzono pierwszy etap pro¬ cesu opisanego w przykladzie V z ta róznica, ze jako zwiazki wyjsciowe uzyto 4,7-dwuchlorochina- zoiine i p-metoksyfenylohydrazon kwasu lewulino¬ wego. 1600 g kwasu lewulinowego ogrzano do tempera¬ tury 90—95°C i dodano do niego w ciagu 10 minut 800 g chlorowodorku N'-(7-chlorochinazolinylo-4)- N'-p-metoksyfenylohydrazonu kwasu lewulinowego, otrzymanego jak podano wyzej. Oiemny roztwór ogrzewano w temperaturze 95—11Ó°C w ciagu 4 godzin, po czym wlano, stale mieszajac, do 1,8 1 wody i 1,81 chloroformu. Po rozdzieleniu warstw faze wodna wyekstrahowano 1,2 1 chloroformu' i polaczone warstwy organiczne wytrzasnieto z mie¬ szanina okolo 1 litra wody amoniakalnej (d=0,86) i 8,0 litrów wody. Po rozdzieleniu warstw faze chloroformowa ponownie wyekstrahowano 2 litrami stezonego roztworu wodnego amoniaku. Polaczone fazy wodne przemyto trzykrotnie po 2 litrach oc¬ tanu n-butylu, odrzucajac fazy organiczne, a do fazy wodnej dodano w ciagu 90 minut przefiltro- wany roztwór 640 g chlorku wapnia w 3,2 1 wody, uzyskujac sól wapniowa kwasu l-(7-chlorochinazo- laffiylo-4)-5^metoksy-2^metyloindolilo-3-octowego, w postaci drobnego, zóltego osadu. Wytracony osad odfiltrowano i mieszano w ciagu 18 godzin z 8,0 1 wody zawierajacymi 0,1 1 kwasu mrówkowego, po czym odfiltrowano, otrzymujac kwas l-(7-chloro- china2olinylo-4)-5-metoksy-2-metyloindolilo-3-octo- wy w postaci zóltego wodzianu o temperaturze to¬ pnienia 110—112°C. Produkt krystaliczny o tempe¬ raturze topnienia 203—205°C otrzymano po krysta¬ lizacji wysuszonego w temperaturze 40°C uzyska¬ nego wodzianu, z octanu etylu, metanolu lub tolu¬ enu. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych indolu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik china- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4,7-dwuchlorochinazoline poddaje sie reakcji z p- -metoksyfenylohydrazonem kwasu lewulinowego i wytwarza kwas l-(7-chlorochinazolinylo-4)-5-meto- ksy-2-metyloindolilo-3-octowy, lub 4-chloro-2-me- tylotiochinazoline poddaje sie reakcji z p-metoksy- fenylohydrazonem kwasu lewulinowego i wytwa¬ rza kwas 5-metoksy-2-metylo-l-(2-metylotiochdnazo- linylo-4)-indolilo-3-octowy i ewentualnie przetwa¬ rza sie wytworzony zwiazek na sól dozwolona far¬ maceutycznie, w znany sposób. 10 15 20 25 30 35 4091000 II jl R WZÓR 1 R2 6-C02H NH.N=C.CH2CR2R3C02H WZÓR

2. WZÓR

3. R4 CH NHNH2 WZÓR

4. R! . ^CH2C02H I I CH3 ^""N NR1.N=i.CH2CR2R3C02H ^ ^ WZÓR 5 PL