Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen der Formel I,
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worin Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasser stoff, Fluor oder Chlor stehen, oder Rl und R2 gleich sind und jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benzylrest steht und n eine ganze Zahl von 1 bis inkl. 3 bedeutet, mit der Einschränkung, dass, falls Rl und R2 jeweils für Wasserstoff stehen und n 1 bedeutet, R3 eine andere Bedeutung als Äthyl besitzen muss.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin Rl, R2, R3 und n obige Bedeutung besitzen, einem
Ringschluss unterwirft.
Das Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchge führt werden:
Der Ringschluss von Verbindungen der Formel II erfolgt durch Einwirkung eines Cyclisierungsmittels und nachträgliche
Behandlung des Reaktionsproduktes mit einem säurebinden den Mittel. Die Cyclisierung wird zwar vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, doch ist es auch möglich, insbesondere bei Verwendung eines tÇberschus- ses des Cyclisierungsmittels ohne das inerte organische
Lösungsmittel auszukommen.
Als inertes organisches Lösungsmittel verwendet man zweckmässigerweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Methylenchlorid, Chloroform oder aromatische Kohlenwasser stoffe, wie Benzol oder Pyridin.
Als Cyclisierungsmittel verwendet man zweckmässigerweise
Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid oder
Thionylbromid, vorzugsweise jedoch Phosphoroxychlorid oder
Thionylchlorid.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80oC durchgeführt, doch sind auch höhere und niedrigere
Temperaturen hierfür möglich.
Zur nachträglichen Behandlung des Reaktionsproduktes haben sich als säurebindende Mittel insbesondere anorganische Basen oder tertiäre Amine als geeignet erwiesen. Vorzugs weise erfolgt die Behandlung mit säurebindenden Mitteln nach
Entfernung des Cyclisierungsmittels.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel
I können aus den Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Sie können ferner auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II sind neu und können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III,
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V und VI sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine blutdrucksenkende und eine bronchodilatorische Wirkung. Die Verbindungen der Formel I können deshalb als blutdrucksenkende und bronchodilatorische Mittel verwendet werden.
Zur Verwendung als blutdrucksenkende Mittel sollen Verbindungen der Formel I in einer täglichen Menge von 40 bis 1000 mg, vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 10 und 500 mg zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Zur Verwendung als bronchodilatorische Mittel sollen Verbindungen der Formel I in einer Menge von 300 bis 3000 mg täglich, vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 75 und 1500 mg zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Einige Verbindungen der Formel I besitzen jedoch auch andere als die obenangeführten pharmakodynamischen Wirkungen; beispielsweise zeigen das 7-Chlor-2,3-dihydro- 1 0-methyl-imidazo- [2.1-b]chinazolin-5(10H)-on und das 2,3-Dihydro-10-phenyl imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on eine antidepressive Wirkung und können deshalb als Antidepressiva verwendet werden. Für ihre Verwendung als Antidepressiva ist es günstig, diese Verbindungen in einer Menge von 75 bis 1000 mg täglich, vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 18 und 500 mg, zwei- bis viermal täglich oder in Retardform zu verabreichen.
Das 11-Methyl-8-chlor-2,3,4,1 1- tetrahydropyrimido[2, 1 -b]-chinazolin-6-on und das 9-Chlor-12-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- (1 lH)-diazepino[2, 1 -bchinazolin-7-on besitzen eine analeptische Wirkung und können deshalb als Analeptika verwendet werden. Für ihre Verwendung als Analeptika sollen diese Verbindungen in einer Menge von 35 bis 500 mg täglich i.v. injiziert werden.
Das 12-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro (11H)-diazepino[2, l-b]chinazolin-7-on besitzt sedative und/oder eine milde Tranquilizer-Wirkung und kann deshalb als Tranquilizer verwendet werden. Zur Verwendung als Tranquilizer soll die Verbindung in einer Menge von 300 bis 3000 mg täglich, vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 75 und 1500 mg, zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Ausgenommen von ihrer Verwendung als Analeptika können die Verbindungen der Formel I oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen usw. verabreicht werden. Überdies können Verbindungen der Formel I und hierbei insbesondere diejenigen, die eine analgetische Wirkung besitzen, parenteral in Form von Injektionslösungen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, beispielsweise als Fumarate, Hydrochloride, Maleate, Formiate, Acetate, Sulfonate, Methansulfonate und Malonate verabreicht werden.
Diese Salze besitzen den gleichen Wirkungsgrad wie die freien Basen.
Eine bevorzugte Tablettenzusammensetzung besteht aus:
50 mg einer Verbindung der Formel I, bei spielsweise 1 0-Benzyl-2,3-dihydro imidazo[2, 1-bjchinazolin-5( 1 0H)-on oder 2,3-Dihydro- 10-äthyl-imidazo [2,1-b]chinazolin-5(10H)-on
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worin R1, R und R3 obige Bedeutung besitzen und RJ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, mit Verbindungen der Formel IV,
NH2-CH2-(CH2)n-OH IV worin n obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch ebenfalls ohne Lösungsmittel erfolgen. Bei Durchführung der Umsetzung, die zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C.
vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 80OC erfolgt, ist ein Überschuss von Verbindungen der Formel IV vorteilhaft.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV können auf an sich bekannte Weise isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV sind bekannt. Die bisher nicht bekannten Verbindungen der Formel III können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V,
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worin Rl, R und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VI,
R4-X VI worin R4 obige Bedeutung besitzt und X für Jod steht, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Äthanol, oder einem Äther, wie Dioxan, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur soll zwischen 0 und 100oC, vorzugsweise zwischen 15 und 60OC liegen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III können auf an sich bekannte Weise isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.
2 mg Tragacanth
34,5 mg Lactose
5 mg Kornstärke
3 mg Talk
0,5 mg Magnesiumstearat oder
100 mg 2,3-Dihydro- 1 0-äthyl-imidazo[2, 1 -b] chinazolin-5(10H)-on
10 mg Tragacanth
147,5 mg Lactose
25 mg Kornstärke
15 mg Talk
2,5 mg Magnesiumstearat
Beispiel 1
7-Chlor-2,3-dihydro- 10-methyl imidazo[2,1-b]-chinazolin-5(10H)-on a) 6-Chlor-1-methyl-2-methylmercapto-4-chinazolinon
Ein Gemisch bestehend aus 35 g 6-Chlor-1-methyl-2-thio chinazolin-2,4-dion, 500 ml Äthanol und 50 g Methyljodid wird bei Raumtemperatur während 48 Stunden gerührt.
Danach wird das Äthanol im Vakuum verdampft und das 6 Chlor-1-methyl-2-methyl-mercapto-4-chinazolinon als rohes Öl erhalten.
b) 6-Chlor-1-methyl-2-(2-hydroxyäthyl)amino- 4-chinazolinon
38 g des rohen 6-Chlor-1-methyl-2-methylmercapto-4- chinazolinons werden zu einer Lösung von 95 g Äthanolamin in 200 ml Chloroform hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend während 30 Minuten unter Rühren auf 60 erwärmt. Das Chloroform wird anschliessend im Vakuum verdampft und der Rückstand in 500 g eines Eiswassergemisches geschüttet. Das Gemisch wird viermal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und dreimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, danach getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird dreimal mit Toluol behandelt, wobei nach jeder Behandlung das Lösungsmittel verdampft wird. Hierbei erhält man das rohe 6-Chlor- 1-methyl-2- (2-hydroxyäthyl)amino-4-chinazolinon.
c) 7-Chlor-2,3-dihydro-1 0-methyl- imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on
11 gdesrohen 6-Chlor- 1-methyl-2- (2-hydroxyäthyl) amino-4-chlnazolinons werden in 30 ml Thionylchlorid gelöst und das erhaltene Gemisch während 3 Stunden auf 80 erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/ Diäthyläther umkristallisiert. Das erhaltene 7-Chlor-2,3-dihydro- 10-methyl imidazo[2,1-b]-chinazolin-5(10H)-on schmilzt bei 200 bis 202ob.
Beispiel 2
Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen in äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) 11-Methyl-8-chlor-2,3,4,11-tetrahydro- pyrimido[2, 1-b]chinazolin-6-on vom Smp. 119 bis 1200C, b) 2,3-Dihydro- 1 0-phenyl- imidazo[2,1-b]chinazolin-5 (lOH)-on vom Smp. 297 bis 2990C, c) 9-Chlor-12-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- (12H)-diazepino[2,1-b]chinazolin-7-on vom Smp. 118 bis 119oC, d) 1 2-Phenyl-2,3 ,4,5-tetrahydro- (12H)-diazepino[2,1 -b]chinazolin-7-on vom Smp. 181 bis 1830C.
Beispiel 3
2,3-Dihydro- 10-benzyl imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on a) 1-Benzyl-2-thio-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-on
Eine Suspension von 75 g N-Benzylanthranilsäure in 500 ml Pyridin wird tropfenweise während einer Stunde zu einer Lösung von 32 g Ammoniumthiocyanat und 47 ml Benzoylchlorid in 120 ml wasserfreiem Aceton zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol vermischt und der gebildete Niederschlag, der aus 1-Benzyl-2-thio- 1,2,3,4tetrahydrochinazolin-4-on besteht, abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
b) 1 -Benzyl-2-methylmercapto- 1,4-dihydro-chinazolin-4-on
Ein Gemisch bestehend aus 5 g 1-Benzyl-2-thio-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-4-on, 40 ml Äthanol und 4 ml Methyljodid wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Danach werden 4 ml einer 6N wässerigen Kaliumhydroxidlösung hinzugefügt und das Gemisch während 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther gewaschen. Dieser Niederschlag besteht aus 1 -Benzyl-2-methylmercapto- 1 ,4-dihydro-chinazolin-4-on.
c) 1 -Benzyl-2-(2-hydroxyäthyl)amino-4-chlnazolinon
Ein Gemisch bestehend aus 2,8 g rohem 1-Benzyl-2-methylmercapto- 1,4- dihydro-chinazolin-4-on, 15 ml Äthanolamin und 40 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch während einer Stunde auf 60 erwärmt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Äthylacetat/Benzol (1:1) gelöst. Die Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man als Rückstand das rohe 1-Benzyl-2-(2-hydroxyäthyl)amino4-chinazolinon erhält.
d) 2,3-Dihydro-10-benzyl imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on
0,5 g des rohen 1 -Benzyl-2-(2-hydroxyäthyl)amino-4-chinazolinons werden in 10 ml Thionylchlorid gelöst und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden auf 80 erhitzt. Danach wird das Thionylchlorid im Vakuum verdampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchioridlösung wird mit einer 0,1N wässerigen Natriumhydroxidlösung und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Danach wird die gewaschene Methylenchloridlösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Das so erhaltene 2,3-Dihydro- 1 0-benzyl-imidazo[2, 1-b]chinazolin- 5(10H)-on schmilzt bei 203 bis 2040C.
Beispiel 4
Analog den vorhergehenden Beispielen und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) 2,3-Dihydro-10-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on vom Smp. 213 bis 2150C, b) 8-Chlor-2,3-dihydro- 1 0-methyl- imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on vom Smp. 277 bis 2790C, c) 7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-l0-methyl- imidazo[2, 1-bjchlnazolin-5(10H)-on vom Smp. 253 bis 256 C, d) 2,3-Dihydro- 10-äthyl-7-chlor- imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on vom Smp. 154 bis 1560C, e) 7-Chlor-2,3-dihydro- 1 0-benzyl imidazo[2,1-b]chinazolin-5(10H)-on vom Smp.
189 bis 191oC, f) 7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro- 1 0-benzyl- imidazo[2,1-b]chinazolin-5 (1 0H)-on vom Smp. 187 bis 189 C, g) 11-Benzyl-2,3,4,11-tetrahydro pyrimido[2,1-b]chinazolin-6-on vom Smp. 158 bis 1600C.
Process for the manufacture of quinazolinones
The invention relates to a process for the preparation of quinazolinones of the formula I,
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where R1 and R2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine or chlorine, or R1 and R2 are the same and each represent an alkoxy group with 1 or 2 carbon atoms, R3 represents an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, the phenyl or benzyl radical and n is an integer from 1 up to and including 3, with the restriction that, if R1 and R2 are each hydrogen and n is 1, R3 must have a meaning other than ethyl.
According to the invention, compounds of the formula I can be obtained by adding compounds of the formula II,
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wherein Rl, R2, R3 and n have the above meaning, a
Subject to ring closure.
The procedure can be carried out as described below:
The ring closure of compounds of the formula II takes place through the action of a cyclizing agent and subsequently
Treatment of the reaction product with an acid-binding agent. Although the cyclization is preferably carried out in an inert organic solvent, it is also possible, especially when using an excess of the cyclizing agent without the inert organic solvent
Solvent get along.
The inert organic solvent used is advantageously halogenated hydrocarbons, such as
Methylene chloride, chloroform or aromatic hydrocarbons such as benzene or pyridine.
The cyclizing agent used is expediently
Phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, thionyl chloride or
Thionyl bromide, but preferably phosphorus oxychloride or
Thionyl chloride.
The cyclization is preferably carried out at a temperature of 80 ° C, but higher and lower are also possible
Temperatures possible for this.
For the subsequent treatment of the reaction product, acid-binding agents in particular have proven to be inorganic bases or tertiary amines. Preference is given to the treatment with acid-binding agents
Removal of the cyclizing agent.
The compounds of the formula obtained according to the invention
I can be isolated and purified from the reaction mixtures in a manner known per se. They can also be converted into their acid addition salts in a manner known per se, and vice versa.
The compounds of the formula II used as starting compounds are new and can be obtained by adding compounds of the formula III,
The compounds of the formulas V and VI used as starting compounds in the above process are either known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of the formula I have an antihypertensive and a bronchodilator effect. The compounds of the formula I can therefore be used as antihypertensive and bronchodilatory agents.
For use as antihypertensive agents, compounds of the formula I should be administered in a daily amount of 40 to 1000 mg, preferably in smaller doses between 10 and 500 mg, two to four times a day or in sustained release form. For use as bronchodilator agents, compounds of the formula I should be administered in an amount of 300 to 3000 mg daily, preferably in smaller doses between 75 and 1500 mg two to four times daily or in sustained release form.
However, some compounds of the formula I also have pharmacodynamic effects other than those mentioned above; for example, the 7-chloro-2,3-dihydro-1 0-methyl-imidazo- [2.1-b] quinazolin-5 (10H) -one and the 2,3-dihydro-10-phenyl imidazo [2,1- b] quinazolin-5 (10H) -one have an antidepressant effect and can therefore be used as an antidepressant. For their use as antidepressants, it is favorable to administer these compounds in an amount of 75 to 1000 mg daily, preferably in smaller doses between 18 and 500 mg, two to four times daily or in sustained-release form.
The 11-methyl-8-chloro-2,3,4,1 1- tetrahydropyrimido [2, 1 -b] -quinazolin-6-one and the 9-chloro-12-methyl-2,3,4,5- Tetrahydro- (1 lH) -diazepino [2, 1 -bquinazolin-7-one have an analeptic effect and can therefore be used as analeptics. For their use as analeptics, these compounds are said to be in an amount of 35 to 500 mg i.v. be injected.
The 12-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro (11H) -diazepino [2, l-b] quinazolin-7-one has sedative and / or a mild tranquilizer effect and can therefore be used as a tranquilizer. For use as a tranquilizer, the compound should be administered in an amount of 300 to 3000 mg daily, preferably in smaller doses between 75 and 1500 mg, two to four times daily or in sustained release form.
Apart from their use as analeptics, the compounds of the formula I can be administered orally in the form of tablets, capsules, elixirs, suspensions, etc. In addition, compounds of the formula I, and here in particular those which have an analgesic effect, can be administered parenterally in the form of injection solutions.
The compounds of the formula I can also be administered in the form of their pharmaceutically acceptable salts, for example as fumarates, hydrochlorides, maleates, formates, acetates, sulfonates, methanesulfonates and malonates.
These salts have the same degree of effectiveness as the free bases.
A preferred tablet composition consists of:
50 mg of a compound of the formula I, for example 1 0-benzyl-2,3-dihydro imidazo [2, 1-bjquinazolin-5 (1 0H) -one or 2,3-dihydro-10-ethyl-imidazo [2, 1-b] quinazolin-5 (10H) -one
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wherein R1, R and R3 have the above meaning and RJ stands for alkyl with 1-4 carbon atoms or benzyl, with compounds of the formula IV,
NH2-CH2- (CH2) n-OH IV in which n is as defined above.
The reaction of compounds of the formula III with compounds of the formula IV is preferably carried out in an inert organic solvent, for example a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or methylene chloride. However, the reaction can also take place without a solvent. When carrying out the reaction, expediently at temperatures between 0 and 1200C.
however, preferably between 20 and 80 ° C, an excess of compounds of the formula IV is advantageous.
The compounds of the formula IV thus obtained can be isolated in a manner known per se and then purified in a manner known per se.
The compounds of the formula IV used as starting compounds in the above process are known. The previously unknown compounds of the formula III can be obtained by adding compounds of the formula V,
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wherein Rl, R and R3 have the above meaning with compounds of the formula VI,
R4-X VI in which R4 has the above meaning and X stands for iodine.
The reaction of compounds of formula V with compounds of formula VI is conveniently carried out in an inert organic solvent, for example an alkanol having 1 to 5 carbon atoms, for example ethanol, or an ether such as dioxane. The reaction temperature should be between 0 and 100 ° C, preferably between 15 and 60 ° C.
The compounds of the formula III obtained in this way can be isolated in a manner known per se and then purified in a manner known per se.
2 mg tragacanth
34.5 mg of lactose
5 mg grain starch
3 mg talc
0.5 mg magnesium stearate or
100 mg of 2,3-dihydro-10-ethyl-imidazo [2, 1 -b] quinazolin-5 (10H) -one
10 mg tragacanth
147.5 mg of lactose
25 mg corn starch
15 mg talc
2.5 mg magnesium stearate
example 1
7-chloro-2,3-dihydro-10-methyl imidazo [2,1-b] -quinazolin-5 (10H) -one a) 6-chloro-1-methyl-2-methylmercapto-4-quinazolinone
A mixture consisting of 35 g of 6-chloro-1-methyl-2-thioquinazoline-2,4-dione, 500 ml of ethanol and 50 g of methyl iodide is stirred at room temperature for 48 hours.
The ethanol is then evaporated in vacuo and the 6-chloro-1-methyl-2-methyl-mercapto-4-quinazolinone is obtained as a crude oil.
b) 6-chloro-1-methyl-2- (2-hydroxyethyl) amino-4-quinazolinone
38 g of the crude 6-chloro-1-methyl-2-methylmercapto-4-quinazolinone are added to a solution of 95 g of ethanolamine in 200 ml of chloroform. The resulting mixture is stirred for 3 hours at room temperature and then heated to 60 for 30 minutes with stirring. The chloroform is then evaporated in vacuo and the residue is poured into 500 g of an ice-water mixture. The mixture is extracted four times with 300 ml of methylene chloride each time. The combined organic phases are washed three times with water and three times with a saturated aqueous sodium chloride solution, then dried and evaporated in vacuo.
The residue is treated three times with toluene, the solvent being evaporated after each treatment. This gives the crude 6-chloro-1-methyl-2- (2-hydroxyethyl) amino-4-quinazolinone.
c) 7-chloro-2,3-dihydro-10-methyl-imidazo [2,1-b] quinazolin-5 (10H) -one
11 g of crude 6-chloro-1-methyl-2- (2-hydroxyethyl) amino-4-chlnazolinones are dissolved in 30 ml of thionyl chloride and the resulting mixture is heated to 80 for 3 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and then with water, dried and then evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from methylene chloride / diethyl ether. The 7-chloro-2,3-dihydro-10-methylimidazo [2,1-b] -quinazolin-5 (10H) -one obtained melts at 200-2020.
Example 2
Using the method described in Example 1 and corresponding starting compounds in equivalent proportions, the following compounds are obtained: a) 11-methyl-8-chloro-2,3,4,11-tetrahydropyrimido [2, 1-b] quinazoline 6-one from m.p. 119 to 1200C, b) 2,3-dihydro-10-phenylimidazo [2,1-b] quinazolin-5 (IOH) -one from m.p. 297 to 2990C, c) 9- Chloro-12-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- (12H) -diazepino [2,1-b] quinazolin-7-one of m.p. 118-119oC, d) 12-phenyl-2,3 , 4,5-tetrahydro- (12H) -diazepino [2,1 -b] quinazolin-7-one of m.p. 181 to 1830C.
Example 3
2,3-Dihydro-10-benzyl imidazo [2,1-b] quinazolin-5 (10H) -one a) 1-Benzyl-2-thio-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-one
A suspension of 75 g of N-benzylanthranilic acid in 500 ml of pyridine is added dropwise over one hour to a solution of 32 g of ammonium thiocyanate and 47 ml of benzoyl chloride in 120 ml of anhydrous acetone. The resulting mixture is cooled and concentrated. The residue is mixed with 250 ml of methanol and the precipitate formed, which consists of 1-benzyl-2-thio-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-one, filtered off and washed with water.
b) 1-benzyl-2-methylmercapto-1,4-dihydro-quinazolin-4-one
A mixture consisting of 5 g of 1-benzyl-2-thio-1,2,3,4-tetrahydro-quinazolin-4-one, 40 ml of ethanol and 4 ml of methyl iodide is stirred at room temperature for 3 hours. Then 4 ml of a 6N aqueous potassium hydroxide solution are added and the mixture is left to stand at room temperature for 17 hours. The precipitate formed is filtered off and washed with water, ethanol and diethyl ether. This precipitate consists of 1-benzyl-2-methylmercapto-1,4-dihydro-quinazolin-4-one.
c) 1-Benzyl-2- (2-hydroxyethyl) amino-4-chlnazolinone
A mixture consisting of 2.8 g of crude 1-benzyl-2-methylmercapto-1,4-dihydro-quinazolin-4-one, 15 ml of ethanolamine and 40 ml of chloroform is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is then warmed to 60 for one hour. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in a mixture of ethyl acetate / benzene (1: 1). The solution is washed three times with water. The organic phase is dried and evaporated in vacuo, the crude 1-benzyl-2- (2-hydroxyethyl) amino4-quinazolinone being obtained as residue.
d) 2,3-Dihydro-10-benzyl imidazo [2,1-b] quinazolin-5 (10H) -one
0.5 g of the crude 1-benzyl-2- (2-hydroxyethyl) amino-4-quinazolinone are dissolved in 10 ml of thionyl chloride and the resulting mixture is heated to 80 for 2 hours. The thionyl chloride is then evaporated off in vacuo and the residue is dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and with a saturated aqueous sodium chloride solution.
The washed methylene chloride solution is then dried and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from diethyl ether. The 2,3-dihydro-10-benzyl-imidazo [2, 1-b] quinazolin-5 (10H) -one obtained in this way melts at 203-2040C.
Example 4
The following compounds are obtained analogously to the preceding examples and using suitable starting materials in appropriate amounts: a) 2,3-Dihydro-10-methylimidazo [2,1-b] quinazolin-5 (10H) -one with a melting point of 213 to 2150C , b) 8-chloro-2,3-dihydro-10-methyl-imidazo [2,1-b] quinazolin-5 (10H) -one of m.p. 277-2790C, c) 7,8-dimethoxy-2 , 3-dihydro-10-methyl-imidazo [2,1-bjchlnazolin-5 (10H) -one with a melting point of 253 to 256 ° C, d) 2,3-dihydro-10-ethyl-7-chloro-imidazo [2 , 1-b] quinazolin-5 (10H) -one of m.p. 154 to 1560C, e) 7-chloro-2,3-dihydro-10-benzyl imidazo [2,1-b] quinazolin-5 (10H) -on from smp.
189 to 191oC, f) 7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-10-benzyl-imidazo [2,1-b] quinazolin-5 (10H) -one with a melting point of 187 to 189C, g) 11-Benzyl-2,3,4,11-tetrahydro pyrimido [2,1-b] quinazolin-6-one of m.p. 158 to 1600C.