DE1817791B2 - 2-Aminomethyl-3-phenylindole und ihre Salze mit Säuren - Google Patents

2-Aminomethyl-3-phenylindole und ihre Salze mit Säuren

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DE1817791B2 DE19681817791 DE1817791A DE1817791B2 DE 1817791 B2 DE1817791 B2 DE 1817791B2 DE 19681817791 DE19681817791 DE 19681817791 DE 1817791 A DE1817791 A DE 1817791A DE 1817791 B2 DE1817791 B2 DE 1817791B2
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Description

2·;
13-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivate der allgemeinen Formel Il
R1 O
(ID
in der Ri eine Trifluormethyl- oder jJjS^-Trifluoräthylgruppe oder einen durch einen Alkoxyrest mit I bis
3 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit I bis
4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder Halo- 4 genaiom oder eine Nitrogruppe und Rj ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeutet, sind bekannt.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel Il sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika. Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung einiger dieser Benzodiazepine bekannt, die jedoch in schlechten Gesamtausbeuten verlaufen. Nach dem Verfahren gemäß den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 6 68 188 ist es bekannt, Benzodiazepine der allgemeinen Formel I, in der Ri eine Methoxy- oder Äthoxyäthyl- oder -propylgruppe, R2 ein Chloratom oder eine Nitrogruppe und Rj ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch herzustellen, daß man das entsprechende, in der I -Stellung unsubslituierte to Benzodiazepin mit einem Methoxy- oder Äthoxyäthyl- oder -propylchlorid, -bromid oder -jodid aikyliert. Die verfahrensgemäB eingesetzten Benzodiazepine können nach dem in der Zeitschrift »Journal of Organic Chemistry«, Bd. 27 (1962), S. 3788, und der DE-AS 11 36 709 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak und Erhitzen des allenfalls entstandenen 2-(Aminoacet amido)-benzophenons hergestellt werden. So erhält man bei der Umsetzung von 2-Chloracetamido-5-chIorbenzophenon mit einer Methanollösung von Ammoniak das 7-Chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 33prozentiger Ausbeute. Bei der Umsetzung von 2-Amino-5-chlorbenzophenon mit Glycinäthylesterhydrochlorid wird dieses Benzodiazepin in 52prozentiger Ausbeute erhalten. Die in der 7-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzodiazepine werden nach dem in der DE-AS 11 45 629 beschriebenen Verfahren durch Umsetzen von 2-Aminobenzophenon mit überschüssigem Glycinäthylester-hydrochlorid in Pyridin und anschließende Nitrierung hergestellt
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte 2-Aminomethyl-3-phenylindo!e zu schaffen, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Benzodiazepine der vorstehenden allgemeinen formel Il darstellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand.
Die 2-Aminomethyl-3-phenylindole der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrierung der entsprechenden lndol-2-carbonitrile, herstellen lassen. Die lndol-2-carbonitrile lassen sich z. B. durch Amidierung der freien Indol-2-carbonsäuren und anschließende Dehydratisierung der Säureamide herstellen. Die Indol-2-carbonsäuren können z. B. aus einem Benzoldiazoniumsalz und einem «-Benzyl-ß-ketocarbonsäureester hergestellt werden; vgl. Chemical Abstracts, Bd. 33 (1939), Spalte 587' bis 588'. Die Herstellungskosten für die 2-Aminomethyl-3-phenylindole sind niedriger als für die 2-Halogenacetamidobenzophenone, die im allgemeinen durch Friedel-Crafts-Synthese von Anilinen mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Zinkchlorid und Umsetzung mit einem Halngenacetylhalogenid hergestellt werden.
Die 2-Aminomethylindole der Formel I können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, in die entsprechenden Salze überführt werden.
Aus den 2-Aminomethyl-3-phenylindolen der allgemeinen Formel I oder deren Salzen können unmittelbar die Benzodiazepine der allgemeinen Formel Il hergestellt werden. Zu diesem Zweck werden die 2-Aminomethyl-3-phenylindole oder ihre Salze in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit mindestens stöchiometrischen Mengen Chromsäure oder Gzjn zur Umsetzung gebracht. Die Reaktion verläuft im allgemeinen leicht bei Raumtemperatur. Bisweilen ist es jedoch günstiger, bei höheren oder niedrigeren Temperaturen zu arbeiten. Vorzugsweise führt man die Umsetzung mit Chromsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur durch.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab, Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet.
Das 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel I oder dessen Salz, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat oder Acetat, wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und unter Rühren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Die Reaktion ist im allge-
meinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet. Das rohe Benzodiazepin kann nach der Isolierung, z. B. durch Umkristaliisation aus Alkoholen, wie Äthanol oder Isopropanol, gereinigt werden.
Die erhaltenen Benzodiazepine können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, in ihre Salze überführt werden.
Das Verfahren zeichnet sich durch seine Einfachheit und Wirtschaftlichkeit aus, und die Benzodiazepine fallen in hoher Gesamtausbeute und hoher Reinheit an.
Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxydationsempfindlichen Substituenten in eine Benzodiazepinverbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatur weder beschrieben noch angeregt worden.
Es ist allerding« bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandhing mit Chromsäure oder Ozon an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedoch immer Substituenten, die relativ oxydationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen; vgl. A. Weissberger. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (1954). S. 23, Bull. Soc. Chim. France 1950M, S. 555 bis 561 und J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788.
Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxidation von Indolverbindungen sollte man er- jo warten, daß 2-Ammomcthyl-3-phcnytindole der allgemeinen Formel I durch Oxidation in .'.ie entsprechenden Dicarbonylverbindungen, d.f\ 2-Glycylaminobenzophenone der allgemeinen Formel III
Yi
NH2
(III)
umgewandelt werden. Hierbei wird unterstellt, daß die Glycylaminogruppe oxidationstabil ist. Es ist aber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxidationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppc wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird; vgl. Methoden der Organischen Chemie (H ο u b e η — Weyl), Bd.XI/2 (1958), S. 181 bis 182. Von Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one liefern; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796 und S. 4675 bis 4677, US-Patentschrift 32 02 699 und bekanntgemachte ta Unterlagen des belgischen Patents 5 98 014. Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaniinobenzophenon in das Salz einer Säure überführt; vgl. J. Org. Chem, Bd. 27 (1962), S. 4676. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus. Die Stufe des 2-Glycylaminobenzophenons wird nicht durchlaufen.
Beispiel 1
Herstellung von l-(/?-Äthoxyäthyl)-2-aminomethyl-S-phenyl-S-chlorindol-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 131g p-Chloranilin, 255 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml Wasser wird erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Danach wir,! die erhaltene Lösung auf unter 00C abgekühlt und tropfenweise mit 222 g einer 32^3prozentigen wäßrigen Lösung von Natriumnitrit bei einer Temperatur unterhalb 100C unter Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch mit 115 g Natriumacetat versetzt und anteilsweise bei einer Temperatur unter 100C unter Rühren in ein gekühltes Gemisch von 220 g a-Benzylacetessigsäureäthylester, 1000 ml Methanol und 200 g wasserfreies Kaliumacetat eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei einer Temperatur unter 100C gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser und sodann mit Methanol gewaschen und getrocknet Ausbeute 343 g
tt-Benzyl-Ä-ip-chlorphenylazoJ-acetessigsäureäthylester; Ausbeute 95,7% d.Th. Nach Umkristaliisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 61 bis 62,5"G
Eine Suspension von 180 g der erhaltenen Verbindung in 500 ml Isoproprjiol wird tropfenweise mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 2'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Isopropanol und sodann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 114 g S-Chlor-S-phenylindol-2-carbonsäureäthylester; Ausbeute 75,7% d.Th. Nach Umkristaliisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 178 bis 1800C.
Eine Suspension von 3,55 kg der durch Verseifung in 97%iger Ausbeute erhaltenen S-Chlor-S-phenylindol-2-carbonsäure in 22,5 kg Toluol wird mit 2,32 kg Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 88 bis 92°C gerührt, sodann abgekühh und mit 22,5 kg Toluol versetzt. In das Gemisch werden bei einer Temperatur unter 30°C 1,1 kg gasförmiges Ammoniak eingeleitet, und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird Stickstoff 20 Minuten durch das Gemisch geleitet. Hierauf wird das Gemisch mit 3,99 kg Phosphoroxychlorid versetzt und I Stunde bei 108 bis 111°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf unter 100C abgekühlt und bei einer Temperatur unter 200C tropfenweise mit 26 kg Wasser versetzt. Die gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,86 kg 2-Cyan-3-phenyl-5-chlorindol vom F. 216 bis 217.5X. Die Toluollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird abfiltriert und getrocknet. Es werden weitere 0,27 kg des Produkts vom F.216 bis 2I7°C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 95% d.Th.
Eine Lösung von 5 g 2-Cyan-3-phenyl-5-chlorindol in 30 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 0,9 g 63prozentigem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf 50 bis 60°C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wird in das Gemisch eine Lösung von 4,24 g /?-äthoxyäthylbromid in 20 ml Dimethylformamid eingetropft. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 4 Stunden bei 70 bis 8O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der
Methylenehloriclextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 6,5 g (98% der Theorie) rohes 1 -y>-Äthoxyäthyl)-2-cyan-3-pheny!-5-chlorindol. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von n-Hexan und Äther schmelzen die farblosen Nadeln bei 115 bis 116° C. 7 g des erhaltenen Ronproduktes werden in eine Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther eingetragen und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Lithiumaluminiumhyürid durch tropfenweise Zugabe von Wasser zersetzt, die Ätherlösung abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbe Jte 6,2 g (87,5°/o der Theorie) !-(jS-ÄthoxyäthylJ^-amiromethyl-i-phenyl-S-chlorindol. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die farblosen Plättchen bei 141 bis 142°C. Mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird in quantitativer Ausbeute das Hydrochlorid vom F. 25PC (Zers.) erhalten.
J e i s ρ i e 1 2
Herstellung von l-(,i,/?,/?-Trifluoräthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol
61,8 g o-Fluortoluol werden auf IO0°C erhitzt und innerhalb 7 Stunden tropfenweise mit 107 g wasserfreiem Brom versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 933 g o-Fluorbenzylbromid vom Kp. 90 bis IO5°C/3O Torr erhalten; Ausbeute 88% der Theorie.
Eine Lösung von 150 ml Acetessigsäureäthylester in 400 ml wasserfreiem Benzol wird in kleinen Anteilen mit 33 g Calciumoxid versetzt. Das Gemisch wird mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die gebildete Fällung abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Calciumsalz des Acetessigsäureäthylesters von- F. 220 bis 2210C.
Ein Gemisch von 87 go-Fluorbenzylbromid, 137 g des Calciumsalzes des Acetessigsäureäthylestors und 300 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden auf 75°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 150 ml einer Lösung voii Chlorwasserstoff in Äthpnol versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis das nicht umgesetzte Salz zersetzt ist. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert u.id der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Es scheidet sich ein gelbes Öl ab, das mit Diäliiyläther extrahiert wird. Der Ätherextrak! wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 99,4 g (90,8% der Theorie) o-Fluorbenzylacetessigsäureäthylester vom Kp. 164 bis 167oC/2iTorr.
Eine Lösung von 99,4 g o-Fluorbenzylacetessigsäureäthylester in 420 ml Äthanol wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 150 ml 50prozentiger Kalilauge und anschließend mit 80 ml Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird sodann bei einer Temperatur unterhalb 5°C tropfenweise mit einer Diazoniumsalzlösung versetzt, die aus 53,3 g p-Chloranilin, 180 ml konzentrierter Salzsäure, 28,8 g Natriumnitrit und 275 ml Wasser hergestellt wurde. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei eine · Temperatur unter 5°C gerührt. Das sich abscheidende Öl verfestigt sich allmählich, und der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 128,4 g (92,2% der Theorie) «-(o-FluorbenzylJ-a-ip-chlorphenylazoJ-acetessigsäureäthylester vom F. 55 bis 60°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 79 bis 800C.
In eine Lösung von 126,4 g der erhaltenen Verbindung in 250 ml Äthanol wird wasserfreier Chlorwasserstoff bei einer Temperatur unter 700C unter gelegentlichem Kühlen eingeleitet Das Gemisch wird
to 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Eis abgekühlt Nach dem Abkühlen auf 00C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol und sodann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 86,9 g (81,5% der Theorie) 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthy!ester vom F. 188 bis 189°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 188 bis I89°C.
Ein Gemisch aus 4,8 g der erhaltenen Verbindung, 1,8 g Kaliumhydroxid und 60 ml Ät! >.nol wird 2 Stunden
.'» unier Rückfluß erhitzt. Suuaim wird d;"S Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 2 ml konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4,35 g (99,4% der Theorie) 5-Chlor-3-(o-ftuorphenyl)-indol-2-carbonsäure vom F. 250 bis 252rC (Zers.). Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt die reine Verbindung bei 254 bis 255° C (Zers.).
jo Ein Gemisch aus 14,5 g der erhaltenen Verbindung und 24 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid umer vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt
j-, und in das Gemisch unter Eiskühlung und Rühren gasförmiges Ammoniak eingeleitet. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Ausbeute 14 g (97,2% der Theorie) 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid vom F. 213 bis 2:5° C.
Ein Gemisch aus 20,7 g der erhaltenen Verbindung und 107 g Phosphoroxychlorid wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 800 ml Eiswasser eingegossen und mit
4r> wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert Die gebildete Fällung wird abfiltrieri, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 18,7 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonitril vom F. 185 bis I86°C. Ausbeute 98,7% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt die reine Verbindung bei 187 bis 188°C.
Eine Lösung von 13,6 g der erhaltenen Verbindung in 80 m) Dimethylformamid wird mit einer Suspension von 2,3 g 63prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 600C erwärmt, sodann abgekühlt und mi! einc4- Lösung von 20 g jS^-Trifluoräthyltrichlormethylsulfonal in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise bei IO bis 15° C -ersetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 7 Stunden bei 600C gerührt, sodann
bo abgekühlt, in Eiswasscr gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformcxtrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristf.iüsicrt. Man erhält in 88prozentiger
h5 Ausbeute das l-(^,/?,/J-Trifluoräthyl)-2-cyan-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol vom F. 153 bis 155°C.
Eine Lösung von 7 g der erhaltenen Verbindung in 200 ml wasserfreiem Diiithyläthcr wird mit 5 g Lithium-
aluminiumhydrid versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt Die Ätherlösung wird dekantiert und der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Es hinterbleibt das 1-(0,0JJ-Tnfluoräthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol als hellgelbes viskoses Öl; Ausbeute 96% der Theorie.
Die Versuche A bis E erläutern die Umsetzung der 2-Aminomethyl-3-phenylindole der Erfindung zu Benzodiazepines
Versuch A n
Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 3,6 g
1 -(ß-Ä thoxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-hvclrochlorid (F. 2SI0C 7ργ« ) in 40 mj Eisessig linier Kühlung und Rühren gegeben. Das erhaltene Gemisch wird danach 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel Chromatographien und mit einer Mischung von Benzol und η-Hexan umkristallisiert. Man erhält das
l-(^-Äthoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-ben;:odiazepin-2-on vom F. 156 bis 158°C; Ausbeute 72% der Theorie.
Die nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt:
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 12g l-(/J-Äthoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Das Analysenpräparat schmilzt bei 156 bis 1580C; Ausbeute 72% der Theorie.
In gleicher Weise wird das l-(/3-Methoxyäthyl)-S-phenyl^-chlor-i^-dihydro^H-M-benzodiazepin-2-on hergestellt; F. 109-110°C; Ausbeute 78% der Theorie.
Versuch D
Eine Lösung von IOg Chromsäureanhydrid in 20 ml Wasser und 200ml Eisessig wird anteilsweise mit IOg
l-(/?-Äthoxyäthyiy-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol (F. 117 bis 1180C) versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 165 bis 167°C; Ausbeute 74% der Theorie.
1 -(/J-ÄthoxyäthylJ-S-fo-fluorphenyl^-chlor-1,3-dihydro-2H-I,4-benzodiazepin-2-on; F. 98 bis 1000C; Ausbeute 72% der Theorie.
Versuch B
Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird tropfenweise unter Kühlung und Rühren zu einem Gemisch aus 3,7 g 1-(^^-TrifIuoräthyl)-2-
aminomethyl-S-phenyl-S-chlorindol-hydrochlorid (F. 258° C, Zers.) in 40 ml Eisessig gegeben. Danach wird das Gemisch noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert Man erhält l-(/?,0,j3-TrifIuoräthyI)-5-'phe-
nyI-7-chlor-13-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on vom F. 165 bis 167° C; Ausbeute 78% der Theorie.
Versuch C
Eine Lösung von 14 g Chromsäureanhydrid in 150 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Lösung von 14 g l-(/J-ÄthoxyäthyI)-2-aminomethyI-3-phenyI-5-chIorindol (F. 141 bis 142°C) in 200 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Eiswasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser lösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Ausbeute 8,4 g l-(/?-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid. '!ach Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Äther werden 7,2 g farblose Nadeln vom F. 201 bis 2030C (Zers.) erhalten.
Das Hydrochlorid wird mit wäßriger Ammoniaklösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Die freie Base schmilzt bei 98 bis 1000C.
In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
1 -(^-Methoxyäthy!)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 93 bis 95°C; Ausbeute 76% der Theorie.
1 -(ß-ÄthoxyäthylJ-S-io-chlorphenylH-chlor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 142 bis 143°C: Ausbeute 78% der Theorie.
Versuch E
Ein Gemisch von 43 g l-(^J^-Trifluoräthyl)-2-aminomethyl-3-(o-nuorpheny!)-5-chlorindol in 50 ml Eisessig wird unter Kühlung und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g Chromtrioxid in 4,j ml Wasser versetzt Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt sodann mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Diäthyläther mehrmals extrahiert Die Ätherextrakte werden vereinigt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Düithylither versetzt Hierbei f d tfO
tf^OfpH
13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid aus, das abfiltriert und getrocknet wird Nach Umkristallisation ans Isopropanol werden hellgelbe Prismen vom F. 195 bis 197°C (Zers.; erhalten; Ausbeute 74% der Theorie.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    2-Aminomethyl-3-phenylindoIe der allgemeinen Formel I
    (D
    in der Ri eine Trifluormethyl- oder j äthylgruppe oder einen durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine Nitrogruppe und Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
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