DE1817791C3 - 2-Aminomethyl-3-phenylindole und ihre Salze mit Säuren - Google Patents
2-Aminomethyl-3-phenylindole und ihre Salze mit SäurenInfo
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Description
13-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivate der
allgemeinen Formel Il
(H)
in der Ri eine Trifluormethyl- oder ^Jj-Trifluoräthylgruppe
oder einen durch einen Alkoxyrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit I bis
4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom
oder eine Nitrogruppe und R3 ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe
bedeutet, sind bekannt.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel Il sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika
und Hypnotika. Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung einiger dieser Benzodiazepine bekannt, die
jedoch in schlechten Gesamtausbeuten verlaufen. Nach dem Verfahren gemäß den bekanntgemachten Unter'
lagen des belgischen Patents 6 68188 ist es bekannt,
Benzodiazepine der altgemeinen Formel I, in der Ri eine
Methoxy· oder Äthoxyäthyl- oder -propylgruppe,
Rj ein Chloratom oder eine Nitrogruppe und R] ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch herzustellen, daß
man das entsprechende, in der 1 'Stellung unsubstituierte
Benzodiazepin mit einem Methoxy- oder Äthoxyäthyl- oder -propylchlorid, -brcmid oder -jodid alkyliert. Die
verfahrensgemäB eingesetzten Benzodiazepine können nach dem in der Zeitschrift »Journal of Organic
Chemistry«, Bd. 27 (1962), S. 3788. und der DE-AS 11 36 709 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung
von Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak und Erhitzen des allenfalls entstandenen 2-(Aminoacet-
amido)-benzophenons hergestellt werden. So erhält
man bei der Umsetzung von 2-Ch|Qracetamido-5»chJor-
benzophenon mit einer MethanoUösung.von Ammoniak
das 7-Chlor-5-phenyI-1t3-dihydro-2H-1,4-benzodi32e-
pin-2-on in 33prozentiger Ausbeute, Bei der Umsetzung
von 2-Ammo-5-chlorbenzophenon mit Glycinäthylesterhydrochlorid wird dieses Benzodiazepin in 52prozentiger
Ausbeute erhalten. Die in der 7-Stellung durch
eine Nitrogruppe substituierten Benzodiazepine wer-
den nach dem in der DE-AS 11 45 629 beschriebenen
Verfahren durch Umsetzen von 2-Aminobenzophenon mit überschüssigem Glycinäthylester-hydrochlorid in
Pyridin und anschließende Nitrierung hergestellt Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte
2-Aminomethyl-3-phenyIindole zu schaffen, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Benzodiazepine
der vorstehenden allgemeinen Formel II darstellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung
gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand.
Die 2-Aminomethyl-3-phenylindole der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die sich in an sich
bekannter Weise, z. B. durch Hydrierung der entsprechenden Indol-2-carbonitrile, herstellen lassen. Die
IndoI-2-carbonitrile lassen sich z. B. durch Amidierung
der freien Indol-2-carbonsäuren und anschließende Dehydratisierung
der Säureamide herstellen. Die Indol-2-carbonsäuren können z. B. aus einem Benzoldiazoniumsalz
und einem" a-Benzyl-ß-ketocarbonsäureester
hergestellt werden; vgl. Chemical Abstracts, Bd. 33 (1939). Spalte 587* bis 5B8>. Die Herstellungskosten für
die 2-Aminomethyl-3-phenvlindole sind niedriger als für
die 2-Halogenacetamidofoenzophenone, die im allge-
js meinen durch Friedet-Cirafts-Synthese von Anilinen mit
Benzoylchlorid in Gegenwart von Zinkchlorid und Umsetzung mit einem Halogenacetylhalogenid hergestellt
werden.
Die 2-Aminomethylindole der Formel I können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, in die entsprechenden Salze überführt werden. Aus den 2-Aminomethyl-3-phenylindolen der allgemeinen Formel I oder deren Salzen können unmittelbar die Benzodiazepine der allgemeinen Formel Il hergestellt werden. Zu diesem Zweck werden die 2-Aminomethyl-3'phenyJindole oder ihre Salze in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit mindestens stöchiometrischen Mengen Chromsäure oder Ozon zur Umsetzung gebracht Die Reaktion verläuft im allgemeinen leicht bei Raumtemperatur. Bisweilen ist es jedoch günstiger, bei höheren oder niedrigeren Temperaturen zu arbeiten. Vorzugsweise führt man die Umsetzung mit Chromsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur durch.
Die 2-Aminomethylindole der Formel I können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, in die entsprechenden Salze überführt werden. Aus den 2-Aminomethyl-3-phenylindolen der allgemeinen Formel I oder deren Salzen können unmittelbar die Benzodiazepine der allgemeinen Formel Il hergestellt werden. Zu diesem Zweck werden die 2-Aminomethyl-3'phenyJindole oder ihre Salze in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit mindestens stöchiometrischen Mengen Chromsäure oder Ozon zur Umsetzung gebracht Die Reaktion verläuft im allgemeinen leicht bei Raumtemperatur. Bisweilen ist es jedoch günstiger, bei höheren oder niedrigeren Temperaturen zu arbeiten. Vorzugsweise führt man die Umsetzung mit Chromsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur durch.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten
Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser,
Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens
stöchiometrischer Menge verwendet.
Das 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel I
oder dessen Salz, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat oder Acetat, wird in einem Lösungsmittel
gelöst oder suspendiert und unter Rühren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Die Reaktion ist im allge-
meinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet, Pas rohe
Benzodiazepin kann nach der Isolierung, ζ,Β, durch
Umkristallisation aus Alkoholen, wie Äthanol oder Jsnpropanoi, gereinigt werden.
Die erhaltenen Benzodiazepine können durch Behandlung
mit einer anorganischen Säure, wie Salzsaure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen
Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, in ihre Salze überführt
werden.
Das Verfahren zeichnet sich durch seine Einfachheit und Wirtschaftlichkeit aus, und die Benzodiazepine
fallen in hoher Gesamtausbeute und hoher Reinheit an.
Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxydationsempfindlichen Substi- |5
tuenten in eine Benzodiazepinverbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatur
weder beschrieben noch angeregt worden.
Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate
bei der Behandlung mit Chromsäure oder Ozon an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die
verwendeten Indolderivate tragen jedoch immer Substituenten, die relativ oxydationsbesiändig sind, wie
Methyl- oder Phenylgruppen; vgl. A. Weissberger. The Chemistry of Heterocyclic Com-
pounds, Bd. 8 (1954), S. 23, Bull. Soc. Chim. France 1950M, S. 555 bis 561 und J. Org. Chem, Bd. 27 (1962),
S. 3788.
Auf Grand der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxidation von Indolverbindungen sollte man erwarten, daß 2-Aminr>methyl-3-phenylindoIe der allgemeinen Formel I durch Oxidation in die entsprechenden
Dicarbonylverbindungen, d. h. 2-Giycylaminobenzophenone der allgemeinen Formel ΠΙ
35
(Hl)
45
umgewandelt werden. Hierbei wird unterstellt, daß die Glycylaminogruppe oxidationstabil ist Es ist aber
bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxidationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe so
wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird; vgl. Methoden der Organischen Chemie (H ο u b e η —
Weyl), Bd.XI/2 (1958), S. 181 bis 182. Von Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei
pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-l3-dihydro-2H-1,4'benzodiazepin-2-one liefern; vgl. J. Org. Chem.,
Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796 und S. 4675 bis 4677, US-Patentschrift 32 02 699 und bekanntgemachte
Unterlagen des belgischen Patents 5 98 014. Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das
2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure
überführt; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S 4676. Das
erfindungsgemäße Verfahren verläuft muh einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus. Die
Stufe des 2-Glycylaminobenzophenons wird nicht durchlaufen.
Herstellung von l-(/?-Ätboxyäthyl)-2-aminomethyI-STphenyl-S-chlorindol-hydrochlorid
Ein Gemisch aus I3| g p-Chloranilin, 255 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml Wasser wird erwärmt,
bis alles in Lösung gegangen ist Danach wird die erhaltene Lösung auf unter 0nC abgekühlt und tropfenweise mit 222 g einer 323prozentigen wäßrigen Lösung
von Natriumnitrit bei einer Temperatur unterhalb JO0C
unter Rühren versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch mit 115 g Natriumacetat versetzt und anteilsweise bei einer Temperatur unter 10°C unter Rühren in
ein gekühltes Gemisch von 220 g a-Benzylacetessigsäureäthylester, 1000 ml Methanol und 200 g wasserfreies Kaliumacetat eingetragen. Nach beendeter
Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei einer Temperatur unter 10°C gerührt Die gebildete Fällung
wird abfiltriert, gründlich mit Wasser und sodann mit Methanol gewaschen und getrocknet Ausbeute 343 g
«-Benzyl-a-ip-chlorphenylazoJ-acetessigsäureäthylester; Ausbeute 95,7% d. Th. Nach Umkristallisation aus
Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 61 bis 62,5° C.
Eine Suspension von 180 g der erhaltenen Verbindung in 500 ml Isopropanol wird tropfenweise mit 50 ml
konzentrierter Schwefelsäure versetzt Das Gemisch wird 2'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt Die gebildete Fällung wird abfiltriert,
mit Isopropanol und sodann mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 114 g S-Chlor-S-phenylindoI-2-carbonsäureäthylester; Ausbeute 75,7% d.Th. Nach
Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 178 bis 1800C.
Eine Suspension von 3,55 kg der durch Verseifung in 97%iger Ausbeute erhaltenen S-Chlor-S-phenylindol-2-carbonsäure in 22,5 kg Toluol wird mit 232 kg
Thionylchlorid versetzt Das Gemisch wird 1 Stunde bei 88 bis 92° C gerührt sodann abgekühlt und mit 22,5 kg
Toluol versetzt. In das Gemisch werden bei einer Temperatur unter 30°C 1,1 kg gasförmiges Ammoniak
eingeleitet, und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird Stickstoff 20 Minuten
durch das Gemisch geleitet. Hierauf wird das Gemisch mit 339 kg Phosphoroxychlorid versetzt und 1 Stunde
bei 108 bis 111 °C gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch auf unter 100C abgekühlt und bei einer
Temperatur unter 2O0C tropfenweise mit 26 kg Wasser versetzt. Die gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute
2,86 kg 2-Cyan-3-phenyl-5-chlorindol vom F. 216 bis 217,5"C. Die Toluollösung wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird
abfiltriert und getrocknet. Es werden weitere 0,27 kg des Produkts vom F. 216 bis 217*C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 95% d.Th.
Eine Lösung von 5 g 2-Cyan-3-phenyt-5-chlorindol in
30 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 0,9 g 63prozentigem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf 50 bis 6O0C
erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wird in das Gemisch eine Lösung von 4,24 g /?-Äthoxyäthylbromid in 20 ml Dimethylformamid eingetropft.
Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 4 Stünden bei 70 bis 80°C gerührt. Nach
dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der
Methylenchloridextrakt wird ober Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft» Ausbeute 6,5 g (98% der Theorie) rohes
1 -{jS-Äthoxy8thyl)-2-oyan-3-pbenyl!-5-enIorindol, Nach
Umkristallisation aus einer Mischung von η-Hexan und Äther schmelzen die farblosen Nadeln bei Π 5 bis 116° C,
7 g des erhaltenen Rohproduktes werden in eine Lösung von 5 g Lithiumaluminiutnbydrid in 200 ml
Äther eingetragen und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges
Lithiumaluminiumh.Ydrid durch tropfenweise Zugabe von Wasser zersetzt, die Ätherlösung abgetrennt, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 6,2 g (87,5% der Theorie)
l-iJJ-ÄthoxyäthylJ^-aminomethyl-S-phenyl-S-chlorindol.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die farblosen Plättchen bei 141 bis 142° C. Mit einer Lösung
von Chlorwasserstoff in Äthanol wird in quantitativer Ausbeute das Hydrochlorid vom F. 25ΓC (Zers.)
erhalten.
Herstellung von l-(/?,0,/?-Trifluoräthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindoI
61,8 g o-FluortoIuoI werden auf 100°C erhitzt und
innerhalb 7 Stunden tropfenweise mit 107 g wasserfreiem Brom versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert. Es
werden 933 g o-Fluorbenzylbrornid vom Kp. 90 bis
105°C/30 Torr erhalten; Ausbeute 88% der Theorie.
Eine Lösung von 150 ml Acetessigsäureäthylester in
400 ml wasserfreiem Benzol wird in kleinen Anteilen mit 33 g Calciumoxid versetzt Das Gemisch wird mehrere
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die gebildete Fällung abfiltriert, mit Benzol
gewaschen und getrocknet. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Calciumsalz des Acetessigsäureäthylesters
vom F. 220 bis 2210C.
Ein Gemisch von 87 g o-Fluorbenzylbromid, 137 g des
Calciumsalzes des Acetessigsäureäthylesters und 300 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden auf 75° C erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
mit 150 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur
gerührt, bis das nicht umgesetzte Salz zersetzt ist. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Es scheidet sich ein gelbes Öl ab, das
mit Diäthyläther extrahiert wird. Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 99,4 g (90,8% der
Theorie) o-Fluorbenzylacetessigsäureäthylester vom
Kp. 164 bis 167°C/23Torr.
Eine Lösung von 99,4 g o-Fluorbenzylacetessigsäureäthylester
in 420 ml Äthanol wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 150 ml SOprozefltiger Kalilauge und
anschließend mit 80 ml Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird sodann bei einer Temperatur unterhalb 5°C
tropfenweise mit einer Diazoniumsalzlösung versetzt,
die aus 53,3 g p-Chloranilin. lfiOnil konzentrierter
Salzsäure, 28,8 g Natriumnitrit und 275 ml Wasser hergestellt wurde. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch
bei einer Temperatur unter 5°C gerührt. Das sich abseheidetit'e Öl verfestigt sich allmählich, und
der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Ausbeute 128,4 g (92,2% der Theorie)
«-(o-F'iuorbenzylJ-flKp-ehlorphenylazoJ-acetessigsSureäthylester
vom F, 55 bis 60°C, Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 79 bis
800C,
In eine Lösung von 126,4 g der erhaltenen Verbindung in 250 ml Äthanol wird wasserfreier Chlorwasserstoff
bei einer Temperatur unter 700C unter gelegentlichem Kühlen eingeleitet Das Gemisch wird
!0 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit
Eis abgekühlt Nach dem Abkühlen auf 0°C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert mit eiskaltem Äthanol
und sodann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 863 g (81,5% der Theorie) 5-ChIor-3-(o-fluorphenyI)-indoI-2-carbonsäureäthylester
vom F. 188 bis 189° C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die
reine Verbindung bei 188 bis 189°C.
Ein Gemisch aus 4,8 g der erhaltenen Verbindung, 1,8 g Kaliumhydroxid und 60 ml Äthanol wird 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt Sodann \wid das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
in 50 ml Wasser gelöst Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 2 ml konzentrierter Salzsäure unter
Kühlung angesäuert Die gebildeten Kristalle werden abfihriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 435 g (99,4% der Theorie) 5-Chlor-3-(o-ftuorphenyl)-indol-2-carbonsäure
vom F. 250 bis 252° C (Zers.). Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt die
reine Verbindung bei 254 bis 255°C (Zers.).
Ein Gemisch aus 14,5 g der erhaltenen Verbindung und 24 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert,
der Rückstand mit 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt und in das Gemisch unter Eiskühlung und Rühren gasförmiges
Ammoniak eingeleitet Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen und
getrocknet. Ausbeute 14 g (97,2% der Theorie/5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid
vom F. 213 bis 2160C.
Ein Gemisch aus 20,7 g der erhaltenen Verbindung und 107 g Phosphoroxychlorid wird 20 Minuten unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 800 ml Eiswasser eingegossen und mit
wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Ausbeute 18,7 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonitril
vom F. 185 bis 186" C. Ausbeute 98,7% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Benzol
so schmilzt die reine Verbindung bei 187 bis 188° C.
Eine Lösung von 13,6 g der erhaltenen Verbindung in
80 ml Dimethylformamid wird mit einer Suspension von 2/?g 63prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl in
50 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 6i>"C erwärmt, sodann abgekühlt und mit
einer Lösung von 20 g jS./J.ß-Trifluoräthyltrichlormethylsulfonat
in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise bei 10 bis 15°C versetzt. Nach beendeter Zugabe wird
das Gemisch / Stunden bei 600C gerührt, sodann abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mehrmals mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und 7ur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält in 88prozentiger
Ausbeute das !-(ß./J./J-TrifluoräthylJ^-cyan-S-io-fluorphenyl)-5-chlorindol
vom F. 153 bis 155°C.
Eine Lösung von 7 g der erhaltenen Verbindung in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit 5 g Lithium-
aluminiumhydrid versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt. Die ÄtherlösOng
wird dekantiert und der Rückstand mit Diäthylälher extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das \-(ß,ß,ß-Tr\-
fluoräthylJ^-aminomcthylO-io-fluorphenylJ-S-chlorindol
als hellgelbes viskoses Öl; Ausbeute 96% der Theorie.
Die Versuche Λ bis Ii erläutern die I Imsetzung der 2
Aminomethyl-3-phenylindole der Frl'indung zu Henzodia/epinen.
Versuch A
Mine Lösung von ig Chromsäureanhydrid in 3ml
Wasser wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 3.6 g
l-(/i-Äthoxyäthyl)-2 -aminometliyl-5-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid(F.
251'C. /ers.) in 40 ml Fisessig unier
Kühlung und Rühren gegeben. Das erhaltene (iemisch wird danach 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
anschließend mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Benzol
extrahiert. Der Benzolextraki wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, das Benzol unter vermindertein
Druck abdestillierl und der Rückslaiul an
Kieselgel Chromatographien und mit einer Mischung von Benzol und n-llexan umkristallisiert. Man erhalt das
l-(/<-Äthoxy;ithyl)-5-phenyl-7chloi-l.3-dihvdro-2ll·
l.4-benzodiazepin-2-on vom l·. I 5h bis IWC: Ausheule
72% der Theorie.
Die nachstehend genannten Verbindungen werden in ahnlicher Weise hergestellt:
l-(/i//i-Trifluoralhyl)-)plienyl-7chlor 1.3-dihydro-2H-l.4-benzodiazepin-2-on.
I'. Ib) bis 167 C: Ausheule
74% der Theorie.
l(/}-Äthoxyäthyl)-5(o-fluorprienyl)-7 chlor-1.3-dihydro-2H-l.4benzodiazepin-2
on: F. 98 bis 100 C; Ausbeute 72% der Theorie.
Mine l.ösLing von 3g Chromsäureanhydrid in 3ml
Wasser wird tropfenweise unter Kühlung und Rühren zu einem Gemisch aus 3.7« !-(,/,,■i./J-TrifhroräihylJ-i-
aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid
(F-". 258"C. Zcrs.) in 40 ml Misessig gegeben. Danach wird das Gemisch noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert. Man erhält l-(/i.^-Trifluoräthyl)-5-phe-
(F-". 258"C. Zcrs.) in 40 ml Misessig gegeben. Danach wird das Gemisch noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert. Man erhält l-(/i.^-Trifluoräthyl)-5-phe-
nyl-7-chlor-U-dihydro-2H-l.4-b(>nzodiazepin-2-on
vom F. 165 bis 167°C: Ausbeule 78% der Theorie.
vom F. 165 bis 167°C: Ausbeule 78% der Theorie.
Versuch C
Eine Lösung von 14 g Chromsäureanhydrid in 150 ml
Wasser wird tropfenweise zu einer Lösung von 14 g
!-(ii-ÄthoxyäthylJ^-aminomethylO-phenyl-S-chlorindol
(F. 141 bis 142"C) in 200 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, sodann mit Eiswasser verdünnt, mti wäßriger
Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute
12 g l-(/i-Äthoxyäthyl)-5-phcnyl-7-chlor-1.3-di-
-. hyclro-2FI-l.4-bcn/odia/cpin-2-f)n. Das Analysenpräparat schmilzt bei 156 bis 158 C: Ausbeute 72% der
Theorie.
In gleicher Weise wird das l-(^-Mcthoxyiiihyl)-5-phenyl-7-chlor-I..J-dihydro-2H-L4-benzodiii/:(:pin-Mi
2-on hergestellt: F. 109-110 C: Ausbeute 7»"« der
Theorie.
Versuch I)
Fine L(SSiMIg von lOg Chromsäureanhydrid in 20ml
r, Wasser und 200 ml Fisessig wird anteilsweise mit IO g
I-(,i Ätho\yäthyl)-2-aminomeihyl-3-(o-fluorphenvl)-5-chiorindol
(F-'. 117 bis 118 C) versetzt. Das Gemisch
wird Ib bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
sodann mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Amnioni.ik-Ji)
lösung alkalisch gemacht und mil Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mil Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit
j'i einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt.
Ausheilt'· 8.4 g I (;i-Älho\yäthyl)-5-(o-fluoiphenvl)-7
chlor- f. S -dihy ti ro-211- 1.4-nenzodia/epin-2-on-hydrochloric).
Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Äther werden 7.2 g farblose Nadeln
κι vom F. 201 bis 203 'C (Zers.) erhallen.
Das llydrochlorid wiril mit wäßriger Ammoniak
lösung versetzt, mit Melhylenchlorid extrahiert, der
Methylenchloridextrakt unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopror
> panol umknstallisierl. Die freie Base schmilzt bei 98 bis 100 C.
Iu gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
I -(,i-Melho\yäthyl)-5(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1.3-di-■to
hvdro^ll-l^-benzodiazepin^-on. F. 93 bis 95 C: Aus-Deute
/D'vd iiei Titeln ic
1-(/i-Äihoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3 dihy
dro-21 l-1.4-benzodiazepin-2-on. F7. 142 bis 143'C: Ausbeule
78% der Theorie.
Versuch M
Ein Gemisch von 4.9 g l-(,-J./-i./i-Trifliioriithyl)-2-aniinomethyl-3(o-fluorphenyl)-5-!.'hlorindol
in 50 ml
Mi Fisessig wird unter Kühlung und Rühren tropfenweise
mit einer Lösung von 4,5 g Chromtrioxid in 4.5 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert
j-, und mit Diäthyläther mehrmals extrahiert. Die Ätherextrakte
werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von
ho Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt Hierbei
fälltdas 1 -(j3^^-Trinuoräthyl)-5-(o-nuorphenyI)-7-chlor-
1.3-dihydro-2H-1 ^-benz.odiazepin^-on-hydrochlorid
aus. das abfiltriert und getrocknet wird. Nach Umkristallisation
aus isopropano! werden hellgelbe
b5 Prismen vom F. 195 bis l973C(Zers.)erhalten; Ausbeute
74% der Theorie.
Claims (1)
- Patentanspruch:2-Aminomethyl-3-phenylindoIe der allgemeinen Formel ICH2-NH2in der Rj eine Trifluormethyl- oder JJ^-Trifluoräthylgruppe oder einen durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine Nitrogruppe und R3 ein Wasserstoff- oder Haiogenatom, eine Trifiuormethyl- oder Nitrogruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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