Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen der Formel I,
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worin Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasser stoff, Fluor oder Chlor stehen, oder Rl und R2 gleich sind und jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benzylrest steht und n eine ganze Zahl von 1 bis inkl. 3 bedeutet, mit der Einschränkung, dass, falls Rl und R2 jeweils für Wasserstoff stehen und n 1 bedeutet, R3 eine andere Bedeutung als Äthyl besitzen muss.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin Rl, R2, R3 und n obige Bedeutung besitzen, einem
Ringschluss unterwirft.
Das Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchge führt werden:
Der Ringschluss von Verbindungen der Formel II erfolgt durch Einwirkung eines Cyclisierungsmittels und nachträgliche
Behandlung des Reaktionsproduktes mit einem säurebinden den Mittel. Die Cyclisierung wird zwar vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, doch ist es auch möglich, insbesondere bei Verwendung eines tÇberschus- ses des Cyclisierungsmittels ohne das inerte organische
Lösungsmittel auszukommen.
Als inertes organisches Lösungsmittel verwendet man zweckmässigerweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Methylenchlorid, Chloroform oder aromatische Kohlenwasser stoffe, wie Benzol oder Pyridin.
Als Cyclisierungsmittel verwendet man zweckmässigerweise
Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid oder
Thionylbromid, vorzugsweise jedoch Phosphoroxychlorid oder
Thionylchlorid.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80oC durchgeführt, doch sind auch höhere und niedrigere
Temperaturen hierfür möglich.
Zur nachträglichen Behandlung des Reaktionsproduktes haben sich als säurebindende Mittel insbesondere anorganische Basen oder tertiäre Amine als geeignet erwiesen. Vorzugs weise erfolgt die Behandlung mit säurebindenden Mitteln nach
Entfernung des Cyclisierungsmittels.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel
I können aus den Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Sie können ferner auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II sind neu und können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III,
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V und VI sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine blutdrucksenkende und eine bronchodilatorische Wirkung. Die Verbindungen der Formel I können deshalb als blutdrucksenkende und bronchodilatorische Mittel verwendet werden.
Zur Verwendung als blutdrucksenkende Mittel sollen Verbindungen der Formel I in einer täglichen Menge von 40 bis 1000 mg, vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 10 und 500 mg zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Zur Verwendung als bronchodilatorische Mittel sollen Verbindungen der Formel I in einer Menge von 300 bis 3000 mg täglich, vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 75 und 1500 mg zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Einige Verbindungen der Formel I besitzen jedoch auch andere als die obenangeführten pharmakodynamischen Wirkungen; beispielsweise zeigen das 7-Chlor-2,3-dihydro- 1 0-methyl-imidazo- [2.1-b]chinazolin-5(10H)-on und das 2,3-Dihydro-10-phenyl imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on eine antidepressive Wirkung und können deshalb als Antidepressiva verwendet werden. Für ihre Verwendung als Antidepressiva ist es günstig, diese Verbindungen in einer Menge von 75 bis 1000 mg täglich, vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 18 und 500 mg, zwei- bis viermal täglich oder in Retardform zu verabreichen.
Das 11-Methyl-8-chlor-2,3,4,1 1- tetrahydropyrimido[2, 1 -b]-chinazolin-6-on und das 9-Chlor-12-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- (1 lH)-diazepino[2, 1 -bchinazolin-7-on besitzen eine analeptische Wirkung und können deshalb als Analeptika verwendet werden. Für ihre Verwendung als Analeptika sollen diese Verbindungen in einer Menge von 35 bis 500 mg täglich i.v. injiziert werden.
Das 12-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro (11H)-diazepino[2, l-b]chinazolin-7-on besitzt sedative und/oder eine milde Tranquilizer-Wirkung und kann deshalb als Tranquilizer verwendet werden. Zur Verwendung als Tranquilizer soll die Verbindung in einer Menge von 300 bis 3000 mg täglich, vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 75 und 1500 mg, zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Ausgenommen von ihrer Verwendung als Analeptika können die Verbindungen der Formel I oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen usw. verabreicht werden. Überdies können Verbindungen der Formel I und hierbei insbesondere diejenigen, die eine analgetische Wirkung besitzen, parenteral in Form von Injektionslösungen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, beispielsweise als Fumarate, Hydrochloride, Maleate, Formiate, Acetate, Sulfonate, Methansulfonate und Malonate verabreicht werden.
Diese Salze besitzen den gleichen Wirkungsgrad wie die freien Basen.
Eine bevorzugte Tablettenzusammensetzung besteht aus:
50 mg einer Verbindung der Formel I, bei spielsweise 1 0-Benzyl-2,3-dihydro imidazo[2, 1-bjchinazolin-5( 1 0H)-on oder 2,3-Dihydro- 10-äthyl-imidazo [2,1-b]chinazolin-5(10H)-on
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worin R1, R und R3 obige Bedeutung besitzen und RJ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, mit Verbindungen der Formel IV,
NH2-CH2-(CH2)n-OH IV worin n obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch ebenfalls ohne Lösungsmittel erfolgen. Bei Durchführung der Umsetzung, die zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C.
vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 80OC erfolgt, ist ein Überschuss von Verbindungen der Formel IV vorteilhaft.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV können auf an sich bekannte Weise isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV sind bekannt. Die bisher nicht bekannten Verbindungen der Formel III können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V,
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worin Rl, R und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VI,
R4-X VI worin R4 obige Bedeutung besitzt und X für Jod steht, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Äthanol, oder einem Äther, wie Dioxan, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur soll zwischen 0 und 100oC, vorzugsweise zwischen 15 und 60OC liegen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III können auf an sich bekannte Weise isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.
2 mg Tragacanth
34,5 mg Lactose
5 mg Kornstärke
3 mg Talk
0,5 mg Magnesiumstearat oder
100 mg 2,3-Dihydro- 1 0-äthyl-imidazo[2, 1 -b] chinazolin-5(10H)-on
10 mg Tragacanth
147,5 mg Lactose
25 mg Kornstärke
15 mg Talk
2,5 mg Magnesiumstearat
Beispiel 1
7-Chlor-2,3-dihydro- 10-methyl imidazo[2,1-b]-chinazolin-5(10H)-on a) 6-Chlor-1-methyl-2-methylmercapto-4-chinazolinon
Ein Gemisch bestehend aus 35 g 6-Chlor-1-methyl-2-thio chinazolin-2,4-dion, 500 ml Äthanol und 50 g Methyljodid wird bei Raumtemperatur während 48 Stunden gerührt.
Danach wird das Äthanol im Vakuum verdampft und das 6 Chlor-1-methyl-2-methyl-mercapto-4-chinazolinon als rohes Öl erhalten.
b) 6-Chlor-1-methyl-2-(2-hydroxyäthyl)amino- 4-chinazolinon
38 g des rohen 6-Chlor-1-methyl-2-methylmercapto-4- chinazolinons werden zu einer Lösung von 95 g Äthanolamin in 200 ml Chloroform hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend während 30 Minuten unter Rühren auf 60 erwärmt. Das Chloroform wird anschliessend im Vakuum verdampft und der Rückstand in 500 g eines Eiswassergemisches geschüttet. Das Gemisch wird viermal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und dreimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, danach getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird dreimal mit Toluol behandelt, wobei nach jeder Behandlung das Lösungsmittel verdampft wird. Hierbei erhält man das rohe 6-Chlor- 1-methyl-2- (2-hydroxyäthyl)amino-4-chinazolinon.
c) 7-Chlor-2,3-dihydro-1 0-methyl- imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on
11 gdesrohen 6-Chlor- 1-methyl-2- (2-hydroxyäthyl) amino-4-chlnazolinons werden in 30 ml Thionylchlorid gelöst und das erhaltene Gemisch während 3 Stunden auf 80 erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/ Diäthyläther umkristallisiert. Das erhaltene 7-Chlor-2,3-dihydro- 10-methyl imidazo[2,1-b]-chinazolin-5(10H)-on schmilzt bei 200 bis 202ob.
Beispiel 2
Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen in äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) 11-Methyl-8-chlor-2,3,4,11-tetrahydro- pyrimido[2, 1-b]chinazolin-6-on vom Smp. 119 bis 1200C, b) 2,3-Dihydro- 1 0-phenyl- imidazo[2,1-b]chinazolin-5 (lOH)-on vom Smp. 297 bis 2990C, c) 9-Chlor-12-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- (12H)-diazepino[2,1-b]chinazolin-7-on vom Smp. 118 bis 119oC, d) 1 2-Phenyl-2,3 ,4,5-tetrahydro- (12H)-diazepino[2,1 -b]chinazolin-7-on vom Smp. 181 bis 1830C.
Beispiel 3
2,3-Dihydro- 10-benzyl imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on a) 1-Benzyl-2-thio-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-on
Eine Suspension von 75 g N-Benzylanthranilsäure in 500 ml Pyridin wird tropfenweise während einer Stunde zu einer Lösung von 32 g Ammoniumthiocyanat und 47 ml Benzoylchlorid in 120 ml wasserfreiem Aceton zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol vermischt und der gebildete Niederschlag, der aus 1-Benzyl-2-thio- 1,2,3,4tetrahydrochinazolin-4-on besteht, abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
b) 1 -Benzyl-2-methylmercapto- 1,4-dihydro-chinazolin-4-on
Ein Gemisch bestehend aus 5 g 1-Benzyl-2-thio-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-4-on, 40 ml Äthanol und 4 ml Methyljodid wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Danach werden 4 ml einer 6N wässerigen Kaliumhydroxidlösung hinzugefügt und das Gemisch während 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther gewaschen. Dieser Niederschlag besteht aus 1 -Benzyl-2-methylmercapto- 1 ,4-dihydro-chinazolin-4-on.
c) 1 -Benzyl-2-(2-hydroxyäthyl)amino-4-chlnazolinon
Ein Gemisch bestehend aus 2,8 g rohem 1-Benzyl-2-methylmercapto- 1,4- dihydro-chinazolin-4-on, 15 ml Äthanolamin und 40 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch während einer Stunde auf 60 erwärmt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Äthylacetat/Benzol (1:1) gelöst. Die Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man als Rückstand das rohe 1-Benzyl-2-(2-hydroxyäthyl)amino4-chinazolinon erhält.
d) 2,3-Dihydro-10-benzyl imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on
0,5 g des rohen 1 -Benzyl-2-(2-hydroxyäthyl)amino-4-chinazolinons werden in 10 ml Thionylchlorid gelöst und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden auf 80 erhitzt. Danach wird das Thionylchlorid im Vakuum verdampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchioridlösung wird mit einer 0,1N wässerigen Natriumhydroxidlösung und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Danach wird die gewaschene Methylenchloridlösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Das so erhaltene 2,3-Dihydro- 1 0-benzyl-imidazo[2, 1-b]chinazolin- 5(10H)-on schmilzt bei 203 bis 2040C.
Beispiel 4
Analog den vorhergehenden Beispielen und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) 2,3-Dihydro-10-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on vom Smp. 213 bis 2150C, b) 8-Chlor-2,3-dihydro- 1 0-methyl- imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on vom Smp. 277 bis 2790C, c) 7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-l0-methyl- imidazo[2, 1-bjchlnazolin-5(10H)-on vom Smp. 253 bis 256 C, d) 2,3-Dihydro- 10-äthyl-7-chlor- imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on vom Smp. 154 bis 1560C, e) 7-Chlor-2,3-dihydro- 1 0-benzyl imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on vom Smp.
189 bis 191oC, f) 7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro- 1 0-benzyl- imidazo[2,1-b]chinazolin-5 (1 0H)-on vom Smp. 187 bis 189 C, g) 11-Benzyl-2,3,4,11-tetrahydro pyrimido[2,1-b]chinazolin-6-on vom Smp. 158 bis 1600C.