DE3141256C2 - Spiro-quaternäre Ammoniumhalogenide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ein Verfahren zur Weiterverarbeitung dieser Verbindungen zu N-(2-Pyrimidinyl)-piperazinylalkyl-azaspiroalkandionen - Google Patents

Spiro-quaternäre Ammoniumhalogenide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ein Verfahren zur Weiterverarbeitung dieser Verbindungen zu N-(2-Pyrimidinyl)-piperazinylalkyl-azaspiroalkandionen

Info

Publication number
DE3141256C2
DE3141256C2 DE3141256A DE3141256A DE3141256C2 DE 3141256 C2 DE3141256 C2 DE 3141256C2 DE 3141256 A DE3141256 A DE 3141256A DE 3141256 A DE3141256 A DE 3141256A DE 3141256 C2 DE3141256 C2 DE 3141256C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrimidinyl
spiro
compounds
quaternary ammonium
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3141256A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3141256A1 (de
Inventor
Jack C. New York N.Y. Simms
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22729338&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE3141256(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE3141256A1 publication Critical patent/DE3141256A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3141256C2 publication Critical patent/DE3141256C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue spiro-quaternäre Ammoniumhalogenide. Diese Verbindungen sind besonders brauchbar als Zwischenprodukte bei der Herstellung von N-(2-Pyrimidinyl)-piperazinyl-alkyl-derivaten von Azaspiroalkandionen, wie dem Psychopharmakon 8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl(butyl)-8-azaspirol]4,5]decan-7,9-dion.

Description

Die Erfindung betrifft spiro-quaternäre Ammoniumhalogenide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zu ihrer Weiterverarbeitung zu N-(2-PyrimidinyI)-piperazinyIalkylazospiroalkandionen.
Yao Hua Wu, et al., beschreiben in der US-PS 37 17 634 Verfahren zur Synthese von am zweiten Stickstoffatom durch einen heterocyclischen Rest substituierten Piperazinylalkylazaspiroalkandionen der Foimel (3):
Ν—Α—Ν Ν—Β (3)
π für eine ganze Zahl 4 oder 5 steht. \5
und das Symbol A, welches das Spiroglutarimid und das am zweiten Stickstoffatom durch einen heterocyclischen Rest suoatituierte Piperazin verbindet, für eine divalente Alkylenkette mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen sieht. Das Symbol »B« steht unter anderem für verschiedene heterocyclische Reste, einschließlieh »2-Pyrimidinyl«.
Die in der US-PS 37 17 634 beschriebene Methode B geht aus von einem spiro-Glutaranhydrid. das gemäß der US-PS 33 98 151 zunächst mit einem Aminoalkanol und dann mit Thionylchlorid zu einem N-(<y-Chior)-alkylspiro-Glutarimid umgesetzt wird. Diese Verbindung wird dann mit einem z. B. durch einen 2-Pyrimidinylrest N-substituierten Piperazin zu den gewünschten Verbindungen der Formel (3) umgesetzt. Anhand der Ausführungsbeispiele errechnet sich für die Methode B eine Gesamtausbeute von lediglich 17%. Darüber hinaus erfordert diese Methode den Umgang mit dem agressiven Thionylchlorid, das Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid als Nebenprodukte liefert.
Die in der US-PS 37 17 634 beschriebene Methode C geht aus von einem beispielsweise durch einen 2-Pyrimidinylrest N-substiUiierten Piperazin, das mit einem Halogenalkohol alkyliert wird. Die in der Alkylgruppe endständige Hydroxygruppe wird anschließend mit Thionylchlorid in das Chlorid überführt und mit der erhaltenen .·ο Verbindung wird dann ein Spirofeiutarimid (in Form eines N-Metallsalzes) zu der gewünschten Verbindung der Formel (3) alkyliert. Anhand der Ausführungsbeispiele errechnet sich für die Methode C eine Ausbeute von 32 bis 39%. Auch die Methode C erfo.dert den Umgang mit Thionylchlorid, was, wie oben bei Methode B. Nachteile in apparativer Hinsicht mit sich bringt.
Von den in der US-PS 37 17 634 angegebenen Herstellungsmethoden liefert die nachfolgend angegebene Methode A die besten Ausbeuten:
(CH),, X O + H2N-A-N N-- B—> (3)
(Π)
Die Verbindung der Formel (III) muß dabei durch Umsetzung eines z. B. durch einen 2-Pyrimidinylrest N-substituierten Piperazins mit einem Halogenalkylnitrii und nachfolgender Reduktion mit WasserstolT/Raney-Nickel oder Hydrazin/Raney-Nickel hergestellt werden. Für eine Synthese in technischem Maßstab ist diese Umsetzung zu aufwendig und zu teuer und bringt außerdem einen Ausbeuteverlust mit sich (Gesamtausbeute 29-41%).
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, ein mit guter Ausbeute verlaufendes und im technischen Maßstab einfach durchzuführendes Verfahren zur Herstellung von N-(2-Pyrimidyl)-piperazinylaIkylazospiroalkandionen zu schaffen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren unter Verwendung von spiro-quaternären Ammoniumhalogeniden. Die Erfindung betrifft deshalb die spiro-quaternären Ammoniumhalogenide der allgemeinen Formel (I):
η für 1 oder 2 steht und
X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Die Erfindung betrifTt auch ein Verfahren zur Herstellung der spiro-quaternären Ammoniumhalogenide der n5 allgemeinen Formel (1), das dadurch gekennzeichnet ist. daß man l-(2-Pyrimidinyl)piperazin der allgemeinen Formel (II)
= N *—\
' nh (id
—'
mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel III
X — CH,CHj(CH2)„CH2—X' (ΠΙ)
worin
; ίο
η für 1 oder 2 steht und
X und X' unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Iod bedeuten, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base in an sich bekannter Weise umsetzt.
Geeignete starke Basen sind z. B. Alkalimetalloxide, -hydroxide, -amide, -alkoholate oder-carbonate, wobei Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind.
Als reaktionsinerte, flüssige Reaktionsmedien verwendet man vorzugsweise solche die im Bereich von 80° bis 'O 16O°C sieden, wobei die Reaktion bevorzugt beim Siedepunkt des gewählten Reaktionsmediums durchgeführt
£< wird. Geeignete reaktionsinerte Medien sind z. B. Dimethylformamid sowie flüssige Kohlenwasserstoffe, wie
fj :o KohlenwasserstofTnitrile, Kohlenwasserstoffäther und Alkanole, wie Xylol, Acetonitril, Dibutylither, Isopropa- :/ΐ nol und n-Butanol.
'S Geeignete Reaktionszeiten sind 2 bis 24 Stunden, wobei die Dauer der Reaktion in gewissem Ausmaß von der
;: gewählten Temperatur und dem Lösungsmittel abhängt. Im allgemeinen erleichtern höhere Temperaturen die
Bildung der quaternären Ammoniumhalogenide der Formel J.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Weiterverarbeitung der Verbindungen der Formel (I) zu N-(2-Pyrimidinyl)piperazinyla!kylazospiroalkandionen der allgemeinen Formel (IV):
(CH2), Y Ν —CHjCHiiCH^CH,—Ν' Ν-< > (IV)
α worin
η gleich 1 oder 2 ist und
/ für 4 oder 5 steht,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein spiro-quaternäres Ammoniumhalogenid der allgemeinen Formel I:
worin
π fur 1 oder 2 steht und
X Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
mit einem sp-iro-substituierten Glutarimid der allgemeinen Formel V:
O
(CH2), XN-H (V)
O
worin
/ für 4 oder 5 steht,
in im wesentlicher äquimolaren Mengen in einem flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat kondensiert.
Zur Durchführung dieses Verfahrens sind die Reaktionsbedingungen, wie sie im Verfahren zur Herstellung der spiro-quatern? τη Ammoniumhalogenid-Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben sind,
anwendbar. So erfolgt die Kondensation eines spiro-quaternären Ammoniumhalogenids der Formel I mit einem Glutarimid der Formel V in einem reaktionsinerten flüssigen Medium in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalimetalloxid, -hydroxid, -amid, -alkoholat, oder -carbonat, wobei Natrium- und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind. Flüssige Reaktionsmedien, die im Bereich von 800C bis 1600C sieden sind bevorzugt, wobei die Reaktion vorteilhaft am Siedepunkt des gewählten Mediums erfolgt. Geeignete reaktionsinerte Medien sind Dimethylformamid sowie flüssige Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoflnitrile, Kohlenwasserstoffather und Alkanole, wie Xylol, Acetonitril, Dibutyläther, Isopropanol, n-Butanol und dergleichen. Die Reaktionszeiten liegen vorteilhaft zwischen 2 bis 24 Stunden, wobei die Dauer der Reaktion teilweise von den gewählten Temperaturen und dem Lösungsmittel abhängt.
Dieses Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung von 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl)-8- in azaspiro[4.5|decan-7,9-dion der Formel IVa:
(IVa) is
wobei man ein spiro-Glutarimid der Formel Va
O
N—H (Va)
mit einem spiro-quaternären Ammoniumhalogenid der Formel Ia:
^= N y ν y 1 Br5
^ ,/—1> ι-ί ι (la)
in einem flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart einer starken Base kondensiert.
Die Umsetzung kann insbesondere auch in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt werden.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
Beispiel 1
40
8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decan-chlorid
Eine Mischung von 32,8 g (0,2 Mol) H2-Pyrimidinyl)-piperazin, 76,2 g(0,6 Mol) 1,4-Dichlorbutan und44,5 g (0,42 Mol) fein pulverisiertem Natriumcarbonat in 300 ml Acetonitril wird 12 Stunden lang gerührt und am Rückfluß gehalten. Man filtriert die heiße Reaktionsmischung, und wäscht den Filterkuchen mit 50-100 ml he" Bern Acetonitril. Man läßt die vereinigten Filtrate bei Raumtemperatur stehen bis Kristallisation eintritt, kühlt dann, filtriert und wäscht das erhaltene Material mit Aceton, wobei man eine Ausbeute von 70-90% 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decan-chlorid erhält. Dieses Material ist hygroskopisch und ergibt nach Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur die Monohydratform, die bei etwa 90° C schmilzt. Trocknet man bei 900C einige Stunden lang im Vakuum weiter, so erhält man das wasserfreie Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 2100C.
Beispiel 2
8-(2-Pyrirnidinyl)-8-aza-5-azoniaspirof.4.5]decan-bromid
Bre
Reaktion von I-{2-Pyrimidinyi)-piperazin und i,4-uibrombutan
65
Eine Mischung von 32,8 g (0,2 Mol) H2-Pyrimidinyl)-piperazin, 108 g (0,5 Mol) 1,4-Dibrombutan und 21,2 g (0,2 MoI) fein pulverisiertem Natriumcarbonat in 400 ml Isopropanol wird 16 Stunden lang gerührt und am Rückfluß erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wird abfiltriert und das Filtrat ergibt nach Stehen bei Raumtem-
peralur 50,3 g Produkt (84% Ausbeute). Kristallisation dieses Materials aus Isopropanol ergibt analytisch reines 8-(2-Pyrimidhyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decan-bromid, Fp. 241,5-242.5°C (korr.).
Analyse C|iH|.,N4 · Br
j
^rechnet: C 48,17 116,40 N 18,72 Br 26,71%
gerunden: C 48.39 116,53 N 18,64 Br 26,60%
id Umsetzung von l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin und 1,4-Dichlorbutan
Eine Mischung von 16,4 g (0,1 Mol) l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin, 23,8 g (0,19 Mol) 1,4-Dichlorbutan, 30,8 g (0,25 Mol) Natriumcarbonat-monohydrat und 44,6 g (0,375 Mol) Kaliumbromid in 150 ml Isopropanol wird 8 Stunden lang gerührt und am Rückfluß erhitzt. Dann filtriert man die heiße Reaklionsmischung und wäscht unlösliches Material mit heißem Isopropanol. Nach Einengen der vereinigten Filtrate bei verringertem Druck und Verreiben des Rückstands mit Aceton erhält man 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decan-bromid in einer Ausbeute von 50 bis 90%.
Beispiel 3
3-(2-Pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro[5.5]undecan-chlorid
=N
Umsetzung von 16,4 g (0,1 Mol)l-(2-Pyrimidjnyl)-piperazin, 28,2 g (0,2 Mol) 1,5-Dichlorpentan und 21,2 g (0,2 Mol) Natriumcarbonat in 300 ml Isopropanol nach dem Verfahren des Beispiels 2 ergibt die Titelverbinc'ung. Schmp. 27O0C (Zers.): MG - 268.79.
Beispiel 4
3-(2-Pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro[5.5]undecan-bromid
Br"
Eine Mischung von 24,6 g (0,15 Mol) l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin, 100 g (0,43 Mol) 1,5-Dibrompentan und 31,8 g (0,3 Mol) pulverisiertem Natriumcarbonat in 400 ml Isopropanol wird 18 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Nach Stehenlassen ergibt das abgekühlte Filtrat 44,1 g (947o Ausbeute) an Produkt, Fp. 225-2300C. Kristallisation aus Isopropanol ergibt analytisch reines 3-(2-Pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro[5.5]undecan-bromid, Fp. 232-233°C.
Analyse CnH21N4 - Br
berechnet: C 49,85 H 6,76 N 17,89 Br 25,51%
gefunden: C 50,03 H 6,87 N 17,84 Br 25,44%
Beispiel 5
8-[4-[4-(2-PyrimidinyI)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion
O
N-CH2(CH2)JCH2-N
w
Umsetzung in n-Butanol
Eine Mischung von 7,5 g (0,045 Mol) 3,3-TetramethyIenglutarimid, 15,4 g (0,045 Mol) 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decan-bromid, 6,2 g (0,045 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml n-Butano! erhitzt man 21 Stunden lang am Rückfluß, filtriert und engt zur Trockne ein.
Das Rückstandsmaterial wird 45 Minuten mit Essigsäureanhydrid erwärmt und zur Trockne eingeengt. Dann gibt man Wasser zum Rückstand, und macht die Mischung mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch. Die unlöslichen Bestandteile werden isoliert und mit Wasser gewaschen, wobei man 11.5 g (66,5% Ausbeute) 8-[4-[4-(2-
Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyi]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-d:on in Form der freien Base ei hall. Fp. 90-980C. Die freie Base wird in Isopropanol aufgenommen und mit konzentrierter ChlorwasserstolTsäure behandelt, wobei man das Ilydrochloridsalz erhält. Kristallisation aus Isopropanol ergibt analytisch reines 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid.
Analyse Q1H1N5O: · HCI
berechnet: C 59,77 H 7.65 N 16,60 Cl 8,40%
gefunden: C 60,07 H 7,7?. N 16,74 Cl 8,27%
in Umsetzung in Dimethylformamid
Eine Mischung aus 16,7 g (0,1 Mol) 3,3-TetramethyIen-glutarimid, 29,9 g (0,1 Mol) 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5Jdecan-bromid und 16,6 g (0,12 Mol) Kaliumcarbonat in 190 ml Dimethylformamid hält man während einer Reaktionsdauer von 24 Stunden bei 150-155°C und engt dann bei verringertem Druck zur is Trockne ein. Der sich ergebende Feststoff wird mit 90 ml Wasser verrieben, in 10%iger Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und filtriert. Das saure Filtrat wird mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Die ausgelällte freie Base wird isoliert und getrocknet, wobei man 8-[4-l4-(2-Pyrimidinyl)- l-piperazinyljbutylJ-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion erhält.
Arbeitet man nach dem obenstehenden Verfahren, verwendet jedoch 27,3 g (0,1 Mol) 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-S-azoniaspiro^JIdecan-chlorid-monohydrat anstelle des quaternären Bomids, so erhält man die Titelverbindung in Form der freien Base in einer Ausbeute von etwa 80%, Fp. 1000C.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    L Spiro-quaternäre Ammoniumhalogenide der allgemeinen Formel (I):
    =N
    /η
    N I
    worin:
    η für I oder 2 steht und
    X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von spiro-quaternären Ammoniumhalogeniden der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man H2-Pyrimidinyl)-piperazin der Formel II:
    ^N /—\
    >—N Ν—Η (Π)
    N N—'
    mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel III
    X — CH2CH2(CH2),,^—X' (ID)
    worin
    η für I oder 2 steht und
    X und X' Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
    in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base in an sich bekannter Weise umsetzt.
  3. 3. Verfahren zur Weiterverarbeitung der Verbindungen nach Anspruch 1 zuN-{2-Pyrimidinyl)-piperazinyI-alkylazaspiroalkandionen der allgemeinen Formel IV:
    —N Ν—-ζ. >
    (CHJ, Y N —CHjCHjiCH^C^—N Ν—-ζ. > (IV)
    O
    worin
    η Tür 1 oder 2 steht und
    / 4 oder 5 bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein spiro-quaternäres Ammoniumhalogenid der allgemeinen Formel I: <f^ >—N Ni'I (I)
    worin
    π für 1 oder 2 steht und
    X Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
    mit einem spiro-substituierten Glutarimid der allgemeinen Formel V: O
    worin
    / für 4 oder 5 steht,
    in einem flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart einer starken Base kondensiert.
DE3141256A 1980-10-16 1981-10-16 Spiro-quaternäre Ammoniumhalogenide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ein Verfahren zur Weiterverarbeitung dieser Verbindungen zu N-(2-Pyrimidinyl)-piperazinylalkyl-azaspiroalkandionen Expired DE3141256C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/197,416 US4351939A (en) 1980-10-16 1980-10-16 Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3141256A1 DE3141256A1 (de) 1982-08-19
DE3141256C2 true DE3141256C2 (de) 1986-06-05

Family

ID=22729338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3141256A Expired DE3141256C2 (de) 1980-10-16 1981-10-16 Spiro-quaternäre Ammoniumhalogenide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ein Verfahren zur Weiterverarbeitung dieser Verbindungen zu N-(2-Pyrimidinyl)-piperazinylalkyl-azaspiroalkandionen

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4351939A (de)
JP (2) JPS5724384A (de)
KR (2) KR870000321B1 (de)
AT (1) AT382153B (de)
AU (1) AU524822B2 (de)
BE (1) BE890509A (de)
CA (1) CA1175832A (de)
CH (1) CH647778A5 (de)
CY (1) CY1325A (de)
DE (1) DE3141256C2 (de)
DK (1) DK148481C (de)
ES (2) ES8206516A1 (de)
FI (1) FI75159C (de)
FR (1) FR2492383A1 (de)
GB (1) GB2085436B (de)
GR (1) GR74687B (de)
HK (1) HK35386A (de)
HU (2) HU185967B (de)
IE (1) IE51646B1 (de)
IL (1) IL64047A (de)
IT (1) IT1143244B (de)
KE (1) KE3596A (de)
LU (1) LU83657A1 (de)
MY (1) MY8600475A (de)
NL (2) NL179055C (de)
NZ (1) NZ196974A (de)
OA (1) OA06920A (de)
PT (1) PT73824B (de)
SE (2) SE439167B (de)
SG (1) SG97885G (de)
SU (1) SU1342420A3 (de)
YU (2) YU42565B (de)
ZA (1) ZA812759B (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387221B (de) * 1980-09-08 1988-12-27 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung des neuen
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
JPS5945380U (ja) * 1982-09-20 1984-03-26 いすゞ自動車株式会社 車両用帯状体の固定装置
US5066783A (en) * 1986-05-20 1991-11-19 Cohen Eric A Antiviral peptides and means for treating herpes infections
US4810789A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Bristol-Myers Company Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion
US5015646A (en) * 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
US5631017A (en) * 1993-03-26 1997-05-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses
US5484788A (en) * 1993-03-26 1996-01-16 Beth Israel Hospital Association Buspirone as a systemic immunosuppressant
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US5637314A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis
TW200302728A (en) * 2002-02-01 2003-08-16 Novartis Ag Substituted amines as IgE inhibitors
DE602006021437D1 (de) * 2005-08-30 2011-06-01 Honeywell Int Inc Verfahren zur synthese von quaternären ammonium-spirosystemen
CN101089000B (zh) * 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
CN101362751B (zh) * 2007-08-10 2011-05-11 成都科瑞德医药投资有限责任公司 枸橼酸坦度螺酮及其制备方法、制剂和质量控制方法
WO2011136384A1 (en) * 2010-04-26 2011-11-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A process of a quaternary ammonium salt using phosphate
EP2563790B1 (de) * 2010-04-26 2016-09-14 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Verfahren für ein quaternäres ammoniumsalz
IT201900000657A1 (it) 2019-01-16 2020-07-16 Procos Spa Processo per la sintesi di gepirone

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB948730A (en) * 1959-04-08 1964-02-05 Wellcome Found Substituted cyclopropanes and related compounds
US3968216A (en) * 1969-10-29 1976-07-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ZA812759B (en) 1982-05-26
ATA444681A (de) 1986-06-15
IT1143244B (it) 1986-10-22
KE3596A (en) 1986-02-07
HU187999B (en) 1986-03-28
IT8149476A0 (it) 1981-10-13
MY8600475A (en) 1986-12-31
IE812420L (en) 1982-04-16
NL8104660A (nl) 1982-05-17
GR74687B (de) 1984-07-03
DE3141256A1 (de) 1982-08-19
IL64047A (en) 1984-12-31
SU1342420A3 (ru) 1987-09-30
PT73824A (en) 1981-11-01
SE439167B (sv) 1985-06-03
JPS6153353B2 (de) 1986-11-17
JPS5724384A (en) 1982-02-08
FI75159C (fi) 1988-05-09
ES501994A0 (es) 1982-08-16
CY1325A (en) 1986-06-27
NZ196974A (en) 1983-05-31
DK148481C (da) 1985-12-16
YU136083A (en) 1986-02-28
SE8600174L (sv) 1986-01-15
NL179055C (nl) 1986-07-01
NL179055B (nl) 1986-02-03
KR870000321B1 (en) 1987-02-27
HK35386A (en) 1986-05-30
YU110381A (en) 1983-12-31
YU43316B (en) 1989-06-30
AT382153B (de) 1987-01-26
OA06920A (fr) 1983-05-31
JPS61178983A (ja) 1986-08-11
BE890509A (fr) 1982-03-25
CH647778A5 (de) 1985-02-15
IE51646B1 (en) 1987-01-21
KR890000465B1 (ko) 1989-03-18
KR830007659A (ko) 1983-11-04
SE447257B (sv) 1986-11-03
ES8304967A1 (es) 1983-03-16
SE8106060L (sv) 1982-04-17
GB2085436A (en) 1982-04-28
LU83657A1 (fr) 1982-04-14
HU185967B (en) 1985-04-28
FI75159B (fi) 1988-01-29
US4351939A (en) 1982-09-28
FR2492383B1 (de) 1985-01-25
JPS634828B2 (de) 1988-02-01
AU524822B2 (en) 1982-10-07
SG97885G (en) 1986-07-25
CA1175832A (en) 1984-10-09
FR2492383A1 (fr) 1982-04-23
ES8206516A1 (es) 1982-08-16
AU7029281A (en) 1982-04-22
IL64047A0 (en) 1982-01-31
NL8501430A (nl) 1985-09-02
FI813178L (fi) 1982-04-17
SE8600174D0 (sv) 1986-01-15
PT73824B (en) 1983-10-31
YU42565B (en) 1988-10-31
DK148481B (da) 1985-07-15
GB2085436B (en) 1984-01-18
DK433781A (da) 1982-04-17
ES511079A0 (es) 1983-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3141256C2 (de) Spiro-quaternäre Ammoniumhalogenide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ein Verfahren zur Weiterverarbeitung dieser Verbindungen zu N-(2-Pyrimidinyl)-piperazinylalkyl-azaspiroalkandionen
DE3248160C2 (de) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl]-1-piperazinyl]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE3248138C2 (de)
DE3228990A1 (de) Thiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3212304A1 (de) Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2727469A1 (de) Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
EP0212481A1 (de) Indolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE3784795T2 (de) Verfahren zur herstellung von 5,6-substituierten-2,4-chinazolindiaminen und zwischenprodukten.
EP0179408B1 (de) Neue Amidoalkylmelamine und Aminoalkylmelamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3027106C2 (de)
EP0152598B1 (de) Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin, seine Verwendung zur Herstellung von 1-(3-Hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4 Bis-[3-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl]-diazepan
AT379153B (de) Verfahren zur herstellung von n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionen
WO1997021711A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-aminopteridinderivaten
DE3516631A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-methyl-1,3,5-triazintrionen
DE3888697T2 (de) 2,3-thiomorpholinedion-2-oxim-derivate, arzneimittelzusammensetzungen und verfahren zur herstellung.
DE1770922A1 (de) Neue Triazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
CH647518A5 (de) Verfahren zur herstellung von buspiron.
DE2164618A1 (de) Verbindung mit antihypertensiver Wir kung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1670360A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Piperazins
DE2720771A1 (de) Thiobenzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3241134C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen sowie Zwischenprodukte des Verfahrens
DE1670550A1 (de) Verfahren zur Herstellung von biologisch aktiven substituierten s-Triazinen
DE2942195C2 (de)
AT274806B (de) Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1,3-Diazacyclopentenen-(2)
DE1445982A1 (de) Verfahren fuer die Herstellung von 4-Amin-5-Arylazopyrimidin-Derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition