DE2559747A1 - Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D239/48—Two nitrogen atoms
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Description
KRAUS &
η(ί. iv.\i π HKU1AM'- :ί i-'i.c.i ν ι". >
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11310 W K /MY
LUDWIG ΗΕϋΜΜΠ-Ι & CO GK3H
8500 Nürnberg
Verfahren zur Herstellung von 2f4-Diamino-5-benzylpyrimidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5~benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
OH
(I)
in der R eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
ein Halogenatom bedeutet, sowie ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze.
Bestimmte 2,4-Diamino-5-ben2ylpyrimidine haben antibakterielle
Eigenschaften. So zeigt z.B. die Verbindung 2,4-Diamino-5-
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S . 1^ b 1J 7 4 7
„■ - <* ~
; i (31,4' ,5'-dimethoxybenzyl)~pyrimid.i.n (Trinethoi.tr!,·!) ο ine
,,hohe Aktivität gegen verschiedene Keime, wie z.l'. Protons
f1 vulgaris. Diese Verbindungen stellen inabesondere in Kornb:" nation
mit Sulfonamiden wertvolle Arzneimittel dar.
Zur Herstelllang von solchen 2,4-Diamino-5~benEylpyrimidinen
sind bereits verschiedane Verfahren bekannt, z.E. die Ver-.fahrenigemäa1
der DT-PS 1 %h5 176 und der DT-OS 2 065 367.
Diese y@rfahren sind jedoch nicht zur Herstellung von sol-
^9 4-Dia!nino-5-benzylpyrimidinen anwendbar, welche in
äer Benzylgruppe eine freie Hydroxylgruppe tragen.
>* : , ' D©r;Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren
2MP Bestellung solcher 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine zur
. ,<»· Verfügung zu stellen, das wirtschaftlich durchführbar ist
und die angestrebten Verbindungen in hoher Ausbeute liefert.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst·
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein ß-Aminoacrylonitril der Formel
R y_ CN
CH3-O-CH2-O-^Jy-CH2-C=CH-R1 (II)
: CH3O
worin.R eine Alkylgruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen oder
ein Halogenatom bedeutet und R' für eine Anilinogruppe, die
gegebenenfalls substituiert ist, oder eine Morpholinogruppe
j steht, in alkoholischer Lösung mit Guanidin unter Erhitzen am Rückfluß umsetzt, den Alkohol abdestilliert und das nach
! dem Abdestillieren des Alkohols zurückbleibende Produkt mit f der allgemeinen Formel
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(Ill)
in der R die oben gegebene Bedeutung besitzt, in alkoholischer
Salzsäure in der Siedehitze unter Abspaltung des Methoxymethylrestes
in die angestrebte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinverbindung
überführt und diese gegebenenfalls in ein pharmakologisoh verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
Das als Ausgangsverbindung verwendete ß-Aminoacrylonitril
der Formel (II) wird in der Weise erhalten, daß man einen entsprechend substituierten Benzaldehyd mit Morpholinopropionitril
oder einem gegebenenfalls substituierten Anilinopropionitril umsetzt. Bei dieser Umsetzung wird überraschenderweise
fast ausschließlich die Benzylverbindung erhalten, während die entsprechende Benzalverbindung praktisch
nicht gebildet wird. Demgegenüber wird bei der Kondensation einer Bensaldehydverbindung mit freier Hydroxylgruppe in
^-Stellung, z.B. von 5-Bromvanillin,mit Morpholinopropionitril
lediglich die entsprechende Benzalverbindung der Formel
| Br | ι | CN |
| HO- | v_ 0 |
)-CH=C-CH2-N |
| CH3 | ||
| ZLJ |
erhalten, wobei die Ausbeute nur ca. 35% beträgt. Diese
Benzalverbindung läßt sich aber mit Guanidin nicht unter Ringschluß zu dem angestrebten Benzylpyrimidin umsetzen.
Dies dürfte auch O.er Grund dafür sei~ daß bei den Verfahren
gemäß der DT-OS 1 795 635 zur Herstellung von Benzylpyrimidinen
mit freier Hydroxylgruppe am Benzolkern ein anderer
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Hersteliungsweg, nämlich die Kondensation einer Pyrinidinverbindung
mit einer Mannichbase eingeschlagen wird.
Demgegenüber lassen sich die erfindungsgemäß als Ausgangsverbindungen verwendeten ß-Aminoacrylnitrile - die die Benzylkonfiguration haben und bei denen in 4-Stellung des Benzylrings eine Methoxy-methoxygruppe vorliegt, mit Guanidin
leicht und mit hoher Ausbeute zu Verbindungen der oben angegebenen Formel III unter Ringschluß umsetzen. Von diesen
Verbindungen kann in alkoholischer Salzsäurelösung leicht selektiv die Methoxymethylgruppe abgespalten werden, ohne
daß die im Molekül am Benzolring vorhandene Methoxygruppe angegriffen wird.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Substituents eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl- oder Isobutylgruppe oder ein Halogena'toin, z.B. ein
Chlor-, Brom- oder Jodatom. Verbindungen, bei denen R eine Methyl-'oder Äthylgruppe bedeutet', sowie solche, bei denen X
ein Chlor- oder Bromatora ist, werden bevorzugt. - ·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (i) und ihre Salze sind neue Verbindungen.
Als Beispiele für spezielle, pharmakologisch verträgliche
Säureadditionssalze können die entsprechenden Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Essigsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Ascorbinsäure
genannt v/erden.
Die erfindun^sgemäß hergestellten Verbindungen haben eine
gute antibakteriell Wirkung, die mit derjenigen des bekannten
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-> - 7b59747
2,4-Diamino-5-(3',4'f5?-trimethoxybenzyl)-pyrimidine, d.h.
des Triraethoprims, vergleichbar und zum Teil besser ist. Dagegen ist jedoch die Toxizität erheblich geringer als dienige
des Trimethoprims, so daß sich bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen ein besserer therapeutischer Quotient, d.h. eine größere therapeutische Breite, ergibt.
Die antibakterielle Aktivität läßt sich weiterhin durch Kombinieren
der erfindungsgemMßen Verbindungen mit Sulfonamiden,
z.B. Sulfadiazin, Sulfad.imidin, Sulfamethoxazol, Sulfachinoxalin,
Sulfadimethoxazih, Sulfamerazin und Sulfamethoxydiazin,
verbessern.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Herstellung von 2,4-Diaraino-5-(3'-brom-4'-hydroxy-5'-methoxybenzyl)-pyrimidin
In einem 500 ml-Kolben werden 62,2 g 3-Brom-4-methyl-dioxymethylen-5-methoxybenzaldehyd,
37,8 g Anilinopropionitril, 45 ml Dimethylsulfoxid und 110 ml tert.-Butanol vorgelegt
und bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Nach dem Abkühlen auf +100C setzt man portionsweise 19,4 g Kalium-tert.-butylat
so zu, daß die Innentemperatur nicht über 250C steigt. Nach
beendeter Zugabe erwärmt man 5 h auf 40 bis 500C und destilliert
anschließend im Vakuum das tert.-Butanol und das Dimethylsulfoxid ab. Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid
aufgenommer., die Methylenchloridphase wird mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Rohausbeute: 78,7 g
Diese Menge wird mit 41. g Guanidinhydrochlorid in 440 ml Äthanol zum Sieden erhitzt. Zu dieser Lösung tropft man
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" * ' ^559747 .
69,'+ ml einer 30%igen Natrrumnethylatlcxjung wahrend 40 nin
zu und hält das Gemisch noch 6 h zum Sieden. Eg wird von
ausgefallenen Kochsalz abfiltriert und der Alkohol abdestilliert.. Das zurückbleibende Ul nimmt man in einen Gemisch aus
50 ml Äthanol und 150 ml Wasser auf und säuert mit konz.Salzsäure
bis pH 1 an. Die Lösung erwärmt ran schwach zum Sieden, trennt vom Ungelösten ab und alkalisiert die Lösung irit
Ammoniak. Der ausgefallene Miederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert; Fp. 2290C.
C12H13N4O2Br
berechnet: C 44,32% H 5,03% Br 24,57Jo N 17,23% 0 9,84%
gefunden : 44,39 4,37 25,03 16,70 9,53.
Beisoiel2
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3 ' -chlor-4' -hydroxy-^ '-merho;cy·
benzyl)-pyrimidin
Die Synthese verläuft analog Beispiel 1. Der ausgefallene
Niederschlag wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.-Der
Schmelzpunkt liegt dann bei 238 bis 240 C.
berechnet: C 51,355« H 4,67% Cl 12,63% N 19,96% 0 11,40%
gefunden : 51,38 5,16 12,30 19,26 12,20.
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Claims (1)
- P a t ο η t a η 3 ρ ν ^ c IVerfahren zur Herstellung von 2,A-Diaraino-r)-ben2ylpyrimidinen der allgemeinen FormelH2N(I)in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ß-Arainoacrylonitril der Formel\VCH2-C=CH-R· (H)CH3Oworin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet und R1 für eine Anillnogruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder eine Morpholinogruppe steht, in alkoholischer Lösung mit Guanidin unter Erhitzen am Rückfluß umsetzt, den Alkohol abdestilliert und das nach dem Abdestillieren des Alkohols zurückbleibende Produkt mit der allgemeinen Formel(III)in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in alkoholischer Salzsäure in der Siedehitze unter Abspaltung des Methoxymethylrestes in die angestrebte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinverbindung überführt und diese gegebenenfalls in ihr pharmakologischverträgliches Säureadditionssalz umwandelt.709839/002 1
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2559747A DE2559747A1 (de) | 1975-10-17 | 1975-10-17 | Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2559747A DE2559747A1 (de) | 1975-10-17 | 1975-10-17 | Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2559747A1 true DE2559747A1 (de) | 1977-09-29 |
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ID=5966131
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE2559747A Pending DE2559747A1 (de) | 1975-10-17 | 1975-10-17 | Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2559747A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0065705A1 (de) * | 1981-05-15 | 1982-12-01 | Siegfried Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung eines substituierten Pyrimidins |
-
1975
- 1975-10-17 DE DE2559747A patent/DE2559747A1/de active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0065705A1 (de) * | 1981-05-15 | 1982-12-01 | Siegfried Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung eines substituierten Pyrimidins |
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|---|---|---|---|
| OHN | Withdrawal |