DE1811831C3 - Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivatenInfo
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Description
C=N
CH,
(D
in der Ri eine Methoxy- oder Trifluormethylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen und Rj ein Wasserstoffoder Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel Il
„„
in der Ri, R, und R3 die vorstehende Bedeutung
haben, oder dessen Salz in einem Lösungsmittel mit Chromsäure in mindestens stöchiometrischer Menge
behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit der 2- bis
3fachen stöchiometrischen Menge an Chromsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur durchführt.
daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen
Formel II
(II)
ClI,
(D
C N
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
der allgemeinen Formel I
R, O
Γ Ii
NC
in dor Ki eine Methoxy- oiler Tnfluormethylgruppc. R.·
ein Wassersiollalom oder einen Alkylrest mit I his (
kohlenstoffatomen und H1 ein Wasserstoff- oder
lalogenalom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist.
in der Ri, R2 und Rj die vorstehende Bedeutung haben,
oder dessen Salz in einem Lösungsmittel mit Chromsäure in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.
Die Benzoldiazepine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika
und Hypnotika.
Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine bekannt, die jedoch in schlechten
Gesamtausbeuten verlaufen. So erhält man in 1-Stellung nichtsubstituierte Benzodiazepine durch längeres Kochen
eines 2-Aminobenzophenons mit Glycin-hydrochlorid oder Glycinäthylesterhydrochlorid in Pyridin.
Anschließend wird das in 1-Stellung unsubstituierte Benzodiazepin mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart
von Natriumhydrid und in Dimethylformamid alkyliert (vergl. LH. Sterηbach et al., J. Med. Chem., Bd. 8
[1965], S. 815-821, deutsche Patentschrift 11 45 626 und
LH. Sternbach et al„ J. Org. Chem, Bd. 26 [1961], S.
4936-4941 und Bd. 27 [1962], S. 3788-3796). Nach diesem Verfahren ist es nicht möglich, eine größere
Vielzahl von Benzodiazepinen herzustellen. Die verschiedensten Benzodiazepine lassen sich durch Umsetzung
von o-Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak herstellen (vergl. LH. Sternbach et al.,
J. Org. Chem. Bd. 27 [1962], S. 3788-3796, deutsche
Patentschrift 11 36 709 sowie J. Med. Chem, Bd. 6 [1963],
S. 261-265).
Die vorstehend beschriebenen Verfahren haben verschiedene Nachteile. Die als Ausgangsverbindungen
eingesetzten 2-Amino-benzophenone sind nur in unbefriedigender Gesamtausbeute in mehrstufigen aufwendigen
Verfahren zugänglich (vergl. J. Org. Chem., Bd. 27 [1962], S. 3781-3788). Die Ringschlußreaktion zum
Benzodiazepin verläuft in einer einstufigen Arbeitsweise in Ausbeuten von etwa 25 Prozent oder zweistufig
gemäß HeIv. Chim. Acta, Bd. XLV (1962), S. 2226-2240, in einer Ausbeute von 70 Prozent. Unter bestimmten
Bedingungen bilden sich bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamidobenzophenone die entsprechenden
3-Amino-4-phenyl-2(lH)-chinolone. Die Reinigung der in der 1-Stellung alkylierten Endprodukte durch
Umkristallisation ist mit Schwierigkeiten verbunden, da das Alkylierungsprodukt immer durch das Ausgangsmaterial
verunreinigt ist und die Verbindungen ein sehr ähnliches Lösungsverhalten zeigen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch seine Einfachheit und Wirtschaftlichkeit aus und die
Benzodiazepine fallen in hoher Gesamlausbeutc und hoher Reinheit an.
Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbinciung mit oxydaikmscmpfindlkhcn Substitucnicn
in eine llen/odia/cpinverbindung durch eine Ringerweiterungsreaklion ist bisher in der Literatur
weder besehrieben ncch angeregt worden.
Ks ist allerdings bekannt. da!.( lndol und Indoldcrivate
bei der' Behandltinj.' 'tu ( lironisaiirc oder O/on an der
Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die
verwendete« Indolderivate trugen jedoch immer Substituenten, die relativ oxydationsbeständig sind, wie
Methyl- oder Phenylgruppen (vergl. A. Weissberge r, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8
[1954], S. 23, Bull. Soc. Chim. France 1950M, S. 555-561
und J. Org. Chem, Bd. 27 [1962], S. 3784).
Aufgrund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxydation von Indolverbindungen sollte man
erwarten, daß 2-Aminomethyl-3-phenylindole der allgemeinen Formel II durch Oxydation in die entsprechenden
Dicarbonylverbindungen, d. h. 2-GIycylaminobenzophenone
der allgemeinen Formel III
R2 O
/\-U— C—CH, — NH,
(IM)
umgewandelt werden. Hierbei wird unterstellt, daß die Glycylaminogruppe oxydationsstabil ist. Es ist aber
bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxydationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe
wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird (vergl.MethodenderOrganischenChemief H ο u b e η —
WeylJ Bd. XI/2 [1958], S. 181-182). Von Glycylaminobenzophenonen
ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder
alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-l,3-dihydrc 2H-1,4-benzodiazepin-2-one
liefern (vergl. J. Org. Chem., Bd. 27 [1962], S. 3788-3796 und S. 4675-4677, USA-Patentschrift
32 02 699 und belgische Patentschrift 5 98 014). Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man
das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure
überführt (vergl. |. Org. Chem., Bd. 27 [1962], S. 4676). Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach einem
anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus. Die Stufe des 2-Glycylaminobenzophenons wird nicht
durchlaufen.
Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminomethylindole der allgemeinen Forme! Il sind
neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrierung der entsprechenden lndol-2-carbonitrile
oder Indol-2-carboxamide herstellen lassen. Die Indol-2-carbonitrile lassen sich z. B. durch Amidierung
der freien lndol-2-carbonsäuren und anschließende Dehydratisierung der Säureamide herstellen. Die
lndol-2-carbonsäuren können z. B. aus einem Benzoldiazoniumsalz und einem «-Benzyl-ß-ketocarbonsäureester
hergestellt werden (vergl. Chemical Abstracts, Bd. 33[1939], Spalte 587' bis 588').
Die Herstellungskosten für die verfahrensgemäß eingesetzten 2-Aminomethylinüole sind niedriger als für
die 2-Halogen-acetamidobenzophenone, die im allgemeinen durch Friedel-Crafts-Synthede von Anilinen mit
Benzoylchlorid in Gegenwart von Zinkchlorid und Umsetzung mit einem Halogenaceiylhalogenid hergestellt
werden.
Das Verfahren der Erfindung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Arbeiten bei
höheren oder niedrigeren Temperature!) ergibt jedoch bisweilen bessere E: tiebnisse.
Das Verfahren zur Herstellung in 1-Stellung unsubstituierter
2-Aminomethylindole wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
R4-CO-CH-COOR5
Benzoldiazoniumsalz
[IV]
[IV]
\-Benzyl-/f-ketocarbonsäureester
[V]
N-N=C-COOR5
Phenylhydrazon-Derivat [VI]
COOR5
lndol-2-Carbonsäure [VII]
II CO-HaI lndol-2-Carbonsäurehalogenid
[VIII]
Vv /O
I Ii i[
"■-■../ N- ■.
Il CONII,
lndol-2-i;trbox;tmid I IX I
H CN
Indol-2-carbonitril [X]
Indol-2-carbonitril [X]
2-Aminomethylindol
R4 und R5 bedeuten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Umsetzung sind z. B. Wasser, Aceton, Tl trachlorkohlenstoff,
Essigsäure und Schwefelsäure. Bei der Durchführung der Oxydation mit Chromsäure in Gegenwart
von Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3fachen stöchiometrischen Menge verwendet
und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das 2-Aminomethylindol wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und die Chromsäure unter
Rühren zugegeben. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb 24 Stunden beendet. Aus dem Reaktionsgemisch,
das gegebenenfalls neutralisiert wird, kann das entstandene Benzodiazepin entweder extrahiert werden,
oder das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und aus dem Rückstand wird das Produkt
isoliert. Das Produkt kann durch Umkristallisalion aus Lösungsmitteln, wie Äthanol oder Isopropanol, weiter
gereinigt werden.
Das Beispiel erläuten die Erfindung.
ίο Ein Gemisch aus 3 g l-Methyl^-aminomethyl-S-phenyl-5-methoxy-indol-hydrochiorid
(F.>300°C) und 30 ml Essigsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser bei 100C
versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in viel Wasser eingegossen, mit
wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es
wird das 7-Methoxy-1 -methyi-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 112 bis 120°C erhalten;
Ausbeute 66 Prozent der Theorie.
In gleicher Weise werden bei der Oxydation von 2-Aminomethyl-3-phenyI-5-methoxyindol-hydrochlorid
(F.>300°) bzw. 2-Aminomethyl-3-pheny!-5-trifluormethylindol-hydrochlorid
(F. 225°C, Zers.) mit Chromsäure in Essigsäure folgende Verbindungen erhalten:
7-Methoxy-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 218-219°C (Ausbeute 69 Prozent der Theorie);
7-Trifluormethyl-5-phenyi-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 205-206°C (Ausbeute 67 Prozent
def Theorie).
Das zur Herstellung von 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-trifluormethylindol
benötigte p-Aminobenzotrifluorid kann in 81prozentiger Ausbeute aus p-Nitrobenzotribromid
mid nach dem in ]. Am. Chem. Soc., Bd. 69 (1947), S. 2346—2350 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiarepin-2-on-derivaten
der allgemeinen Formel 1
R2 O
N-C
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