DE1770922A1

DE1770922A1 - Neue Triazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE1770922A1
Application number: DE19681770922
Authority: DE
Inventors: Takashi Mizutani; Masahiko Nagakura; Hideo Tani
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1967-07-20
Filing date: 1968-07-19
Publication date: 1972-01-13
Also published as: BE718307A; US3729468A; CH515915A; GB1201734A; FR8241M; NL143929B; NL6810196A

Description

Heue Triazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Hie Erfindung betrifft neue Triazinderiyate eowle deren Salze und ein Verfahren zu deren Herstellung, Insbesondere betrifft die Erfindung Triazinderivate der folgenden Pormel

*K H

HCli

worin Y eine niedere Alkoxygruppe oder Azidogruppe oder die Sruppe T^

^R1

darstellt, R₁, R₂, R,, R., Rg und R« ,

die gleioh oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkenylgruppe, Cycloalky!gruppe, Arylgruppe und Aral-

109883/1898_s ^₉

Neue Unterlagen (Art ν s ι Ab.. 2 wr. 1 satz 3 d- Ändwunew* v. 4.9. BAD ORIGINAL

kylgruppe> die gegebenenfalls Sub.stitu- ... . ·

ent en aufweisen können, bedeuten, und jeder der Reste R^ und Rp₉ B, und H. sowie Rg und R~ miteinander unter Bildung eines mehrgliedrigen Ringes, der Substituenten haben kann, verbunden sein können, und die mehrgliedrigen Ringe aus mehrgliedrigen, über Methylengruppen verbundenen Ringen, mehrgliedrigen, über Methylengruppen und über ein Sauerstoffatom verbundenen Ringen, mehrgliedrigen, über Methylengruppen und über ein Stickstoffatom verbundenen Ringen und bicyclisohen mehrgliedrigen Ringen, bestehen, und worin R,- eine Arylgruppe oder Pyridylgruppe, die gegebenenfalls Substituenten haben können, be« deutet« Die Erfindung betrifft auch deren Salze und ein Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen*

Die durch die vorstehende Formel I angegebenen Verbindungen sind neue Substanzen, die bisher nioht beschrieben sind« Sie haben eine hypo tensive Aktivität und eine diure tische Aktivität und sind auf dem Gebiet der Pharmazie wertvoll« Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neue Substanzen, jedoch analoge Verbindungen, insbesondere diejenigen, worin Y eine Aminogruppe, die Gruppierung

ein· Aminogruppe

und X ein Wasserstoffatom bedeuten, sind bekannte Verbindungen·

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BAD ORIGINAL

, ■ ■ - 3 -

Von den durch die Formeln II und III umfassten Verbindungen werden diejenigen bevorzugt» worin Y gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Azidogruppen oder Gruppen

Ji₂ -TtC bedeutet, wobei R.. und R« gleich

^fi1

oder unterschiedlich sein können, und Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -KH₂ darstellen, oder worin R- und Rg einen mehrgliedrigen, vorzugsweise einen.5-bis 8-gliedrigen Ring, der mit Methylengruppen über ein Sauerstoffatom verbunden sein kann, Rj und R., die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff atome, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Allylgruppen, Cyoloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen» bevorzugt die Cyclohexylgruppe, und Arylgruppen, bevorzugt die Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein können, bedeuten, oder R, und R, auch miteinander unter Bildung eines mehrgliedrigen Ringes, der Subetituenten haben kann, verbunden sind, und der aus einem mehrgliedrigen, mit feiner^Methylengruppe/^ verbundenen Ring, bevorzugt einen 5-bis8-gliedrigen Ring, oder aus einem mehrgliedrigen, mit Methylengruppettüber ein Sauerstoffatom verbundenen Ring, bevorzugt einem 6-gliedri£on Ring, bestehen, Rg und R™ zusammen einen meLrgliedrigen, mit

// Methylengruppec.verbundenen, bevorzugt 5-bis 8-gliedrisen Ring, einen nehrgliedrigen, bevorzugt 6-gliedrigen, mit Methylengruppe&über ein Sauerstoffatom verbundenen Ring, einen

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SAD ORIGINAL

mehrgliedrigeii, bevorzugt 6-glieärigen, nit >4aW Methylengruppeflduroh ein Stickstoffatom verbundenen Ring, oder die AEubicyclononangruppe, die gegebenenfalls substituiert sein können, bedeuten, und R^ eine Phenyl« oder Pyridylgruppe, die Substituenten haben kann, bedeutet· ·

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß erhalten, indem die Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Berührung gebracht werden. Die Umsetzung kann bei Raumtenperutur oder niedrigerer Temperatur ausgeführt werden, jedoch wird im allgemeinen bevorzugt, die Umsetzung bei 25 bis 150¹C durchzuführen,

* Als Lösungsmittel sind z.B· niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec.-Butanol und tert»-Butanol, Kohlenwasserstoffe, v/ie Benzol, Toluol, die Xylole, Cyclohoxan, Petroläther und Benzin, Äther, wie Äthyläther, Methylrithyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton, Kethyläthylketon und Diäthylketon,sowie Methylcellosolve geeignet. Äthanol und Methylcellosolve stellen besonders bevorzugte Lösungsmittel dar.

Gevünschtenfalls kanu die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wobei Beispiele für anorganische Basen u,a# Alkalicarbonate, v/ie Natriumcarbonat, Calciuncarbonat und Kaliumcarbonate, sowie Alkalihydroxyde, wie iratriu&hydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciuahydroxyd, und organische Basen, wie Metallalkoholate, wie Ifatriucnethylat, liatriuiäthylat, Kaliummethylat und Kaliumäthylat, Alkaliamide, wie Natriumamid und

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BAD ORIGINAL

Kaliumamid, tertiäre Amine, wie Triäthylamin· , Dimethylanilin und Pyridin, und quaternäre Ammoniumsalze, wie das Trimethyl« benzylammoniumsalz sind. Die anorganischen Basen, Metallalkoholate und tertiären Amine werden besonders vorteilhaft verwendet· Ba ist auoh vorteilhaft, eine Überschüssige Menge der Amine der Pormel III, die die Ausgangsmaterialien entsprechend der Erfindung darstellen, anzuwenden*

Eb gibt keine Begrenzung hinsichtlich der Reaktionszeit· Üblicherweise beträgt die Reaktionszeit 5 bis 70 Stunden bei Raumtemperatur, und etwa 30 Minuten bis zu 15 Stunden beim Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels, d,h, unter Rückfluß.

Das Molarverhältnis der Verbindungen der Formel II zur Formel III ist grundsätzlich 1:1, kann jedoch auoh im Bereich von 1:0,5 bis 1 a5 liegen» Wie vorstehend erwähnt, wird bevorzugt eine überschüssige Menge, üblicherweise 1,1 Mol bis 3 Mol, des Amins verwendet.

Die Menge des Lösungsmittels ist ebenfalls nicht besonders begrenzt, und es ist eine Menge ausreichend, die eine Auflösung % des Reaktionssysteme8 ergibt« Üblicherweise beträgt die Menge des Lösungsmittels jedoch das 3- bis 40-fache, bevorzugt das 5- bis 25-fache des Gewichtes der Verbindung der Formel II. Wenn eine Base bei der Umsetzung eingesetzt wird, beträgt die angewendete Menge--" 0,5 bis 3 Mol, bevorzugt 1 bis 1,5 Mol je Mol der Verbindung der Formel II, obwohl sie entsprechend der Art der Base, der Reaktionstemperatur und Reaktionszeit

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BAD

und anderen Paktoren natürlich variieren kann»

Die gemäß der Erfindung erhaltenen 1,3» 5-Tria.-3inderivate sind basische Verbindungen und können in die entspr β eilendeji Salze durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Die Umwandlung kann leicht durchgeführt werden, indem die Verbindungen der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder eiiiea Äthylaceta-Jgelöat werden, die berechnete Menge oder ein geringfügiger Überschuß an anorganischer oder organischer Säure au der Lösung zugegeben wird, und dann das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird. Bevorzugt werden gewUnschtenlclle die Salze durch Uokriotallitation aus geeigneten Lösun&ßnitteln gereinigt, beispielsweise Alkoholen, wie Methanol oder A'thanoi> Ketonen, wie Aceton oder Ilethj'l&thylketon, Äthern, wie "- fcther oder Dioxan, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Dimethylformamid oder Gemischen hiervon,

Als derartige Säuren seien hier anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromv/asserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Jodwasserstoffsäure und organische Säuren, wie aliphatiEche Monocarbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, aliphatisehe Dicarbonsäuren, wie Malonsäure, Eer.nstaineäure_f Maleinsäure und Fumarsäure, Oxysäuren, wie Olycokollsäure, Äpfelsäure, V/einsäure und Zitronensäure, aromatische Carbon-

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BAD ORIGINAL

säuren, wie Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure und Phthalsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure sowie Nikotinsäure aufgeführt.

In den Verbindungen der Formeln II und III bestehen die bevorzugten niedrigen Alkoxygruppen,wie vorstehend angegeben, aus Methoxy-, Äthoxy- und n-Propoxygruppen. Als niedrige Alkylgruppen seien z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexylgruppen erwähnt. Kettenisomere derartiger Alkylgruppen können ebenfalls angewandt werden. Als Alkenylgruppe kann die Vinylgruppe oder Alkyl gruppe angeführt werden. Als Cycloalkylgruppen seien z.B. die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe aufgeführt. Diese aliphatischen Reste können Substituenten Beispiele für mehrgliedrige, durch. Jede der Kombinationen

der Reste R* und R^t R* und R₄ oder Rg und R« gebildeten nehrgliedrigen Ringe sind die folgenden:

Mehrgliedrige mit Methylengruppen aufgebaute Ringe, wie s.B«

Λ , Λ \ _$ -d\ _t und ~

\J J J

Mehrgliedrige mit Methylengruppen über ein Sauerstoffatom verbundene Ringe, beispielsweise

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Mehrgliedrige mit Methylengruppen über ein Stickstoffatorn gebundene Ringe, beispielsweise

r\

Hehrgliedrige Bicyoloringe, beispielsweise

Diese können auoh Substituenten, beispielsweise niedere Alkylgruppen, wie Methyl- oder JLthylgruppen, eine Phenylgruppo, die gegebenenfalls Substituenten haben kann, die Gruppe -CHp.CHpOH, niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome aufweisen»

Rc stellt bevorzugt eine Phenyl- oder Pyridilgruppe dar, die Substituenten haben kann, beispielsweise eine Sulfamoylgruppe, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, niedere^lkoxygruppen, Hydroxylgruppen, substituierte Aminogruppen und Alkoxycarbonylgruppan.

Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der folgenden Formel

Hq - CH.Q
⁹ · (V)

^R5

worin Rg eine Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Halogencarbonylgruppe, Säureanhydridrest oder Cyanogruppe beaeutet.

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8AD ORIGINAL

E₅ die gleiche Bedeutung, wie bei Formel I hat, und Q ein Waseeretoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, mit Verbindungen der folgenden Formel

(IV)

^R4 NH

worin Rq einen Amidinrest, eine Cyanogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet und R, und R^, die gleichen Bedeutungen, wie in Formel I, besitzen, oder deren Säuresalzen, bevorzugt anorganischen Säuresalzen, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Die Umsetzung beginnt, wenn die Verbindungen der Formeln V und IV miteinander in dem lösungsmittel in Berührung kommen. Die umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, beispielsweise den vorstehend¹ , in Verbindung mit der Umsetzung der Verbindung der Formeln II und III aufgeführten, durchgeführt werden· Bevorzugte Basen sind Alkalialkoholate und Alkalihydroxyde. Die gleichen Lösungsmittel, wie vorstehend aufgeführt, können ebenfalls angewandt werden. Diese Lösungsmittel können V/asser enthalten»

Es gibt keine besondere Begrenzung hinsichtlich Reaktionszeit und Reaktionstemperatur. Die übliche Temperatur liegt zwischen Raumtemperatur und 200⁰C und eine ausreichende Reaktionszeit liegt zwischen 2 und 100 Stunden*

Falls Q in der Formel V ein Wasaerstoffatom bedeutet, ergeben sich folgende Verbindungen

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^f^ (1Χ·)

OH₂

worin Y, E,, B. und H₅ die gleichen Bedeutungen, wie bei Formel I, besitzen»

In diesem Fall ergibt die Halogenierung die Verbindungen entsprechend der Formel II. Die Halogenierung kann leicht durch Behandlung der Verbindung der Formel II' mit einem Halogenierungmittel, wie Chlor, Brom, N-Halogenimid, beispielsweise N-Bromsuccinimid oder N-ChIoracetamid in Gegenwart eines inerten organisohen Lösungsmittels durchgeführt werden» Beispiele für bei der Halogenierung verwendbare Lösungsmittel sind Schwefelkohlenstoff, Alkohole, wie !!ethanol und Äthanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichloräthan und niedere aliphatisch^ Säuren, wie Essigsäure und wasserhaltige Essigsäure« Für die Reaktionstemperatur gibt es keine besondere Begrenzung, sondern sie variiert entsprechend dem angewandten Lösungsmittel. Beispielsweise können Temperaturen im Bereich von -5 bis + 15O⁰C angewandt werden. Das Endprodukt kann in üblicher Weise abgetrennt werden»

Eine Verbindung der Formel II¹, worin Y die Gruppe -HH« bedeutet, wird aus einer Verbindung der Formel V, worin Q ein Wasserstoffatom bedeutet, und einer Verbindung der Formel IV, worin R₈ die Gruppe -C-HH₂ (d.h. ein Amidinrsst) bedeutet,

NH hergestellt. Durch Hydro-

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BAD ORIGINAL

lyae derartiger Verbindungen mit einer Säure oder einem Alkali wird eine Verbindung der Formel II^f> erhalten, worin Y einj Gruppe -OH bedeutet, d"ie in eine Verbindung der Formel II', worin Y ein Halogenatom darstellt, verwandelt werden kann, wenn sie mit einem Phosphorhalogenid oder Phosphoroxyhalogenid umgeeetst wird. Wenn diese Verbindung mit einer der Verbindungen

der allgemeinen Formeln „

^*^R10
<^ und

umgesetzt wird, worin H^q und R^ die gleichen Bedeutungen, wie R- und F₂ hat, und R.₂einen aliphatischen oder aromatischen Rest, der gegebenenfalls einen Substituenten haben kann, beispielsweise eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Phenylgruppe oder Benzylgruppe, und M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall bedeuten, wird eine Verbindung der Formel erhalten, worin Y eine der Gruppen „

*10

gdarstellt. V/eiterhin ergibt die Umsetzung einer Verbindung der Formel II^f, worin Y eine Gruppe -SR₂ darstellt, mit

einer Verbindung der Formel _p

/^K10
K oder MN₃, worin

-- und M die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend, besitzen,

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~ 12 -

eine Verbindung der Formel II*, worin Y die Reste

oder -H. bedeutet«

; "^ Die Verbindungen der Formel II¹, worin Y die in Formel II angegebene Bedeutung besitzt, lassen sich durch Halogenierung in Verbindungen der Formel II überführen. ι

Die Amine der Formel ZII Bind bekannte Verbindungen, und können nach jeden bekannten Verfahren hergestellt werden· Die Verbindungen der formel V, worin Q ein Wasserstoffatom bedeutet, stellen ebenfalls bekannte Verbindungen dar und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen dor Formel V, worin Q ein Halogenatom - 1st, können leicht durch Halogenieren von Verbindungen der Formel V_t worin Q ein Wasserstoff atom ist, unter den gleichen Bedingungen und mit dem gleichen Lösungsmittel und Halogeniermittel, wie bei der vorstehend beschriebenen Halogenierung, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel IV können ebenfalls nach einem bekannten Verfahren, beispielsweise J, Am₉ Chem« Soc, Band 81, Seite 3725 (1959) oder nach ähnlichen Verfahren hergestellt werden»

Das vorstehend ausführlich beschriebene erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend schematisoh unter Einschluß des Verfahrens zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II dargestellt!

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BAO ORIGINAL

R₉-CHoQ

(V)

Wasserstoffatom

\V

:h

(II¹) ra Halogenierung

^B5

B,

ί N H

(IV)

w ^NH

oder Säuresalz

(II)

(III)

(D

Die Verbindungen der Formel I der Erfindung, die sich b : der Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III ergebe ; können durch ein Verfahren gereinigt werden, bei dein da3 Lo-

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BAD ORIGINAL

eungsmittel duroh Destillation entfernt wird, Wasser zugesetzt wird, und dann ein Alkali, wie Alkalicarbonat,hierzu zugegeben wird, worauf die Verbindung der Formel I aus dem Gemisch unter Verwendung eines mit Wasser nicht misohbaren Lösungsmittels, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylaoetat extrahiert wird, dieses in üblioher V/eise getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und die Verbindung aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise niederen Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, Gemischen aus Wasser und Alkoholen, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Äthylacetat-- -λ und halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, umkristallieiert wird« Gewünschtenfalls kann das Produkt auoh gereinigt werden, indem es einer Flüssigkeitsohromatographie unter Verwendung einer Säule aus Aluminiuinoxyd oder Silicagel unterworfen wird, und das Eluat zur Kristallisation gebracht wird*

In Tabelle I ist die hypotensive Aktivität einiger typischer Verbindungen, die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt wurden, zusammen-mit deren Werten der akuten Toxizität (LDk₀) aufgeführt.

Ea handelt sloh um folgende Verbindungen, wobei die Be-

eugsziffern denjenigen in den Tabellen I, II, III und IV entsprechen;

(1) 2-Amino-4-Qorpholino-6-(2^f-pyridyl-morpholinoxnethylΧΙ, 3,5-triazin

(2) 2,4-Diamino-6-(2'-pyridyl-iaorpholinomethyl)-1,3,5-trlazin

( 3 ) 2-Amino-4-me thylamino-6~(2^f-pyridyl-morpholInome thyl)-1,3,5-tri.azin

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BAO ORJG]NAL

(4) 2-Amino—4—dimethylamino-6-(2^t—pyridyl-morpholinomethyl)-1,3,5-triazin

(5) 2-Amino-4-diallylamino~6-(2'-pyridyl-morpholinomethyl)-1,3,5-triazin

(6) 2-Amino-4-N-methylanilino-6-(2'-pyridylmorpholinomethyl)-1,3,5-triazin.

(7) 2-Amino-4-piperidino-6-(2'-pyridylmorpholinomethyl)~1,3,5-triazin

(8) 2-Amino~4-m.orpholino-6-(2^f-pyridylpiperidinomethyl)-1,3,5-triazin

(9) 2-Amino-4-morpholino-6-(2 *-pyridyl-N-azacycloheptylmethyl)-1,3,5-triazin

(14) 2-Amino-4-dimethylamino-6-(phenylmorpholinomethyl)-1,3,5-triazin

(21) 2-Amino-4-äthylamino-6-(2'-pyridylmorpholinomethyl)-1,3,5-triazin

(22) 2-Amino-4-diäthylamino-6-(2 *-pyridylmorpholinomethyl)-1,3,5-triazin

(23) 2-Amino-4-allylamino-6-(2'-pyridylmorpholinomethyl)-1,3,5-triazin

(25) 2-Amino-4-beEylamino-6-(2'-pyridylmorpholinomethyl)-1,3,5-triazin

(26) 2-Amino-4-pyrrolidino-6- (2' -pyridylmorpholinomethyl)-1,3,5-triazin

( 35 ) 2,4-Di-monomethylamino-6- ( 2' -pyridylmorpholinomethyl )*1,3,5-

triazin (43) 2-Alaino-4-morpholino-6-(3'-pyridylmorpholinomethyl)-1,3,5-

triazin.

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	Beispiel ffr.	Akute Toxizität (LD Auf-und-Ab-Me thode	50> . (Mäuse)	Tabelle I	Erniedrigungeaktivität des Blut« bei Urethan-anästheftisierten Ea (Körpergewicht jeweils 200 bis :	iruokes tten 250 g)	I	•	70922
	1	i.V.	ι·ρ.	Dosierung (mgAg)	45 mm Hg mehr als 6 Stunden 10 mm Hg		o>
	2 3 4	684	784	40 2,5	55 mm Hg mehr als 5 Stunden 50 mm Hg mehr als 5 Stunden 60 mm Hg mehr als 6 Stunden 50 mm Hg mehr als 5 Stunden		1
	5	500-750 537 250-500	mehr als 1000	60 20 50 35	20 mm Hg 30 Minuten
1098	6 7	125-250	-	20	20 mm Hg 1,5 Stunden 25 mm Hg 2,5 Stunden
cx> co	β	125-250 125-250	250-750	20 20	25 mm Hg 50 Minuten
/1898	9	125-250	500-750	20	12 mm Hg 2 Stunden
	14	62,5-125	250-500	10'	10 mm Hg 30 Minuten
	21	125-250	-	20	40 mm Hg mehr als 5 Stunden
	• 23	125-500	mehr als 1000	20	35 mm Hg mehr-ale 5 Stunden
	• 22	250-500	500-1000	35	55 mm Hg mehr ala 5 Stunden
		125-250	125-250	20

Tabelle I (Fortsetzung)

	Beispiel Hr.	Akute Toxieität (LD₅₀) Auf-und-Ab-Methode (Mäuse)	i.P#	Dosierung (i.p.) (mg/kg)	Erniedrigungsaktivität des Blutdruckes bei urethananasthe^isierten Ratten (Körpergewicht Jeweilβ 200 bis 250 g)	5 mm Hg
1098		i.v·				55 mm Hg 3 Stunden
co co			250-500		r	60 mm Hg mehr als 3 Stunden
co	25	125-250	500-1000	20	100 mm Hg 2 Minuten
(O co	26	250-750	. - '	50
	35	500		10
	43	750-1000	100

O CO N) N)

Einige AusfUhrungsformen des erfindungegemäßen Verfahrens werden nachfolgend beschrieben*

Beispiel 1 Herstellung von Verbindungen der Formel II

1·) 3»6 g HSK^Anhydro-bisiß-hydroxyäthyl^biguanid-hydrochlorld wurden in 15 ml wasserfreiem Methanol suspendiert· Eine aus 0,58 Hatrium und 5,5 ml Methanol hergestellte lfatriumraethylatlösung wurde eu der Suspension zugegeben. Haoh Zugabe von 5»3 g Äthyl-2-pyridyl-bromacetat ( ein Beispiel einer Verbindung der Formel V, wuron Q ein Halogenatom bedeutet) wurde das erhaltene Gemisoh während 72 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen· Haoh Zugabe von Wasser fielen Kristalle aus, die durch Filtration gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert wurden* Dabei wurden in 21j£iger Ausbeute, 1,3 g 2~Amino~4~morphollno--6-· (2^l"pyridyl"brommethyl)~1,3»5~triazin mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156⁸C (Zere·) erhalten· Analy oe(C₂ JB₁cSgOBr)t

0 H * Br

Berechnet (*)i 44,45 4,31 23,93 22,75 Gefunden (g)t 44,66 4,44 23,76 22,96

2·) Pie Verbindungen der Formel II können auch naoh folgendem Verfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel V, worin Q ein Wasserotoffaton bedeutet, hsrgaatellt werden:

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BAD ORIGINAL

1,05 g HSN^Anhydro-bis-Cß-hydroxyäthyl^biguanidhydrochlorid wurden au einer aus 0,172 g Hatrium und 7 ml wasserfreiem Methanol hergestellten Natriummethylatlösung auge set 25 t und das Gemisch wurde naoh Zugabe von 1,0 g. Äthyl-2-pyridylacetat. während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt· Durch Zusatz von V/asser wurde ein Kristallniederschlag erhalten, der abfiltriert wurde und aus Methanol umkristallisiert wurde· Dabei wurden in 48^iger Ausbeute 0,78 g 2-Amino-4-morpholino~6~(2^t~pyridylmethyl)·-' 1t3,5-*triaeln mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149⁰C er« halten«

Analyse (C^H^NgO)? '

GEH

Berechnet (56): 57_f34 5,92 30,86 Gefunden (Ji) 1 57,48 6,08 30,56

Das so erhaltene 2-Amino-4-morpholino-6-(2^f-pyridylmethyl)-1»3»5-triazin wurde in einer Menge von 1,36 g in 20 ml Chloroform gelöst. Unter Abkühlen der Lösung mit Eis auf eine Temperatur unterhalb O⁰C wurde eine Lösung von 0,8 g Brom in 3 ml Chloroform tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde während 30 Hinuten bei der gleichen Temperatur gerührt und das Chloroform durch Destillation entfernt· Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht« Die ausgefallenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristalli-

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ßlert und in 68jGiger Ausbeute 1,16 g 2-Amino~4-morpholino-6-(2^l-pyridyl-brommethyl)-1,3,5'~'triazin mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156T (Zers·) erhalten* Analyse (C₁-H^H

OH»

Berechnet (fi)t 44,45 4,31 23,93

Gefunden (^)ι 44,79 4,46 24,23

Herstellung von Verbindungen der Formel I

5,0 g des naoh 1 oder 2 erhaltenen 2-Amino-4-morpholino-6-.(2^t-pyridyl-brommethyl)-1,3,5-triazins und 2,5 S Morpholin wurden zu 50 ml Äthanol zugegeben* Das Gemisch wurde am Rückfluß 5 Stunden erhitzt, und dann das Äthanol durch Destillation entfernt· Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, worauf mit Chloroform extrahiert wurde· Der Extrakt wurde über Natriumeulfat getrocknet und das Chloroform duroh Destillation entfernt· Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt in 53#iger Ausbeute 2,7 g 2-Amino-4-morpholino-6-(2^t-pyridyl-morpholinomethyl)-1_>3,5-triazin mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180⁰C,

Analyse (C₁-H₂^KyO₂):

0 H If

Berechnet (g)i 57,12 6,49 27,44 Gefunden (#)i 57,12 6,64 27,56

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Das dabei erhaltene 2~Amino-4*'morpholino--6-(2^r-pyridylaorpholino-methyl)«1,3,5-triazin wurde in Äthanol gelöst,

Bine berechnete Menge n-Sohwefeisäure wurde zu der Lösung zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druok entfernt* Die Umkristallisation des Rüok-Standes aus Äthanol ergab das Sulfat des 2-Amino-4-morpholino«6~(2^f-pyridyl-morpholinomethyl)-1,3»5-triazin8 mit einem Zersetzungspunkt von 21? biß

Beispiel 2 bis 44

In der gleichen Weise, wie in Beispiel 1, wurden Verbindungen der Formel II hergestellt und mit den Aminen der Formel III umgesetzt* Die Reaktionsbedingungen und die erhaltenen Verbindungen entsprechend Formel I sind in den Tabellen II und III zusammengefasst* Die Reaktionstemperatur war die Rückflußtemperatur dea angewandten Lösungsmittels oder Raumtemperatur» In Tabelle IV ist die Herstellung von Verbindungen der Formel II, wie sie in Tabelle II aufgeführt sind, zusammengefasst«

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BAD ORIGINAL·

Tabelle II

Beispiel
Nr.

Reactionsteilnehmer

Verbindung der PormelTI Bezeichnung

_ lösungsmittel Reactions- Reakti-

Verbindung der gorael III Bezeich- Menge Zeitraum, onstem-

ml

Menge, g Bezeichnung

2,4-Diamino-6-(2»pyridyl-brosnethyl)-1,3»5-triazin

2—

^y
6-(2'-pvridyl-broamethyl)-1,3,5-triazin

2,5 1,2

2,0

⁵O oo

OO

2-Ainlno-4-dinothylamino-6-(2'-pyridylbromaothyl)-1,3,5-triazin

2-Amino-4-diallylamino- 25,4 6-(2·-pyridyl-brommethyl)-1,3,5-triazin

2-Anino-4-(N-nethyl- 6,5

anilino)-6-(2·pyridyl-D-TOEZic i.nyly—1,3,5—triazin

2-Aoino-4-piperidiilO-6- 5,0 (2^f-pyridyl-bromnethyl)-1,3,5-triazin

2-iaaino-4-ffiorpholino-6-( 2^f -pyridyl-brommatbyl)-1,3,5-triazin

2-Amino-4-morpholino-6-( 2 · -,pyr idy 1-br oramethyl)-1,3,5-triazin

4p
6- ( 2 · -py ridy 1-är oxoae— thyl)-1,3_f5-trii3in

7,0

10,0

7,1

Morpholin

Menge, g nung

Äthanol

Stunden

peratur

Piperidin Asacycloheptan

N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin

2,^Diaaino-e-(phenyl- 5_fO Piperidin brommethyl)-1,3,5-triazin .

1,7 0,7

1.12 12,2

3,5 2,8

3,5 6#2 5,3 3,1

70 30

30 100

120 50

140

Äthanol 100. λ 80

• 120

Ibopropanol

5 5

5 15

Rückfluß

O CD N>

Tabelle II (Forts.)

Bei	ο cn	Reaktionsteilnehmer	2,	. g	Verbindung der	iorxnel	ΪΪΪ	Lösungsmittel	Reaktions-	Reakti
spiel	883/	Verbindung der Formel II	7,	0	Bezeichnung	Menge	. g	Bezeich- Menge	zeitraum,	ons tem
SrLt	1898		1,	5	Azacycloheptan	1,	4	nung ml	Stunden	peratur
12		Bezeichnung Menge	3,	5	Morpholin	4,	2	π 30	5	η
13		2,4-Diamino- 6- (pheny 1-broimnethyl)- 1»3,5-triazin	2,	,3	N	o,	,9	" 200	6	η
U		2,4-Diamino- 6-(pbenyl-brommethyl)- 1»3,5-triazin	2,	► 5	Pyrrolidin	1.	,3	» 20	5	N
15	2-Amino-4-dimethyl- amino-6-(phenyl-brom- methyl)-1,3,5-triazin	3	,7	Piperidin	1,	,3	■ 30	5	η
16	6-(pheny1-brommethyl)- 1»3»5-triazin	1	,7	JLzacy c lohep tan	1	,68	" 50	4	η
17	6-(pheny1-brommethyl)- 1,3»5-triazin		,0	Morpholin	1	,9	" 50	5	η
18	2-Amino-4~morpholino- 6-(phenyl-brommethyl)- 1,3» 5-triazin	iBAcyclooctan	0	.89	" 50	5	η
19	2~Anino-4-morpholino- 6-(pheny1-brommethyl)- 1»3»5-triazin			Methanol 30	10	Ra am tem peratur
	2,4-3)iamino-6-( phenyl- bromoiethyl j—1,3, 5™ ti?i— azin*

	■	Verbindung	I	^R5	-O	Schmelz- V punkt,«^ i	C₁₄H₁₉H₇O	C?S H^ H^	Säuresalz Zersetzonge- tecperatur	Aasbeate
Bei spiel . Hr.	tt				iolelcular- rorael	C₁₅H₂₁H₇O	b.52,69 6,12 33,09 f.53,30 6,25 33,16 (C₁3H₁₇N₇0.1/2 H₂O)	H₉SO. 167-^70 (Methanol)	59 - C
3	■		tt	•	270( Zers A C₁ ·&. .7H₇O (Äthanol) ¹^ ·' ' I	Ci₉H₂₅V	b.55,80 6,36 32,54 g.55,68 6,74 32,87	H₂SO₄ 218-219 ^ll (Methanol) '	jo e ^* il· Sulfat) ü
4	■	-HHCH^	•	■	178-182 , (Äthyl- acetatl	C₂₀H₂₃H₇O	b.57,12 6,71 31,09 g.57,11 7,00 31,08		24,5
VJl	tt		N	*	213-215' (Zers.) (Äthanol)	C₁₈H₂₅H₇O	b.62,10 6,89 26,69 g.62,23 7,12 26,78		18,5 1
6	■	CH₂CH«CH₂	■		122-123 (Benzol)	.H₂O	b.63,64 6,14 25,98 g.63,21 6,50 25,78		39 <* 1
7	N		•	■o	214-216 (Zera.) (Äthanol)	I₁₉H₂₇H₇O er)	b.60,82 7,09 27,59 g.60,72 7,65 27,43		68,5
8	⁹	-o	■	-3	220-223 (Methanol	I ^D19^H28^H8°2	b.57,92 7,28 26,27 g.57,56 7,42 26,08	H₂SO₄ 157-159 (Methanol)	73,5
9	-O	;" tt-	IH-CH₂C]	129-131 (Äthanol)		b.61,76 7,37 26»54 g.62,16 7,93 26,50	H₂SO₄ 170-172 (Äthanol)	38,5
10	tt _:	"-ι		155-157 ₍ (Zers.) ' (Äthanol- Petroläth	b.56,98 7,05 27,98 g.56,51 7,44 27,53	-	25,8
			155-157 _v (Äthanol)

Tabelle III (Forts.

Verbindung I

spiel·-HC t,

^l-2

NR..

-IT

Schmelzpunkt,⁰?

Molekularfornel

Moleliularanaly s e

Säuresalz Zeroetzungs—

temperatur ⁰C

Ausbeute

-EH,

•Ό

238-240 (Äthanol)

b.63,35 7,09 27,56 g.63,33 7,60 29,42

E₂SO₄

268 (Methanol)

61,5:

198-201 (Äthanol)

°16^H22^N6

b.64,40 7,43 23,17 g.64,40 7,19 28,36

H₂SO₄

190

(Äthanol)

66,0*0

236
(Äthanol)

^C14^H18^N6°

b.5S,72 6,34 29,35 g.58,86 6,29 29,17

HBr 200 (Methanol)

.58,5

202-203 (Äthanol)

b.61,12 7,05 26,73 g.61,38 7,40 26,39

H₂SO₄

180-184 (Äthanol)

-o

ölige Substanz

b.48,31 6,08 18,42 .48,34 6,64 18,64

^¹/ ^H2°>

HpSO

57,5 (als Sulfat)

J₃ (verd.Äthanol)

-o

142-146 (Äthanol)

C_iqH_?ßK_ßO b.64,38 7,39 23,71 ^iy ^db ^b g.64,23 7,96 23,91

H₂SO₄

268-270

(verd.Äthanol)

-ry

147-152 (Äthanol)

b.65,19 7,66 22,81 g.65,07 8,18 23,07

H₂SO₄

216-220 (Äthanol)

-iTl

196-199 (Äthanol)

^»⁶5 6,79 23,58 g._6o,o9 7,11 23,17

H₂SO₄

244-246

(Äthanol)

-NH,

109883/1898

222-225

(verd.

Äthanol)

b.65,35 7,74 26,90 g.65,14 8,34 26,71

Die folgenden Verbindungen wurden In gleicher Weise erhaltenx

Beispiel Hr.

Schmelzpunkt

20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

2-Amino-4-methj'-laiaino-6-/2^l«pyridyl-4^ll-phenyl- 99 piperazyl~( 1" )-me thyl/-¹ ", 3,5-triazin 2-Amino-4~äthylamino-6~(2^l-pyridyl~morpholino~ 155 -

methyl)-1,3 ₁ 5-triazin 2-Amino~4-diäthylainino~6-( 2 ^t·-pyridyl-Illorpho··· linomethyl)-·1,3»5-triazin 2~Amino-4-allylainino-6-(2·-pyridyl-morpholinomethyl)-1,3,5-triazin 2"-Amino-4-cy clohexylaniino-6- ( 2 * -pyridylmorpholinoraethyl)-«1 _f3»5-triazin 2-Araino-4-benzylamino-6-(2·-pyridyl-morpholinoine thyl )-1, t>, 5-triazin

2~Amino-4-pyrrolidino-6-<( 2 ^f-pyridyl-norpho-1#3t5-triazin

2~Amino-4~(li-azacyclohe ptyl)-6-(2 *-pyridyl« morpholinone thyl)-1,3»5-triazin 214-Diaaino-6-/vihenyl-3' -azabicyclo (312,2 )-> nonanomethyl/-1,3»5-triazin 2,4-Diamino~6-(p-sulfaiaoylphenyl-!i-azacycloheptylniethyl)-1,3f 5-triazin 2_>4-Diamino-6-(p-aulfamoylphenyl-aorpholinomethyl)-1,3i5-triazin 2 ₁ 4-Diamino-6- (n-sulf anoylphenyl-Ii-aBacyclo·· heptylLiethyl)-1,3,5-triazin 2)4-Diamino-6-(p-chlorphonyl-H-azacycloheptylmethyl)-1,3,5-triazin 214-Diaaino-6-(p-chlorphenyl-morpholinomethyl)-1,3_f5-triazin 214-Diaaino-6-n:-chlorphGnyl-.N-BzacycloheptylnGthyI)-1_f 3_t 5-triasin

2,4-Di-monornethylamino-6-(2'-pyri.dyl-morpholino-|62 methyl)-1,3,b-triazin

127 - 128

187 - 188 (Zers.)

267 - 269 (Zerr,,)

206 - 207 234 - 236 15o - 151 226 - 229 166 - 169

207 - 212 (Zers·)

amorph 179 - 181 156 - 159 209,5 - 211,5

109883/1898

BAD ORIGINAL

Beispiel Schmelzpunkt

2-Dime thylamino-4-me thylaiaino-6-( 2' pyridyl-morpholinome thyl)-1,3»5*triazin

2-Hydrazino-4-methylamino-6'"(2»-pyridylmorpholinomethyl)-1,3,5-triazin

2-Azido-4-me thylaminO'-6-( 2^f -pyridyl-morpho· linoraethyl)~1,3,5-triazin

2«Morpholino-4-diemthylamino-6-(2^f-pyridylmorpholinomethyl)-1_t3»5~triazin

2-Methoxy-4-dimethylamino~6-(2 *-pyridylmorpholinomethyl)-1,3»5-triazin

2-Azido-4-amino-6-(phenyl-N-azacycloheptylmethyl)-1,3ι5-triazin

2~Amino-4-dierathylamino-6-(3 *-pyridylmorpholinomethyl)-1,3 ₁ 5-triazin

2-Amino~4-morpholino-6-(5'-pyridyl-morpholinomethyl)-1 _t 3,5-triazih

2-Amino-4-d ime thylanino-6-(4^f-pyridylmorpholinomethyl)-1,3»5-triazin 137 - 138 175 - 177 43 - 145

(Zers.)

106 - 108

110 - 112 124 - 126 β 208 - 209 . 166 - 167 186 ~ 188

109883/1898

BAD ORIGINAL

It

Beispiel 45
Herstellung von Verbindungen der Formel II

1·) 15fO g N'-Methylbiguanid-hydroohlorid wurden zu einer aus 3,67 g natrium und 140 ml wasserfreiem Methanol her« gestellten Hatriummethylatlösung zugegeben. Nach Zugabe von 19,5 g Xthyl»2«pyridyl-bromacetat wurde das Gemiaoh in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1, behandelt« Duroh Umkristalllsation aus Äthanol wurden in einer Auebeute von 21,7 £ 5,2 g 2~Amino~4-methylamino-6-(2^l~ pyridyl-brommethyl)-1,3,5~triazin mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165*C (Zers«) erhalten« Analyse

Berechnet Gefunden

2«) 3,76 g H'-Kethylblguanlddihydrochlorid wurden in 5 Methanol suspendiert und 11,5 ml einer 1Oxigen Natriummethylatlösung und 3,33 g Methyl-2-pyridylacetat zu der Suspension zugegeben. Das Gemisch wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1, behandelt· Durch ümkristallieation aus Methanol wurden in 20,3^iger Ausbeute 0,88 g 2->Amino-4~me thylamino-6-( 2 · -pyridylme thyl )-1,3,5-triazin erhalten« Analyse

O	• ..	H	S	,48
4ο,	69	3.76	28	,65
411	,03	4,20	28

Berechnet (5.)ι 55,54 5,59 38,87

Gefunden (^) t 55,58 6,05 39,04

109883/1898

BAD ORIGINAL

Das dabei erhaltene 2-Amino-4-methyiamino-6~(2^f·-· pyridylmethyl)~1,3,5-triazin wurde in der gleichen V/eise, wie in Beispiel 1, bromiert· Die ausgefallenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert und dabei 2-Ainino-4— aethylamino-6-(2»-pyridyl-bromme thyl)-1,3,5-triazin mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165"C (Zers») erhalten*

Analyse (

	O	H	ff	48
Berechnet (#)t	40,69	5,76	28,	60
Gefunden (jQ t	41,05	4,28	28,	I
Herstellung	von Verbindungen	der Formel

Zu 30 ml Äthanol wurden 1,2 g 2-Amino-4-methylamino« '-pyridyl-brommethyl)-1,3,5-triazin und 0,7 g Morpholin auge ge be η und das Gemisoh während 6 Stunden zum Bückfluß erhitzt. Die Behandlung wurde in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel 1» Bei der anschlieasenden Umkristallisation aus Äthylaoetat wurden in einer Ausbeute von 43,5 $> 0,6 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 182⁰O erhalten. Das erhaltene Produkt wurde in das Sulfat auf übliche Weise überführt und aus !!ethanol umkristallisiert. Dabei wurde das 2-Amino-4-methylamino-6-(2»-pyridyl-morpho« linomethyl)«-t_>3,5«"triazin-sulfat mit einem Zersetzungspunkt von 218 bis 219¹C erhalten.

Analyse ( C₁₄H₁QHyOeH₂SO₄)I

	W	ι	1	O	9	ι	42	C	1	8	H	55	H	,55
Berechnet		I				41	,09			5,	44	24	,54
Gefunden					88	,90		5,		24
-						37		98	BAD		ORIGINAL

u ·

OM feM

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it

Mfl

P- β* P-P-

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^H<a109883/1898

μ»

BAD ORiGJNAL Tabelle IV (Fortf. Reaktlonateilnehner

qpiel

ir.

10 11

12 13 14

Reakti- Schnelz-

ons- Yerwen- punkt d. Aus· sungsnlttel Reak- seit- det· Ba- Yerblndg. be»

tv Bezeicb- Menge tiona- raum ae. Bo- der For- te

t St i %

^1β

"

ο 18

19

g* fly* τ*»™»*'» ν v»-»»i»iw<i«rigti. λ*ύ> τη-rm^i tv Bezeicb- Menge tiona- raum ae. Bo- der Bezeiobaang Menget g Bezeidaomng Heage_v g nnng nl temp. Stunden zeiobng· sol

yp teoaeoetat

ο «ο

S

5·3 12,6"

,12,6

12,6 29,6

11,8

IM»-Di«ethylbild * BOX

im;

ätnyi)-

dro-

bigöanld*HCl

11,8 11,8 11,8 12,6 Bignanld'HOl

■ e

N ■

15 40

>0 70

50

72 24

.24

24 72

72

8,7	«	50	72
8,7	■	50	72
8,7	m	50	72
8,6	40	24

W W

155-156 179-181

179-181 179-181

146-148,5 25

165-168 30 G*

165-168 30 165-168 30 165-168 30 179-181** 63

■ Zersetzung

Claims

Patentansprüche

worin Y eine niedere Alkoxygruppe, eine Azidogruppe oder dio Gruppe -N bedeutet, R-, Rp, R~, R«, Rg und R„, die

gleich oder unterschiedlich sein können und Substituenten aufweisen können, Wasserstoffatome, Aminogruppen, niedere Alkylgruppen, niedere Alkenylgruppen, Gycloalkylgruppen, Aryl-

oder Aralkylgruppen

gruppen/bedeuten, und 'v/o De ι jeder der Reste R^ und Rp, IU und

R. sowie Rg und R~ miteinander unter Bildung eines iaehr~ gliedrigen Ringe θ, der gegebenenfalls Substituenten aufweiten kann, und auD mehrgliedrigen mit Hethylengruppen verbundenen Ringen, mehrgliedrigcn mit Ilcthylengruppen über ein Sauerstoffatom verbundenen Ringen, nehrgliedrigen mit Methylengruppen über ein Stieketoffaton verbundenen Ringen, und mehr«

kann ^; ' .

gliedrigen Eicycloringen bestehenf"verbunden sein können, und Re eine Arylgruppe oder Pyridylgruppe, die gegebenenfallo substituiert sein kann, bedeutet, sowie deren Säureaalze,

Unterlagen _tArt.7S^U₈.2Mr.1SaU3dM3Kn(i«ur_e^e3.v.4.9.19671

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BAD ORIGINAL

2, Als Triazinderivat nach Anspruch 1) 2-Amino-4« morpholino~6-(2♦-pyridyl-morpholinoiae thyl)-1,3,5-triazin, 3» Als Triazinderivat nach Anspruch 1J2 _f 4~Dlamino-6-(2*'-pyridyl--morpholinomethyl)'-1_f3,5-triazin»

4* Als Triazinderivat nach Anspruch iy2-Amino-4-methyl« amlno-6-(2^f-pyridyl-morpholinomethyl)-1 ₁ 3 ₁ 5-triazin_#

5» AIa Triazinderivat nach Anspruch 1J2-Amino-4-dimethylamino-6-(2^f-pyridyl-morpholinome thyl)-1,3,5-triazin.

6_e Als Triazinderivafc nach Anspruoh i) 2-Amino-4-diallyl« amino-6-(2^r-pyridyl-morpholinomethyl)-1,3^5-triazin«

7e Als Triazinderivafc nach Anspruch i)2-Amino-4-(lI-methylanilino)-6-(2'-pyridyl-morpholinomo thyl)-1 ₁ 3,5-triazin,

8» Als Triazinderivat nach Anspruoh 1; 2-Amino-4-piperidino-6-(2'-pyridyl-morpholinome thyl)-1,315-triazin#

9» Als Triazinderivat nach Anapruoh l)2-Amino~4~inorpholino-6-(2^f-pyridyl-piperidinomethyl)-1,3_>5-triazin«

10* Als Triazinderivat nach Anspruch i) 2-AEiino-4-Eiorpholino-6-(2^f~pyridyl-ii-azacycloheptylmethyl)-1,3',5-briazin, 11» Als Triazinderivat nach Anupruoh l) 2~Ainino-«4-morpho— lino~6-./2 »-

12, Als TriazinderLvat nach Anspruch i) 2,4-Dianino-6-(phonyl-piperidinaethyl)~1,3»5~triazin_#

13» Als Triazinderivat nach Anspruch t)2,4-Dianino~6-« (phenyl-li-azacycloheptyl-juethyl )-1,3,5~trlazin_t

14· Als Triauinderivat nach Anspruch 1) 2_t4-I>iariino-6-< (phonyl-iaorpholinomethyl)-1,3»5-triazin_#

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BAD ORIGINAL

15· Als Triazinderivat nach Anspruch 1^2-Amino-4-dimethylamino-6-(phenyl-morpholinomethyl)-1,3 ₉ 5-triajBin·

16» Als Triazinderivat naoh Anspruoh V 2-AmInO*-^ morpholino-6-(phenyl-pyrrolidinome thyl)-1,3 ₉ 5-triazin« 17» Als Triazinderivat nach Anspruch i) 2-Amino-4-morpholino~6~(phenyl~piperidinomethyl)~1,2,5-triazln_#

18» Als Triazinderivat naoh Anspruch 1) 2~Aiaino-4~ morpholino~6~(phony1-N-azacycloheptylme thyl)~1,3»5~triazine

19» Als Triazinderivat naoh Anspruch 1)2-Amino-4-morpholino-6-(phenyl-morpholinome thyl)-1,3»5-triazin.

20» Als Triasinderivat nach Anspruch ί) 2,4-Diaiaino~>6-(phonyl~ii-azacy clooctylme thyl )-1, '5,5-triazin_#

21» Als Triazinderivat nach Anspruch i)2-ABiino-4--methyl~ amino~6-/2 ^f-pyridyl"4""phenylpiperazyl-( 1" )~rae thyl/^-113»5-* triazin,

22t Als Triazinderivat nach Anspruoh 02-Amino~4-äthyl~ amlno-6-(2·-pyridyl-morpholinoae thyl)~1,3,5-triazin«

23* Als Triazinderivat nach Anspruch Ij2~Amino~4~bonzylamino-6~(2'-pyridyl~morpholinomethyl)-1,3>5-triazin#

24· Als Triazinderivat nach Anopruoh 1)2-Amino-4-allyl«-' amlno-6-(2^l-pyridyl~raorpholinonethyl)~1,3»5-triazin,

25· Als Triazindcrivat naoh Anspruoh 1)2~Aiaino~4~cyclohexylamino-6-(2·-pyridyl-norpholinonothyl)-1,3,5-triaain#

26» Als Triazinderivat nach Anspruch 1) 2«Aieino-4-diäthylaiaino-6-( 2 •-'pyridyl-Qorpholinons thyl )-1,3 »5-triazin·

27· Als Triazinderivat naoh Anspruch i)2-Anino-4-pyrrolidino-6-(2·-pyridyl-norpholinomothyl)«-1,3»5-triatin«

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BAD ORIGINAL f A

28. Als Triazinderivat nach Anspruch ί) 2—Amino-4-» (n-azacycloheptyl)-6~(2'~pyridyl--morpholinomethyl)-1,3,5-« triazin.

29. Als Triazinderivat nach Anspruch 1j 2,4~Diaiaino-6~ /phenyl-3 * ~azabicyolo ( 3 > 2,2 ) nonano-me thylZ-i, 3»5-triazin,

30· AIb 2riazinderivat nach Anspruch 1; 2,4 Diamino-6« (p-Bulf amoylpjienyl-^ff-azacycloheptyl-methyl )-1,3,5~triazin»

31. Als Triaainderivat nach Anspruch 1J2,4-Dianino-6« (p-sulf amoylphenyl-morpholino )-1, '5,5~triazin_e

32. Ale Triazinderivat nach Anspruch 1)2,4-Diamino-6-(m~8Ulf amoylphenyl-N-azacycloheptyliüe thyl )«»1,3»5« triazin.

33· Als Triazinderivat nach Anspruch 1J 2,4-Diamino-6-(p-chlorphenyl-li-azacycloheptylmethyl)-1,3,5-triazin*

34· Als Triazinderivat nach Anspruch i)2,4-Diajaino-6~ (p-chlorphenyl-morpholinoinethyl)-i,3 »5-triazin*

35t Als Triazinderivat nach /-nspruoh 1) 2,4-Diaraino-6-(m-chlorphenyl-N-azacycloheptylraethyl)-!,3,5-triazin,

36» Als Triazinderivat nach Anspruch i) 2,4-DJ-monpmethylamino-6-(2'-pyridyl-morpholinomethyl)-1,315-triazin»

37· Als Triazinderivat nach Anspruch i) 2-Diinethylamino-4-methylaaino-6-(2·-pyridyl-iaorpholinomethyl)-1,3 ?5-triazin»

38* Als Triazinderivat nach Anspruoh i) ^-Hydrazino^- methylaiaino-o-C 2 * -j-yridyl-norpholinone thyl )-1,3,5-triazin.

39t Als Triazinderivat nach Anspruch 1/2-Azido-4-me thylaiaino-6- ( 2' -pyr idyl-aorpholinoine thyl) -1,3,5-triazin.

40* Als Triazinderivat nach Anspruch i) 2-HOrPhOUnO-^-' diemthylamino-6->( 2 '-pyridyl-niorpholinone thyl )-1,3,5-triazin.

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SAD ORlGfNAL

41» AIb Triazinderivat nach Anspruch 1/ 2-Methoxy-4-dimethylamino-6-(2·-pyridyl-morpholinorae thyl)-1,3,5-triäzin«

42, Als Triazinderivat nach Anspruch i) 2-Azido-4~ amino-6~(phenyl~N-«azacycloheptyl-methyl)~1,3,5-triasin.

43« Als Triazinderivat nach Anspruch 1) 2*-Amino-4** dimethylamino-6-(3'-pyridyl-morpholinomethyl)-1,3»5-triazin«

44» Als Triazinderivat nach Anspruch 1) 2-Amino—4~ morpholino-6-(3'-pyridyl-morpholinomothyl)-1 _f 3 * 5-triazin,

45· Als Triazinderivat nach Anspruoh ή 2«Amino-4« dimethylamino-6~(4^f~pyridyl-iaorpholinoinethyl)--1,3»5-triazine

46« Verfahren zur Herstellung von Triazinderivaten der allgemeinen Formel

worin Y eine niedere Aikoxygruppe, eine Azidogruppe oder

die Gruppe -Π "bedeutet, R₁, R₂, R,,R,

und

die gleich oder unterschiedlich cein können und Substituenten aufweisen können« V/asserntoffatoue, Aminogruppen, niedere Alkylgruppen, niedere Alkeny!gruppen, Cycloalkylgruppen, Aryl-

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BAD ORJGJNAl

oder Aralkylgruppen
gruppen/bedeuten, und wobei jeder der Re3te R- und R«> H*

und Rj sowie Rr und R« miteinander unter Bildung eines mehr-4 6 γ °

gliedrigen Ringes, der gegebenenfalls Substituenten aufweisen kann, und aus mehrgliedrigen mit Mothylengruppen verbundenen Ringen, mehrgliedrigen mit Methylengruppen über ein Sauer« Btoffatom verbundenen Ringen, mehrgliedrigen mit Methylengruppen über ein Stickstoffatom verbundenen Ringen, und mehrkann gliedrigen Bicycioringen bestehen^verbunden sein können, und Rc eine Arylgmippe oder Pyridylgruppe, dio gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

HO,Σ «5

worin Y, R^ _f R. und R_r die gleichen Bedeutungen, v/ie bei Formel I besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem

Amin dor Formel

(III)

worin Rß und R« die gleichen Bodeutungen, v/ic in Fornel 1 feoaitaen und v/eiterhin die Gruppierung -CH^CILjOII bedeuten können, in Gegorr.vart oincs inorton organischen Lösungsmittels ipgesotr;t wird, uuj £;u_Ljobonerifalli) das erhaltene Produlct

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mit einer Säure umgesetzt wird»

47» Verfahren nach Anopruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base ausgeführt wird,

48, Verfahren nach Anspruch 46 oder 47» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 5 bin 150<tt durchgoführt wird»

49« Verfahren nach Anspruch 46 bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung während 30 Minuten bis 70 Stunden durchgeführt wird*

50, Verfahren nach Anspruoh 46 bia 49» dadurch gekennzeichnet, daß ein Molverhältnio von Verbindung II zu Verbindung III von 1:0,5 bis 1i5 angewandt wird«

51« Verfahren nach Anspruoh 46 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge de3 organischen Lösungsmittels daß 3-~ bis 40-faoho des Gewichtos der Verbindung der Formel II beträgt»

52» Verfahren nach Anspruch 46 bis 51» dadurch gekennzeichnet, daß die Baao in einer Menge von 0,5 bis 3 Mol jo Mol der Verbindung der Formel II verwendet wird,

53β Verfahren nach Anspruch 46 bie 52, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure eine anorganische oder organische Säure verwendet wird*

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