DE1813241B2 - Verfahren zur herstellung von 1,3- dihydro-5-(2'pyridyl)-2h-1,4-benzodiazepin- 2-on-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1,3- dihydro-5-(2'pyridyl)-2h-1,4-benzodiazepin- 2-on-derivatenInfo
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Description
(1)
C=N
in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder
Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II
(H)
reaktion sehr unterschiedlich. Die in der 1-Stellung
substituierten Derivate sind nur umständlich in reiner Form herstellbar, da die Substitution in der Regel nicht
quantitativ verläuft Die 1-substituierten Benzodiazepinone sind immer durch das Ausgangsmaterial verunrei
nigt Wegen ihres sehr ähnlichen Lösungsverhaltens ist die Reinigung der 1-substituierten Benzodiazepine
durch Umkristallisation nur schwer und verlustreich möglich.
ίο Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch
seine Einfachheit und Wirtschaftlichkeit aus, und die Benzodiazepinone fallen in hoher Gesamtausbeute und
hoher Reinheit an. Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxidations-
empfindlichen Substituenten in eine Benzodiazepinon-
verbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion ist
bisher in der Literatur weder beschrieben noch
angeregt worden.
bei der Behandlung mit Chromsäure oder Ozon an der
Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedoch immer
Substituenten, die relativ oxidationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen(vgl. A. Weissberger,
The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 [1954],
S. 23, Bull. Soc Chim. France 195OM, S. 555 bis 561 und J.
Org. Chem., Bd. 27 [1962], S. 3788).
Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxidation von Indolverbindungen sollte man
erwarten, daß 2-Aminomethyl-3-phenylindole der allgemeinen Formel II durch Oxidation in die entsprechen
den Dicarbonylverbindungen, d.h. 2-(2-Glycylaminobenzoyl)-pyridine der allgemeinen Formel III
35
in der Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben,
oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromsäure oder Ozon in
mindestens stöchiometrischer Menge behandelt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man die Oxidation mit Chromtrioxid
oder Ozon in Essigsäure bei Raumtemperatur durchführt.
45
1 ?
N-C-CH2-NH2
(III)
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Benzodiazepinone der allgemeinen Formel 1 sind bekannte wertvolle
Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika.
Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepinone bekannt die jedoch in
schlechten Gesamtausbeuten verlaufen. So erhält man sie z. B. durch Umsetzung eines 2-Bromacetamidophenylpyridylketons mit Ammoniak oder durch Umsetzung
eines 2-(2-Aminobenzoyl)-pyridins mit Glycinäthylester-hydrochlorid in kochendem Pyridin (vgl. R. I.
Fryer et al., J. Pharm. Sciences, Bd. 53 [1964], Seiten
264 bis 268). Durch Methylierung können die in der 1-Stellung substituierten Benzodiazepinone hergestellt
werden.
Die bekannten Verfahren haben verschiedene Nachteile. Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil schwer
zugänglich, die Verfahren aufwendig, und infolge sterischer Einflüsse ist die Ausbeute bei der Ringschluß
umgewandelt werden. Hierbei wird unterstellt, daß die
Glycylaminogruppe und die Pyridylgruppe oxidations
stabil ist. Es ist aber bekannt daß bei der Einwirkung
von Oxidationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird (vgl. Methoden der Organischen
Chemie [Houben - Weyl], Bd. XI/2 [1958], S. 181
und 182). Von Glycylaminobenzophenoneii ist es
bekannt daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one liefern (vgl. J. Org.
Chem., Bd. 27 [1962], S. 3788 bis 3796 und S. 4675 bis
4677, USA.-Patentschrift 32 02 699 und belgische Patentschrift 5 98 014). Die Cyclisierung wird wirksam
unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt (vgl. J. Org. Chem,
f>5 Bd. 27 [1962], S. 4676). Das erfindungsgemäße Verfahren
verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus. Die Stufe des 2-{2-Glycylaminobenzoyl)-pyridins wird nicht durchlaufen.
Im allgemeinen wird das erfindungsgemäße Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt; jedoch ergeben
manchmal höhere oder niedrigere Arbeitstemperaturen bessere Ergebnisse. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel
sind Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure.
Das Oxidationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet Bei Verwendung von Chromtrioxid
in Essigsäure als Oxidationsmittel führt man die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durch.
Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz, z.B. das
Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat, Nitrat oder Acetat,
wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxidationsmittel unter Rühren versetzt Die
Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet Das rohe Benzodiazepinon kann nach
der Isolierung z.B. durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, gereinigt
werden.
Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II sind
neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise, TL B. durch Hydrierung der entsprechenden Indol-2-carbonitrile,
herstellen lassen. Die indoi-2-carbonitriie lassen sich z. B. durch Amidierung der freien Indol-2-carbonsäuren
und anschließende Dehydratisierung der Säureamide herstellen. Die lndol-2-carbonsäuren können
z. B. aus einem Phenylhydrazin und einem 2-Pyridylbrenztraubensäureäthylester-1 -oxid hergestellt
werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
In eine Suspension von 3 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-indol-dihydrochlorid
(F. 171 bis 174° C, Zers.) in 50 ml Essigsäure leitet man bei 15 bis 200C eine
Stunde unter Rühren Ozon ein. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger
Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Die Chloroformlösung wird mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert Man erhält das l-MethyI-5-(2'-pyridyl)-U-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 199 bis 200"C; Ausbeute 46% der Theorie.
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von l-Methyl-2-aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-dihydrochlorid
(F. 150 bis 155° C, Zers.) erhält man das 1 -Methyl-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 135 bis 137°C schmilzt; Ausbeute 42% der
Theorie.
In eine Lösung von 9 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-indol-dihydrochlorid
in 150 ml Essigsäure wird bei 15 bis 200C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet,
bis 1 Moläquivalent Ozon absorbiert sind. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßriger Ammoniaklösung
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 43 g l-Methyl-5-(2'-pyridyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 199,5 bis 200,50C erhalten; Ausbeute 61,8% der Theorie.
Eine Lösung von 1,6 g Chromtrioxid in 1,2 ml Wasser wird bei 15 bis 27° C in eine Suspension von
1,0 g 2-Aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-dihydrochlorid in 20 ml Essigsäure eingetropft Das Gemsich
wird 2V2 Stunden bei 40DC gerührt, sodann in Eiswasser
eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt
wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewasehen und über Natriumsulfat getrocknet Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert
Ausbeute 0,6 g (71,2% der Theorie) 5-(2'-Pyridyl)-7-brom-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom F.
241 bis 2420C.
Das verfahrensgemäß eingesetzte 2-Aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-dihydrochIorid
wird folgendermaßen hergestellt:
300 g 2-rieolin werden unter Kühlung mit 33,91 g 35prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Das Gemisch wird allmählich auf 75° C erhitzt, und 375 g Essigsäureanhydrid werden bei 80 bis 82° C eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 30 Minuten bei 80 bis 84°C gerührt sodann abgekühlt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 500 ml eingedampft Hierauf werden 300 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird erneut unter vermindertem Druck eingedampft Der erhaltene Rückstand wird anteilsweise mit 230 g wasserfreiem Natriumcarbonat und hierauf mit 750 ml Chloroform versetzt Das Gemisch wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Chloroform ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, und das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert Ausbeute 330,6 g (99,1% der Theorie) 2-Picolin-1-oxid. Das Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert Ausbeute 309.2 g vom Kp. 1333 bis 147°C/15 Torr.
300 g 2-rieolin werden unter Kühlung mit 33,91 g 35prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Das Gemisch wird allmählich auf 75° C erhitzt, und 375 g Essigsäureanhydrid werden bei 80 bis 82° C eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 30 Minuten bei 80 bis 84°C gerührt sodann abgekühlt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 500 ml eingedampft Hierauf werden 300 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird erneut unter vermindertem Druck eingedampft Der erhaltene Rückstand wird anteilsweise mit 230 g wasserfreiem Natriumcarbonat und hierauf mit 750 ml Chloroform versetzt Das Gemisch wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Chloroform ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, und das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert Ausbeute 330,6 g (99,1% der Theorie) 2-Picolin-1-oxid. Das Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert Ausbeute 309.2 g vom Kp. 1333 bis 147°C/15 Torr.
Eine Suspension von 45,1 g 63,9prozentigem Natri-
umhydrid in 750 ml Benzol wird nut 8 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird bei 35 bis 400C tropfenweise
mit einer Lösung von 109,1 g 2-Picolin-l-oxid und 162,5 g 90prozentigem Oxalsäurediäthylester in 200 ml
Benzol versetzt und 4 Stunden bei 38 bis 410C gerührt
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von
2,0 bis 2,5 angesäuert und 1 Stunde gerührt. Danach wird die Benzolschicht abgetrennt und die wäßrige Lösung
mit Chloroform extrahiert Die Benzollösung und der Chloroformextrakt werden vereinigt, mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Ausbeute 160,5 g
(76,7% der Theorie) rohes 2-Pyridylbrenztraubensäureäthylester-1-oxid.
Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 131 g der Verbindung vom F. 79 bis 81°C
erhalten. Aus der Mutterlauge werden weitere 9,6 g der Verbindung isoliert. Die Gesamtausbeute beträgt 141 g
reine Verbindung (67,5% der Theorie).
Ein Gemisch aus 70 g 2-F'yridylbrenztraubensäure-
f>s äthylester-1-oxid, 74,8 g p-Bromphenylhydrazin-hydrochlorid
und 500 ml Essigsäure wird bei 50° C tropfenweise mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt.
Danach wird das Gemsich 2 Stunden bei 90 bis 97°C
gerührt Nach dem Verdampfen des Losungsmitteis wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und
mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht Die entstandene Fällung wird abfdtriert, mit Wasser und
Chloroform gewaschen und getrocknet Ausbeute 88,5 g (73% der Theorie) 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäureäthylester-l'-oxid.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 245 bis 247° C
(Zers.)
Eine Lösung von 8,2 g Kaliumhydroxid in 300 ml
Äthanol wird mit 30 g 3-{2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäureäthylester-l'-oxid
versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen auf 5° C
wird die gebildete Fällung abfiltriert und in 20OmI Wasser suspendiert Die Suspension wird unter Kühlung
mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Die entstandene Fällung wird abfiltriert gründlich mit Wasser
gewaschen und getrocknet Ausbeute 27,4 g (99% der Theorie) 3-(2'-Pyridyr)-5-bromindol-2-carbonsäure-1 '-oxid
vom F. 242 bis 246° C (Zers.)-
Ein Gemisch von 22 g 3-{2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäure-l'-oxid
und 47,6 g Thionylchlorid wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird
überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 200 ml
wasserfreiem Toluol suspendiert In die Suspension wird bei einer Temperatur von unterhalb 100C Ammoniakgas
eingeleitet Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 22,2 g
rohes 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carboxamid-r-oxid
vom F. 246,5 bis 247,5° C (Zers.). Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid schmelzen die Kristalle bei 252,5
bis 254°C (Zers.).
Eine Suspension von 10 g des rohen 3-{2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carboxamid-l'-oxids
in 100 ml Toluol wird 3* bei einer Temperatur von unterhalb 50C tropfenweise
mit 49,2 g Phosphortrichlorid versetzt Danach wird das Gemsich 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt auf 20° C
abgekühlt, mit 25,6 g Phosphoroxychlorid versetzt und unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird die
entstandene Fällung abfütriert, in 500 ml Eiswasser suspendiert und mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch
gemacht. Die entstandene Fälllung wird abfütriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 7,5 g
(84,5% der Theorie), bezogen auf die Carbonsäure, 4^
3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonitril vom F. 206 bis 2O9°C.
Eine Suspension von 5,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 240 ml wasserfreiem Diäthyläther wird anteilsweise mit
8 g 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-ca'"bonitril versetzt, 4 so
Stunden bei 20 bis 28°C gerührt urd anschließend 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das
Reaktionsgemisch abgekühlt, unter Kühlung mit etwa 50 ml Wasser versetzt, abfütriert und der Filterrückstand
mit heißem Chloroform ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 7,5 g (92,8% der Theorie) 2-Aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol
vom F. 105 bis 1090C.
Die freie Base wird in Äthanol gelöst, mit Aktivkohle ho
behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Nach dem
Abkühlen wird die entstandene Fällung abfütriert. Ausbeute 8.8 g (87,5% der Theorie) 2-Aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol
dihydrochlorid vom F. 256 bis fts 2650C (Zers.). Aus dem Filtrat werden weitere 0,5 g
Kristalle erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 9,3 g (92,5% der Theorie).
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von l-Methyl-2-aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-dihydrochlorid
erhält man das l-Methyl-5-{2'-pyridyI)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 135 bis 137°C schmilzt; Ausbeute 64% der Theorie.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Eine Suspension von 1,0 g 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäureäthylester-l'-oxid
in 25 ml Chloroform wird bei einer Temperatur von unter 5°C tropfenweie mit 3 g Phosphortrichlorid unter Rühren versetzt, dann
auf Raumtemperatur erwärmt und schließlich 1 Stunde auf 54 bis 58° C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 0,8 g (82%
der Theorie) 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäureäthylester. Nach Umkristallisation aus Ligroin schmilzt
die Verbindung bei 148 bis 15O0C.
Eine Lösung von 8,9 g 3-(2'-Pyridyl)-indol-2-carbonsäureäthylester
in 30 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,6 g 50prozentigem
Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid bei 2O0C gegeben. Das Gemsich wird bei 20 bis 25°C gerührt,
anschließend auf 100C abgekühlt und anteilsweise mit einer Lösung von 27 g Methyljodid in 20 ml Dimethylformamid
versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 20°C gerührt, anschließend mit Eiswasser
verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird in 125 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 7,5 g Natriumhydroxid
in 20 ml Wasser versetzt Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt danach eingedampft, mit Wasser
verdünnt, mit Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es werden 8,1 g rohe l-Methyl-3-(2'-pyridyl)-indol-2-carbonsäure
vom F. 190 bis 193°C erhalten; Ausbeute 86,5% der Theorie.
In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäureäthylester (F.
151 bis 152°C, Zers.) die l-Methyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäure
vom F. 193 bis 195°C; Ausbeute 85% der Theorie.
Eine Lösung von 2,5 g I-Methyl-3-(2'-pyridyl)-indol-2-carbonsäure und 1,1 g Triethylamin in 50 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 1,1 g Chlorameisensäureäthylester bei 0°C versetzt und 30
Minuten bei 50C gerührt. Anschließend wird Ammoniakgas in das Gemisch unterhalb 100C und unter
Rühren eingeleitet. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 10°C gerührt, hierauf mit Eiswasser
verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und
Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 2,2 g 1-Methyl-2-carbamoyl-3-(2'-pyridyl)-indol
vom F. 180 bis 183°C erhalten; Ausbeute 88% der Theorie.
In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von 1 -Methyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäure er-
halt man das l-Methyl-2-carbamoyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol
vom F. 190 bis 192°C; Ausbeute 93% der Theorie.
Eine Suspension von 1,7 g l-Methyl^-carbamoyl-S-(2'-pyridyl)-indol
in 50 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise zu einer Lösung von 1 g Lithiumaluminiumhydrid
in 20 ml Äther bei 200C gegeben. Danach wird das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt
und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser versetzt. Die Ätherlösung
wird abgetrennt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt l-Methyl-2-aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-indol
als öl. Das öl wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Es
werden 1,9 g des Dihydrochlorids als hellgelbe Kristalle vom F. 151 bis 156°C (Zers.)erhalten; Ausbeute 91% der
Theorie.
In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von
1 -Methyl-2-carbamoyl-3-(2'-pyridyl-5-bromindol erhält
ίο man das l-Methyl-2-aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-dihydrochlorid
in Form gelber Kristalle vom
F. 150 bis 153° C (Zers.); Ausbeute 89% d. Th.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 13-Dihydro-5-(2'-pyrtdyl)-2H-l,4-oenzodiazepin-2-on-derivaten
der allgemeinen Formel I
R. 9
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