DE1817761C3

DE1817761C3 - 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindole und ihre Salze

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Publication number: DE1817761C3
Application number: DE19681817761
Authority: DE
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1967-12-01
Filing date: 1968-11-29
Publication date: 1976-01-22

Description

in der R einen Alk) !rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁ cine Phenyl- oder o-Halogcnphenylgruppe bedeutet, und ihre Salze.

Die Erfindung betrifft neue 2-Aminomethyl-3-phenvl-5-nitroindole der allgemeinen Formel I

N CH,-NH,

(I)

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R, eine Phenyl- oder o-Halogenphenylgruppe bedeutet, und ihre Salze.

Die 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formell können in an sich bekannter Weise durch Reduktion der entsprechenden Indol-2-carboxamide oder -nitrile hergestellt werden. Die Indol-2-carboxamide werden durch Umsetzung der entsprechenden Indol- 2-carbonsäuren mit Ammoniak hergestellt. Die Indol-2-carbonsäuren können ihrerseits durch Umsetzung eines Benzoldiazoniumsalz.es mit einem «-Benzylacetessigsäureester (vergleiche (hem. Abstr.. Bd. 33 [1939], Spalte 587'. 588¹) und anschließendes Verseifen des erhaltenen lndol-2-carbonsäureesters hergestellt werden. Zur Herstellung der in der 1-Stellung durch einen Alkylrest substituierten 2-Aminomethylindole weiden die entsprechenden, in der 1-Stellung unsubslituicrtcii Indol - 2 - carbonsäureester alkyliert und dann auf die vorstehend beschriebene Weise weiter umgesetzt.

Die 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I oder deren Salze können durch Umsetzung in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit mindestens stöchiometrischen Mengen Chromsäure oder Ozon in die entsprechenden 1.4 - Benzodiazepin - 2 - on-Verbindungen der allgemeinen Formel Il
R O

Bedeutung haben. Die 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formelll sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika. Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Nitrobenzodiazepine bekannt, die in schiechter Ausbeute

verlaufen .

So erhält man die l-Methyl-7-nitrobenzodiazepine entweder durch längeres Erhitzen von 2-Aminobenzophenon mit überschüssigem Glycinäthylester-hydrochlorid in Pyridin, anschließende Nitrierung und Methylieruna oder unmittelbar durch Erhitzen von 2-Methylamino-5-nitrobenzophenon mit Glycinäthylester-hvdrochlorid in Pyridin (vgl. DT-PS 1145 626 und J Mcd. Chem.. Bd. 6 [1963]. S. 261 bis 265). 1 -Alkyl-nitrobenzodiazepine können feiner durch Umsetzung von 2 - Halogenicetamido - nitrobenzophenonen mit Ammoniak und Cyclisation der intermediär entstandenen Aminoacetamido - nitrobenzophenone hergestellt werden (vgl. DT-PS 11 36 709).

Die vorstehend beschriebenen Verfahren haben verschiedene Nachteile. Infolge sterischer Einflüsse ist die Ausbeute bei der Ringschlußreaktion sehr unterschiedlich. Unter bestimmten Bedingungen bilden sich bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamidobenzophenone die entsprechenden 3 - Amino - 4 - phenyl-2(lH)-chinolone (vgl. J. Org. Chem.. Bd. 27 [1962]. S. 3793, linke Spalte, erster Absatz). Bei der Nitrierung der Benzodiazepine fallen als Nebenprodukt die 7,9-Diniliobcnzodiazepine an. die schwierig von der Mononilroverbindung abzutrennen sind. Die Alkylierung verläuft nicht quantitativ. Wegen der ähnlichen Lösungscigenschaften der 1 -Alkylderivate und der in !-Stellung unsubstituierten Derivate ist ihre Trennung mit Schwierigkeiten verbunden.

Es ist überraschend, daß man 2-Aminomethylindolverbindungen durch Behandlung mit Chromsäure oder Ozon in saurem Medium in Benzodiazepine überführen kann. Fine derartige Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatur weder beschrieben noch angeregt worden. Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Oxidationsmitteln an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivaie tragen jedoch immer Substituenten, die relativ oxidationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen (vgl. A. W e i s s b e r g e r. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Bd. X [1954], S. 23. Bull Soc. Chim. France. 1950 M, S. 555 bis 561, und J. Org. Chem., Bd. 27 [1%2], S. 3784).

Auf Cirund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxidation von Indolverbindungen sollte man erwarten, daß 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindole der allgemeinen Formel I durch Oxidation in die entsprechenden 2-Glycylaminobcnzophenone der allgemeinen Formel III

R O

Il

N-C CW, -NH,

O, N

N -C

C N
R,

60

(II,

III)

O, N

C O

überführt werden, in der R und R₁ die vorstehende umgewandelt werden. Is ist aber bekannt, daß bei F.inwirkiins; von Oxid itionsmitteln auf Amine in den

meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird (vgl. Methoden der Organischen Chemie (H ο u b e η - W e y 1), Bd.X1/2 [1958], S. 181 und 182). Von 2-Glycylaminobenzonhenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7. das heißt in neutralem oder aikalischem Medium, unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on-Verbinduns>en liefern (vgl. J. ürg. Chem.. Bd. 27 [1962], S. 3788 bis 3796~~und S. 4675 bis 4677, USA.-Patentschrift 32 02 699 und belgische Patentschrift 5 98 014). Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt (viii. J. Org. Chem.. Bd. 27 [1962], S. 4676). Das erfindungsgemäßc Verfahren verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 37.5 g Glycin, 63 g Eisessig und 80 g Essigsäureanhydrid wird einige Zeit gerührt. Sobald die exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird Has Gemisch 1 Stunde auf 70 bis 75 C erhitzt. Danach wird das Gemisch mit 41 g wasserfreiem Natriumacetat, 64 g Benzaldehyd und 150 g Essigsäureanhydrid in dieser Reihenfolge bei 50 bis 60 C versetzt. Hierauf wird das Gemisch 3 Stunden auf 120 C erhitzt und gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 68.6 g ρ - Nitrophenylhydrazin - hydrochlorid (enthaltend 78.1% freies p-Nitrophenylhydrazin) und 200 g konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur zwischen 50 und 80 C versetzt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden auf 95 bis 100 C erhitzt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 0 bis 5 C abgekühlt und 1 Stunde gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und zunächst mit einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 50 g Methanol und hierauf mit HX) ml Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird in einer Lösung von 36 g Kaliumhydroxid in 1260 ml Wasser durch 30minutiges Erhitzen auf 95 bis 100 C unter Rühren gelöst, und die noch heiße Lösung wird abfiltrierl. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gebildeten gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 71.1 g (71.9% der Theorie, bezogen auf p-Nitrophenylhydrazin) 5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonsäure vom F. 276 bis 278 C (Zersetzung).

Ein Gemisch aus 67.8 g 5 - Nitro - 3 - phcnylindol-2-carbonsäure. 420 g Toluol und 43 g Thionylchlorid wird 1 Stunde auf 75 bis 90 C unter Rühren erhitzt. Sodann wird in das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb 50 C unter starkem Rühren Ammoniakgas eingeleitet. Es bildet sich das 5-Nitro-3-pnenylindol-2-carboxamid. Hierauf werden in das erhaltene Gemisch 74 g Phosphoroxychlorid eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter kräftigem Rühren auf 100 bis 105 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in 300 ml kaltes Wasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abliltriert. zunächst mit einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 30 g Methanol, danach mil 350 ml Wasser und hierauf mit zwei Anteilen von jeweils 50 g eines Gemisches aus Methanol und Wasser (2 · 3) gewaschen. Nach dem Trocknen werden 57.6 g (91% di-r Theorie) 5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonitril als hellbraune Kristalle vom F. 255 bis 257' C erhalten.

Ein Gemisch aus 45 g 50%iger Kalilauge, 250 g Aceton und 52,7 g S-Nitro-S-phcnylindoW-carbonitril wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit 37.8 g Dimethylsulfat versetzt und hierauf 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0 bis 5⁰C gerührt. Die

ίο gebildete Fällung wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser und hierauf mit 100 g Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 50,4 g (90,9% der Theorie) 1-Methyl - 5 - nitro - 3 - phenylindol - 2 - carbonitril in gelben Kristallen vom F. 222 bis 223 C.

Eine Suspension von 48,7 g l-Methyl-5-nitro-3-phenylindol-2-carbonitril, 7,32 g pulverisiertem Natriumborhydrid und 307 g wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur unterhalb 40 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 29,8 g Bortrifluorid-ätherat in 29 g wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 3,7 g konzentrierter Salzsäure in 13 ml Wasser und hierauf mit 70 ml Wasser versetzt. Danach wird das Tetrahydrofuran abdestilliert, während allmählich 165 ml Wasser zugegeben werden. Hierauf werden bei 70 bis 80 C 70 g konzentrierte Salzsäure eingetropft, und anschließend wird das Gemisch 1 Stunde auf 70 bis 80' C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die gebildete Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 49.7 g (89% der Theorie) l-Methyl^-aminomethyl-S-nitro-3-phenylindol-hydrochlorid als gelbes Pulver vom F. 265 bis 269" C (Zersetzung).

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 122 g Glycin. 166 g Essigsäure und 240 g Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde auf 70 bis 75 C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 133 g wasserfreiem Natriumacetat, 208 g o-Chlorbenzaldchyd und 452 g Essigsäureanhydrid bei 50 bis 55 C versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf 115 C erhitzt und anschließend auf 70 C abgekühlt. Hierauf werden bei einer Temperatur unterhalb 75 C 181 g p-Nitrophenylhydrazin eingetragen. Nach 30minutigem Rühren werden bei 50 bis 60 C 925 g konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann auf 0 C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und zunächst mit wäßrigem Methanol und anschließend mit Wasser gewaschen. Danach werden die Kristalle in 3%igcr kochender Kalilauge löst. Die Lösung wird filtriert, und ungelöste Stoffe werden mit heißem Wasser ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und nach dem Abkühlen mit 216 g konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 270 g (72,4% der Theorie) 3-(o-Chlorphcnyl)-5-nitroindol-2-carbonsäure vom F. 246 bis 249 C. Nach Umkristallisation aus Benzol und Chloroform werden Prismen vom

fts F. 257 bis 260'C erhalten.

Tin Gemisch aus 25Og roher 3-(o-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonsäurc, 141 g Thionylchlorid und 1800 g Toluol wird I¹Z₂ Stunden auf 80 bis 85 C

erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 17 C wird während eines Zeitraums von 1 Stunde Ammoniakgas bei einer Temperatur unterhalb 40 C in das Gemisch unter Rühren eingeleitet. Sodann wird überschüssiges Ammoniakgas aus der erhaltenen Suspension durch Einleiten von Stickstoff entfernt. Hierauf werden 242 g Phosphoroxychlorid bei 20 bis 30^D C eingetropft, und das Gemisch wini 3 Stunden auf 100 bis 105⁰C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen vjrd das Gemisch in 1000 ml Wasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet.. Ausbeute 203 g (86,7% der Theorie) 3 - (o - Chlorphenyl) - 5 - nitroindol - 2 - carbonitril vom F. 215 bis 217" C. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden Plättchen vom F. 218,5 bis 22O°C erhalten.

Eine eisgekühlte Suspension von 200 g rohem 3 - (o - Chlorphenyl) - 5 - nitroindol - 2 - carbonitril in 436 g Aceton wird mit 150 g 50%iger Kalilauge und hierauf tropfenweise mit 127 g Dimethylsulfat verseizt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei 55 bis 58^C gerührt und danach abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 197 g 1 -Methyl-3-(o-chlorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonitril vom F. 162 bis 163,5"C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindunsi bei 163.5 bis 165 C.

Eine Suspension von 187 g rohem l-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-5-nitroindol-2-earbonitril in 1020 g wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 25 g pulverisiertem Natriumborhydrid versetzt.

Hierauf wird das Gemisch bei einer Temperatur unterhalb 40 C und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 102 g Borlrifluorid-ätherat in 99 g wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird überschüssiges Natriumborhydrid durch Zugabe von 57 g 6%iger Salzsäure zersetzt und das Gemisch mit 240 g Wasser verdünnt. Mach dem Abdestillieren des Tetrahydrofurans werden bei 70 C 240 g konzentrierte Salzsäure eingetropft, und das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde auf 80 C erhitzt und anschließend abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 185 g (89% der Theorie) l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-chlorphcnyll-5-nitroindol-hydrochlorid vom F. 249'C (Zersetzung!. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläthcr schmilzt die schwachgelbgefärble reine Verbindung bei 254,5 bis 256"C.

Beispiel 3

Hin Gemisch aus 122 g Glycin, 166 g Essigsäure und 197 g Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde bei 70 bis 75 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch bei 50 bis 55 C mit 133 g wasserfreiem Natriumacetat, 183 g o-Fluorbcnzaldehyd und 452 g Essigsäureanhydrid versetzt, 3 Stunden unter Rühren auf 105 C erhitzt und anschließend auf 70 C" abgekühlt. Hierauf wird das Gemisch unterhalb 75"C mit 181g p-Nitrophenylhydrazin versetzt, 30 Minuten gerührt und bei 50 bis 60 C mit 925 g konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt unil anschließend auf 0 C abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiUriert. mit wäßrigem Methanol und Wasser gewaschen und in kochender 3%iger Kalilauge gelöst. Die Lösung wird noch heiß filtriert, und ungelöste Stoffe werden mit kochendem Wasser ausgewaschen. Das Filtrat und die Wasch-. lösung werden vereinigt und mit 216 g konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 26Og (79% der Theorie) 3-(o-Fluorphenylj-5-nitroindol-2-carbonsäure. Nach Umkristallisation aus Methanol werden Nadeln vom F. 292 bis 294 C erhalten.

Ein Gemisch aus 10» 3-(o-Fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonsäure, 14 g Thionylchlorid und 40 ml Toluol wird unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorid* wird der Rückstand in 150 ml Diäthyläther suspendiert, und in die Suspension wird während eines Zeitraums von 20 Minuten bei einer Temperatur unterhalb 3" C unier Rühren Ammoniakgas eingeleitet. Nach dem Abkühlen wird die Fällung abfiltriert, mit Diäthyläther und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 8.3 g (83,3% der Theorie) 3-(o-Fluorphcnyl)-5-nitroindol-2-carboxamid vom F. 268 bis 270 C. Nach Umkristallisalinn aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform werden gelbe Prismen vom F. 271 bis 273 C erhalten.

Ein Cicmisch aus 7 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carboxamid und 37 g Phosphoroxychlorid wird 30 Minuten auf 90 bis 95 C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 350 ml Wasser eingegossen und mit 28%iger wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 6.45 g (98% der Theorie) 3-(o- Fluorphenyl)-5-nilroindol-2-carbonitril vom F. 230 bis 232 C. Nach Umkrislallisation aus Äthanol werden schwachgelbgefärble Nadein vom F. 232 bis 234 C erhalten.

Eine Suspension von 0,8 g einer 63%igcn Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 5 ml Toluol wird mit 5 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonilril in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Hierauf werden in die erhaltene Lösung bei 15 bis 20 C 4 g Methyljodid eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei 25 C gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute 5,0 g (95,2'!/., der Theorie) l-Mcth>l-3-(o - fluorphcnyl) - 5 - nitroindol - 2 - carbonitril vom

F. 211 bis 213"C. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden Nadeln vom F. 215 bis 216 C erhallen.

Eine Suspension von 4 g l-Mcthyl-3-(o-fluorphcnyl)-5-nitroindol-2-carbonitril in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,62 g pulverisiertem Natriumborhydrid versetzt. Hierauf wird das Gemisch unter Kühlung tropfenweise mit einer Lösung von 2.63 g Borlrifluorid-ätherat in 5 ml wasserfreiem Tetiahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Natriumborhydrid durch Zugabe von 2,4 g 8"»iger Salzsäure zersetzt.

Danach wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdcslilliert und der Rückstand in 40 ml heißem Isopropanol gelöst. Diese Lösung wird bei 70 bis 80 C mit 5.7 u konzentrierter Salzsäure versetzt.

IV2 Stunden bei 60 bis 70 C gerührt, auf 20'C abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abtiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,5 g (54,9% der Theorie) I - Methyl - 2 - aminomethyl - 3 - (o - fluorphcnyl)-5 - nitroindol - hydrochlorid. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläthcr werden schwachgclbgefärbte Prismen vom F. 259 bis 260" C (Zersetzung) erhalten.

Das salzsaure Filtrat wird mit Äther extrahiert, die wäßrige Lösung abgetrennt, mit 28%iger wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Äthcrcxtrakl wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1,2 g (29,6% der Theorie) der freien Base des 1- Methyl ^-aminomethyl-S-fo-fluorphenyO-S-nitroindols erhallen. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden gelbe Prismen vom F. 121.5 bis 123.5 C erhalten.

Die nachstehenden Versuche erläutern die Weiterverarbeitung der 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden !,4-Benzodiazepin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel II.

Versuch A

Ein Gemisch aus 8,1 g l-Melhyl-2-aminomethyl-5 - nitro - 3 - phenylindol - hydrochlorid und 80 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 8 g Chromsäureanhydrid in 8 ml Wasser bei 23 bis 30C unter Rühren versetzt. Danach wird das Gemisch noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 240 ml Wasser und tropfenweise unter Rühren und Kühlung mit 125 ml 28%iger wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus 70 ml Äthanol werden 4,1 g (54,3% der Theorie) reines 1-Methyl-7 - nitro- 5 - phenyl -1,3 - dihydro- 2 H -1,4- benzodiazepin-2-on vom F. 156 bis 157 C erhalten.

Versuch B

Durch eine Suspension von 1,0 g 1 -Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol in 25 ml Essigsäure wird 5 Stunden bei Raumtemperatur ozonhaltiger Sauerstoff hindurchgeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung versetzt und die gebildete Fällung abfiltriert. Ausbeute 0,61 g (58.1 % der Theorie) 1 - Methyl - 7 - nitro - 5 - phenyl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on vom F. 148 bis 153 C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die hellgelben Plättchen bei 156.5 bis 157.5 C.

Versuch C

Ein Gemisch aus 48.3 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol-hydrochlorid und 323 g Eisessig wird bei 20 bis 25 C unter Kühlung tropfenweise mit einer Lösung von 45,6 g Chromtrioxid in 45,6 g Wasser versetzt. Nach cinstündigem Rühren wird das Gemisch 6 Stunden auf 50 bis 60 C erwärmt und anschließend auf H) bis 5 C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfillriert. zweimal mit jeweils 50g Essigsäure und danach mil 30 g η-Hexan gewascher und getrocknet. Man erhält das Chromat des 1 -Meihyl-7 - nitro - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro - 2II - 1,4 - ben/odiazepin-2-on. Diese Verbindung wird unter Rühren in einem Gemisch aus 24 g Methanol und 300 g Wasser suspendiert und unterhalb 25 C tropfenweise mit 51,3 g 25%iger wäßriger Ammoniaklösung versetzt, bis der pH-Wert der Lösung über 9 liegt. Nach zweistündigem Rühren bei 10 bis 15 C werden die Kristalle abfiltriert, dreimal mit jeweils 140 g Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 80 bis 90"C getrocknet. Es werden 36,9 g (82,2% der Theorie) 1 - Methyl - 7-nitro-5-phenyl- 1,3-dihydro-2H - 1,4-benzodiazcpin- 2-on vom F. 156 bis 157 C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 158 bis 159 C. Ausbeute 33,6 g (74,8% der Theorie).

Versuch D

Ein Gemisch aus 180 g l-Methyl-2-aminomelhyl-3 - (o - chlorphenyl) - 5 - nitroindol - hydrochlorid und 1085 g Eisessig wird tropfenweise unter Rühren mil einer Lösung von 153 g Chromtrioxid in 150 ml Wasser und hierauf bei 20 bis 25"C mit 75 g konzenirierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 5'/, Stunden bei 80 bis 85° C gerührt. Sodann wird das Gemisch unter Kühlung und Rühren tropfenweise mit 920 g 50%iger Natronlauge versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in Wasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 106 g (63% der Theorie) 1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-nilro- l,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on vom F. 186 bis 189°C. Nach Umkristallisation aus Dioxan steigt der Schmelzpunkt auf 194.5 bis 195 C. Ausbeute 85 g(50,5% der Theorie).

Versuch E

Ein Gemisch aus 2 g l-Methyl-2-aminomelhyl-3 - fo - fluorphenyl) - 5 - nitroindol - hydrochlorid und 30 g Eisessig wird bei einer Temperatur von 30 bis 40 C tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 1.8 g Chromtrioxid in 1,5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach bei einer Temperatur von 40 bis 50' C tropfenweise mit 28%iger wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Das Gemisch wird mit 200 mi Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hintcrbleiben 1,2 g (64,3% der Theorie;

1 - Methyl- 5 -(o- fluorphenyl)- 7-nitro- 1,3-dihydro-

2 H - l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 166 bis 168" C. Nach Umkristallisation aus Methanol schmelzen die nahezu farblosen K ristalle bei 170 bis 171 C.Ausbeute 1.0 g (53,4% der Theorie).

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Claims

Patentanspruch:
2-Aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindole der allgemeinen Formel I

N CH₁-NH,

O, N

(I)