DE2165056C3 - Verfahren zur Herstellung von CMnazollnonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von CMnazollnonen

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DE2165056C3
DE2165056C3 DE2165056A DE2165056A DE2165056C3 DE 2165056 C3 DE2165056 C3 DE 2165056C3 DE 2165056 A DE2165056 A DE 2165056A DE 2165056 A DE2165056 A DE 2165056A DE 2165056 C3 DE2165056 C3 DE 2165056C3
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phenyl
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Kikuo Ikeda Ishizumi
Masao Koshiba
Kazuo Kobe Mori
Hisao Nishinomiya Yamamoto
Michihiro Toyonaka Yamamoto
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

— C.H,
(VIa)
40 R'
-CnH2n-CO-N
IVIb)
R"
bedeutet, wobei η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist und R' und R" C1 _4-Alkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, R5 die gleiche Bedeutung hat wie R4 oder ein Wassersloffatom ist und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe " N—R6 darstellt, in der Rb ein Wasserstoffatom oder einen C, _4-Aii.yl-, C7^- Aralkyl- oder (C1 _4-Alkoxy)-C, _4-alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Forme! Il
= N-R4
X,
fil)
N — CO — C- X2
in der X1, X2 und X3 Chlor- oder Bromatome darstellen und R, R1, R2, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R,— YH
(111)
R"
in der R5 und Y die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Salz in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel zur Umsetzung bringt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her- »lellung von Chinazolinonen der allgemeinen Formel I
55
60 sulfonylresl:, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppc. R3 eir.e Phenyl-, Halogenphenyl-, C, _4-Alkylphenyl-, C1 _4-Alkoxyphenyl- oder Trifluormethylphcnylgruppe, ei:nen Cj-ft-Cycloalkyl- oder Cs _6-Cycloalkenylrest, eine Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl- oder Naphthylgruppe und R4 einen C,_4-Alkyl-. C3_5-Alkenylmethyl-, C7_8-Aralkyl-, (C3_6-Cycloalkyl) -C1 _4-alkyl-, C3_6-Cycloalkyl-, (C1 _4-AIkoxyJ-C, _4-alkyl-, (C,_4-Alkylthio)-C, _4-alkyl- oder (C2 -3 - Alkanoyloxy) - C( _4 - alkylrest, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, C,_4-Alkylphenyl-, C, _4-Alkoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Pyridylgruppe, einen Rest der allgemeinen Formel Via oder VIb
in der R ein Wasserstoffatom, einen C,_4-Alkyl-, Cj^-Alkenylmethyl-, (C3_6-Cycloalkyl)-C. ^-alkyl- oder (C, _4-Alkoxy)-C| _4-alkylrest, Ri und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C, _4-Alkyl-, C1 -4-Alkoxy-, C| _4-Alkylmercapto- oder C1 _4-Alkyl- -CnH2n-N
R'
R"
(VIa)
C11H2n CO-N
R'
R·
(VIb)
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Chinazolinone der allgemeinen Formel I isl dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
bedeutet, wobei n eine ganze Zahl mit einem Wert von I bis 4 ist und R' und R" C1 _4-Alkylresie darstellen oder zusammen mit dem Siickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstiuiierten oder substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, R5 die gleiche Bedeutung hat wie R4 oder ein Wasserstoffatom ist und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe N-R6 darstellt, in der R6 ein Wasserstoffatom oder einen C1 _4-Alkyl-, C7_g-Aralkyl- oder (C, .4-Alkoxy)-C, _4-aIkylrest bedeutet.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet der Ausdruck Alkylrest unverzweigte oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste. Spezielle Beispiele Tür C1 4-Alkylreste sind die Methyl-. Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Spezielle Beispiele Tür C,',-Alkenylmethylreste sind die Allyl-, Methallyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl- und 3,3 -Dimethylally!gruppe. Spezielle Beispiele Tür C3_6-Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclopropyl- und Dimethylcyclc.propylgruppe. Beispiele Tür C1 ^-Alkoxyreste sind die Methoxy-. Äthoxy-, Propoxy-, Iso^ropoxy-, Butoxy- und tert.-Butoxygruppe. Beispiele Tür C1 ^-Alkylmcrcaptoreste sind die Methylmercapto-. Äthyhiercai .0-. Isopropylmercapto- und n-Butylmercaptojnippr. Der Ausdruck Halogenatom umfaßt Fluor-. Chlor-. Brom- und Jodatome. Beispiele Tür C5_6-Cycloalkenylreste sind die Cyclopentenyl- und Cyclohexenylgruppe. Beispiele für Aralkylreste sind die Benzyl-, Phenäthyl-, Chlorbenzyl- und Fluorbenzylgruppe. Beispiele für C2.3-Alkanoyloxyreste sind die Acetoxy- und Propionyloxygruppe. Die Alkylengruppe —CnH2n — ist eine unverzweigte oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthylen-. 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, Trimethylen-, 1 -Methyltrimethylen- und 2-Methyltrimelhylengruppe. Die Reste R' und R" können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden. Beispiele für diese heterocyclischen Reste sind die Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinogruppe und deren substituierte Derivate.
Die Chinazolinone der allgemeinen Formel I. zu denen auch neue Verbindungen gehören, sind weitvolle Arzneimittel, die z. B. eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem, eine antiphlogistischc und analgetische Wirkung, eine krampflösende Wirkung, eine blutdrucksenkende, diuretische und antimikrobielle Wirkung aufweisen. Ferner sind sie wertvolle Zwischenprodukte zuf Herstellung anderer Chinazoline.
Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-3,4-dihydro-2(1 H)-chinazolinonen durch Umsetzung von 2-Aminobenzophenon-Derivatcn mit Methylisocyanat bekannt (vgl. W. M e 11 c s i c s et al., J. Org. Chem., Bd. 31 [1966], S. 1007). Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß die Chinazolinone nicht besonders glatt, wirtschaftlich und in hoher Ausbeute und Reinheit hergestellt werden können.
"XV
C = N — B4
R1 N —CO—C-X2
in der R, R1, R2, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben und X1, X2 und X3 Chlor- oder Bromatome bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
R5-YH (111)
in der R5 und Y die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Salz in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umsetzt.
Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung eines Trihalogenacetanilids in ein 3,4-Dihydro-2(l H)-chinazolinon wurde bisher weder beschrieben noch durch Veröffentlichungen nahegelegt. Aus der deutschen Offenlegungsschrift 1 935 404 ist zwar ein Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-2(l H)-chinazolinonen bekannt, das die Cyclokondensation eines Trihalogenacetamidobenzophenons mit Ammoniak vorsieht. Es läßt sich jedoch auch in Kenntnis der deutschen Offenlegungsschrift 1 935 404 nicht voraussagen, daß im Verfahren der Erfindung das möglicherweise als Zwischenprodukt gebildete Ο,Ν-Ketal unter den angewandten Bedingungen unter Abspaltung des Trihaiogenmethylrestes quantitativ zu einem 3,4-Dihydrochinazoünon cyclisiert. Im übrigen ist bekannt.
daß sich Ketone und Amine im allgemeinen nur unter energischen Bedingungen zu Ketimincn umsetzen lassen. Dagegen gelingt die Kctiminbildung im erfindungsgemäßen Verfahren glatt bereits unter milden Bedingungen. Außerdem zeichnet sich das erlindungsgemäße Verfahren durch Einfachheit in der Durchführung, Wirtschaftlichkeit und hohe Ausbeuten aus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich durch Kondensation eines Trihalogenacetanilids der allgemeinen Formel IV
R3
C = O
(IV)
N CO
R X3
in der X1, X2 und X3 gleiche oder verschiedene Halogenatome darstellen und R, R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
R4-NH2
in der R4 die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Salz herstellen.
Die Umsetzung des Trihalogenacetanilids der allgemeinen Formel IV mit dem Amin der allgemeinen Formel V oder dessen Salz wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Gegebenenfalls kann das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel II isoliert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Lösungsmittels und unter basischen Bedingungen zur Umsetzung gebracht werden. Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, 2-ÄthoxyäthanoI, Diälhylenglykol, Methytenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Aceton, Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Man kann auch das Amin der allgemeinen Formel V bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel III im Überschuß als Lösungsmittel verwenden.
Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallsalze, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumearbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetal und Kaliumacetat, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalium?ihylat, sowie tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin, Dimethylanilin und Pyridin.
Die Umsetzung verläuft glatt bei Raumtemperatur, sie kann jedoch durch Erwärmen beschleunigt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,89 g 2-Trichloracetanvdo-5-chlorbenzophenon in 50 ml Methanol wird mit 1,7 g Kaliumhydroxid und 2,03 g Methylamin-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit wäßrigem Äthanol versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält 1,01 g 2-Trichloracetamido-5-chlor-«-phenyl-benzylidenaminomethan in hellgelben Prismen vom F. 254° C (Zers.).
Das 2-Trichloracetamido-5-chlorbenzophenon wird durch Umsetzung von 2-Amino-5-chlorbenzophenon mit Trichloracetylchlorid hergestellt. 0.59 g 2-Trichloracetamido - 5 - chlor -«- phenylbenzylidenaminomethan in .20 ml Äthanol werden mit 0,17 g Kaliumhydroxid versetzl. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß g.kocht und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet. Man erhält 0,47 g 3-Methyl-4-äthoxy-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(l H)-chinazolinon, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Pctroläther in färblosen Prismen kristallisiert, die oberhalb 270 C schmelzen.
30 aminumethan, 0,17 g Kaliumhydroxid und 20 ml Methanol umgesetzt. Man erhält 0,44 g 3-Methyl-4-methoxy-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2( 11I )-chinazolinon vom F. 195 bis 196'C (Zers.).
Beispiel 3
Eine Lösung von 3,77 g 2-TrichIoracctamido-5-chlorbenzophenon in 100 ml Äthanol wird mit 2,96 g n-Propylamin versetzt, 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wäßrigem Äthanol versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden abfillriert und getrocknet. Man erhält das !-(2-Trichloracetamido - 5 - chlor- « - pheny Ibenzylidenamtno)-propan, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Dimethylformamid in hellgelben feinen Kristallen kristallisiert, die bei 228 bis 229' C unter Zersetzung schmelzen.
0,84 g der erhaltenen Verbindung in 30 ml Benzol werden mit 0,08 g Natriun.'iydroxid und 0.05 ml Wasser versetzt. Das Gemisch ·/ird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,45 g 3 - η - Propyl - 4 - hydroxy - 4 - phenyl - 6 - chlor - 3,4 - dihydro-2(l H)-chinazoIinon, das nach Umkristallisation aus Äthanol in farblosen Prismen kristallisiert, die bei 195 bis 196 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 wird ein Gemisch aus 0.59 g 2 - Trichloracetamido - 5 - chlor - a - phenylbenzyliden-
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 3. jedoch unter Verwendung des entsprechenden Amins werden folgende Chinazolinone in Ausbeuten von 35 bis 55% der Theorie erhalten:
3-Methyl-4-hydΓoxy-4-phenyl-6-chlor-
3,4-dihydro-2(l H)-chinazolinon.
F. 200 C (Zers.).
3-Äthyl-4-hydroxy-4-phe:iyl-6-chlor-
3,4-dihydro-2( 1 H )-chinazo!inon,
F. 172 bis 173°C.
3-Allyl-4-hydroxy-4-phenyl-6-chlor-
3.4-dihydro-2(l H)-chinazolinon,
F. 179 bis 180 C.
3-Benzyl-4-hydΓOxy-4-phenyl-6-chlor-
3,4-dihydro-2( 1 H)-chinazolinon, F. 230 C.
S^-DiphtnyM-hydroxy-o-chlor-
3,4-dihydro-2(l H)-chinazolinon,
F. 169 bis 1703C.
3-(p-Tolyl)-4-hydroxy-4-phenyl-6-chlor-
3,4-dihydro-2(l H)-chinazolinon,
F. 181 bis 182 C.
3-(p-Methoxyphcnyl)-4-hydroxy-4-phenyl-
6-chl jr-3,4-dihydro-2(l II)-chinazolinon.
F. 177 bis 178 C.
3-(/<-Piperidinoäthyl)-4-hydroxy-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(l H)-china?olinon,
F. 202 bis 2030C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen der allgemeinen Formel I
    (D
    in der R ein Wasserstoflatom. einen C, .4-Alky!-. Cj-5-AIkenylmethyl-, (C,_„-Cycloalkyl)-C| _4-alkyl- oder (C1 _4-Alkoxy)-C, _4-alkylrest, R1 und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenalom, einen C1 _4-AlkyI-, C1 _4-Alkoxy-, C1 _4-Alkylmercapto- oder C1 _4-AIkylsulfonylrest, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, R3 eine Phenyl-, Halogenphenyl-. C1 _4-Alkylphenyl-, C1 _4-Alkoxyphenyl- oder Trilluormethylphenylgruppe, einen C, -„-Cycloalkyl- oder C5 ^-Cycloalkenylrest. eine Pyridyl-. Furyk Thienyl-, Pyrrolyl- oder Naphthylgruppe und R4 einen C,_4-Alkyl-, C,_5-Alkenyimethyl-. C7_M - Aralkyl-, (C3 _„ - Cycloalkyl) - C1 _4 - alkyl-. C3 _„ - Cycloalkyl-, (C1 ^4 - Alkoxy) - C1 _4 - alk \ I-. (C,_4-Alkyrthio)-C,_4-aIkyl- oder (C2_3-Alkanoyloxy)-C, _4-alkylrest, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, C1 _4-Alkylphenyl-, C1 ^-Alkoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Pyridylgruppc. einen Rest der allgemeinen Formel Via oder VIb
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