DK148481B - Azaspiro-kvarternaere ammoniumhalogenide og en fremgangsmaade, ved hvilken disse anvendes til fremstilling af n-(2-pyrimidinyl)-piperazinylalkylazaspiroalkandioner - Google Patents
Azaspiro-kvarternaere ammoniumhalogenide og en fremgangsmaade, ved hvilken disse anvendes til fremstilling af n-(2-pyrimidinyl)-piperazinylalkylazaspiroalkandioner Download PDFInfo
- Publication number
- DK148481B DK148481B DK433781A DK433781A DK148481B DK 148481 B DK148481 B DK 148481B DK 433781 A DK433781 A DK 433781A DK 433781 A DK433781 A DK 433781A DK 148481 B DK148481 B DK 148481B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrimidinyl
- azaspiro
- formula
- compound
- aza
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 title 1
- AFNJMVYFZNHDRX-UHFFFAOYSA-N [C]1=NC=CC=N1 Chemical class [C]1=NC=CC=N1 AFNJMVYFZNHDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- -1 quaternary ammonium halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- OYIPPQBBPVTVTR-UHFFFAOYSA-M 8-pyrimidin-2-yl-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decane;bromide Chemical compound [Br-].C1CCC[N+]21CCN(C=1N=CC=CN=1)CC2 OYIPPQBBPVTVTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMDDUUPDJTXVFK-UHFFFAOYSA-M 8-pyrimidin-2-yl-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decane;chloride Chemical compound [Cl-].C1CCC[N+]21CCN(C=1N=CC=CN=1)CC2 JMDDUUPDJTXVFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWLAXAJBEPRISK-UHFFFAOYSA-M 3-pyrimidin-2-yl-3-aza-6-azoniaspiro[5.5]undecane;bromide Chemical compound [Br-].C1CCCC[N+]21CCN(C=1N=CC=CN=1)CC2 ZWLAXAJBEPRISK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- PAWGOYNUFDZOFI-UHFFFAOYSA-M 3-pyrimidin-2-yl-3-aza-6-azoniaspiro[5.5]undecane;chloride Chemical compound [Cl-].C1CCCC[N+]21CCN(C=1N=CC=CN=1)CC2 PAWGOYNUFDZOFI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutane Chemical compound ClCCCCCl KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecanedione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCCC1 YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBKDGROORAKTLC-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloropentane Chemical compound ClCCCCCCl LBKDGROORAKTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecane Chemical compound C1CCCC21CCNCC2 AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- RICLFGYGYQXUFH-UHFFFAOYSA-N buspirone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 RICLFGYGYQXUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(C)=O WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPIXDGYLJDSEC-UHFFFAOYSA-N decane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCCC ZGPIXDGYLJDSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
148481
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte azaspiro-kva-ternære ammoniumhalogenider og en fremgangsmåde, ved hvilken disse anvendes til fremstilling af N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazospiroal-kandioner. Sidstnævnte forbindelser kendes fra US-patentskrift nr.
05 3.717.634 og er værdifulde som psykofarmakologiske midler.
I US-patentskrift nr. 3.717.634 beskrives fremgangsmåder til fremstilling af N-(heteroarcyklisk)piperazinylalkylazaspiroalkandioner, herunder følgende: / 10 _ <%ΓΥ ** - */~Vb_> ω 0 . m 15
Λ S-A-H ,'f-B
20 'o C3) I ovenstående reaktionsskema er n det hele tal 4 eller 5, M omfatter et alkalimetalsalt, såsom natrium eller kalium, X er bl.a. chlor, 25 brom, iod, og symbolet A, der forbinder spiroglutarimidet med N-(he-teroarcyklisk)piperazin, repræsenterer en divalent alkylenkæde med ialt 2 til 6 carbonatomer. Symbolet B repræsenterer bl.a. forskellige heterocykliske radikaler, herunder 2-pyrimidinyl.
De hidtil ukendte azaspiro-kvarternære ammoniumhalogenider 30 ifølge den foreliggende opfindelse har formlen /yryi ·θ Y_/ \-'o'-føy n 35 «) hvori n er 1 eller 2, og X er chlor, brom eller iod.
2 U8481
Det har uventet vist sig, at disse azaspiro-kvarternære ammo-niumhaiogenider direkte i nærværelse af base kan anvendes til al-kylering af et spiroglutarimid uden forudgående dannelse af det i ovenstående skema viste spiroglutarimid-metalsalt (1).
05 Således angår opfindelsen også en fremgangsmåde til fremstil
ling af N-(2-pyrimidrnyl)piperazinylalkylazaspiroalkandioner med formel IV
0 /~λ _/Λ 10 tc\)c /\_y ° (IV)
15 hvori n er lig med 1 eller 2 og t er lig med 4 eller 5, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man kondenserer en azaspiro-kva-ternær ammoniumhalogenidforbindelse med formel I
/=\ r~\ r~ *® 20 \ \_/ \-/øV-tau,, (I)
25 hvori n er lig med 1 eller 2 og X er chlor, brom eller iod, med et spiro-substitueret glutarimid med formel V
» «ØCJ· (V) 0 hvori t er 4 eller 5, i et flydende reaktionsmedium i nærværelse af 35 en stærk base.
Kondensationen af en spiro-kvaternær ammoniumhalogenidforbindelse med formel (I) med et glutarimid med formel V gennemføres 3 148481 fortrinsvis i i det væsentlige ækvimolære mængder i et reaktionsinert flydende medium, og som den stærke base kan f.eks. anvendes et alkaiimetaloxid, -hydroxid, -amid, -alkoholat eller -carbonat med na-triumcarbonat og kaliumcarbonat som særligt foretrukne. Flydende 05 reaktionsmedier, der koger i intervallet fra 80°C til 160°C foretrækkes, og reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved det udvalgte mediums kogepunkt. Blandt egnede reaktionsinerte medier er dime-thylformamid samt sådanne flydende carbonhydrider, carbonhydrid-nitriler, carbonhydridethere og alkanoler som xylen, acetonitril, di-10 butylether, isopropanol, n-butanol o.I. Egnede reaktionstidsrum strækker sig fra 2 til 24 timer, idet reaktionsperiodens varighed i nogen udstrækning afhænger af temperaturen og reaktionsopløsningsmidlet, der vælges. Reaktionsbetingelserne kan iøvrigt svare til de nedenfor anførte for fremstillingen af de spiro-kvarternære ammoni-15 umhalogenider med formel (I).
En foretrukket udføre!sesform af den foreliggende opfindelse er en fremgangsmåde til fremstilling af 8-[4-[4-(2-pynmid/nyl)-1-pipe-raz'myl]butyl]~8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion med formel IVa * dø-o-o 0 (IVa) 25 hvilken fremgangsmåde omfatter, at man kondenserer et spiro-glu-tarimid med formel Va Dø· (Va) ° 35 med et spiro-kvaternært ammoniumhalogenid med formel la 148481 4 Θ os C la) i et flydende reaktionsmedium i nærværelse af en stærk base. Yderligere foretrukne udførelsesformer af den foregående fremgangsmåde 10 til fremstilling åf 8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-8-aza- spiro[4.5]decan-7,9-dion er sådanne, hvori reaktionen gennemføres i dimethylformamid i nærværelse af kaliumcarbonat.
Den ovenfor viste forbindelse med formel (IVa) kaldes Buspiron, og den markedsføres i form af hydrochloridsaltet som et psykofarma-15 kologisk middel.
De omhandlede spiro-kvaternære ammoniumhalogenidforbindelser med formel I kan fremstilles ved at man behandler 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin med formel II
20 /~\ ^ V/w (II) 25 · med en dihalogenalkan med formel Hl X-CH2CH2(CH2)nCH2-X' (III) 30 hvori n er lig med 1 eller 2 og X og X' uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt chlor, brom og iod.
Ved gennemførelse af fremgangsmåden kombineres reaktanterne i et reaktionsinert flydende medium i nærværelse af en stærk base, såsom et alkalimetaloxid, -hydroxid, -amid, -alkoholat eller -carbo-35 nat med natriumcarbonat og kaliumcarbonat som særligt foretrukne.
Flydende reaktionsmedier, der koger i intervallet fra ca. 80 til 160°C, foretrækkes og omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt ved koge- o 5 U8481 punktet for det udvalgte medium. Blandt passende reaktionsinerte medier er dimethylformamid samt flydende carbonhydrider, carbon-hydridnitriler, carbonhydridethere og al kanoler som xylen, acetonitril, dibutylether, isopropanol, n-butanol o.I. Passende reaktionsti-05 der strækker sig fra 2 til 24 timer, idet reaktionsperiodens varighed i nogen udstrækning afhænger af temperaturen og reaktionsopløsningsmidlet, der vælges. I almindelighed letter højere temperaturer dannelse af de kvaternære ammoniumhalogenider med formel I.
Opfindelsen illustreres nærmere i det følgende ved hjælp af ek-10 sempler.
Eksempel 1 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decanchlorid 15 /™“\ /-\/—I ci© V_/ ν_Λ_ Θ 20 En blanding af 1-(2-pyrimidinyl)piperazin (32,8 g, 0,2 mol), 1,4-dichlorbutan (76,2 g, 0,6 mol) og fint pulveriseret natriumcar-bonat (44,5 g, 0,42 mol) i 300 ml acetonitril omrøres og tilbagesvales i et tidsrum pi 12 timer. Den varme reaktionsblanding filtreres, og filterkagen vaskes med 50-100 ml varm acetonitril. De kombinere-25 de filtrater holdes ved stuetemperatur indtil krystallisation indtræffer, køles si og filtreres, og opsamlet materiale vaskes med acetone, hvilket giver 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decanchlorid i 70-90% udbytte. Dette materiale er hygroskopisk og giver efter tørring i vakuum ved stuetemperatur monohydratformen, der smelter 30 ved ca. 90°C, hvilken ved fortsat tørring i vakuum ved 90°C i flere timer giver det vandfri produkt med et smeltepunkt på ca. 210°C.
Eksempel 2 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azon?aspirof4.5]decanbromid οοα "θ 148481 6
Omsætning af 1-(2-pyrimidinyl)piperazin og 1,4-dibrombutan
En blanding af 1-(2-pyrimidinyl)piperazin (32,8 g, 0,2 mol), 1.4- dibrombutan (108 g, 0,5 mol) og fint pulveriseret natriumcar-bonat (21,2 g, 0,2 mol) i 400 ml isopropanol omrøres og tilbagesvales 05 i et tidsrum på 16 timer. Den varme reaktionsblanding filtreres, og filtratet giver efter henstand ved stuetemperatur 50,3 g produkt (84% udbytte). Krystallisation af dette materiale fra isopropanol giver analytisk rent 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decanbromid, smp. 241,5-242,5°C (korr.).
10 Analyse. Beregnet for c-]2Hi9N4’Br (procent): C, 48,17; H, 6,40; N, 18,72; Br, 26,71 Fundet (procent): C, 48,39; H, 6,53; N, 18,64; Br, 26,60.
15 Omsætning af 1-(2-pyrimidinyl)piperazin og 1,4-dichlorbutan
En blanding af 1-(2-pyrimidinyl)piperazin (16,4 g, 0,1 mol), 1.4- dichlorbutan (23,8 g, 0,19 mol), natriumcarbonat, monohydrat (30,8 g, 0,25 mol) og kaliumbromid (44,6 g, 0,375 mol) i 150 ml isopropanol omrøres og tilbagesvales i et tidsrum på 8 timer. Den var- 20 me reaktionsblanding filtreres, og uopløseligt materiale vaskes med varm isopropanol. Koncentrering af de kombinerede filtrateter under reduceret tryk og triturering af resterende materiale med acetone giver 8-(2-pyr?midinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decanbromid i udbytter pi 50-90%.
25
Eksempel 3 3-(2-pyrimidinvl)“3-aza-6-azoniaspiror5.5lundecanchlorid, hydrat /Λ/~λγ\ αΘ V_/' 075 H2°
Omsætning af 1-(2-pyrimidinyl)piperazin (16,4 g, 0,1 mol), 35 1,5-dichlorpentan (28,2 g, 0,2 mol) og natriumcarbonat (21,2 g, 0,2 mol) i 300 ml isopropanol i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 2 giver den Ϊ overskriften anførte forbindelse, smeltepunkt 270°C (dek) som et hvidt fast stof.
7 148481
Analyse. Beregnet for Ci3H21N4CI · 0,75 HgO (procent): C, 55,31; H, 8,03; N, 19,85; HgO, 4,75;
Fundet (procent): C, 55,50; Η, 7,87; Ν, 19,54; HgO, 4,36 05 Opløselighed i Η,,Ο: 1 mg/ml
Forbindelsen analyseredes også ved hjælp af infrarød spektroskopi, 1 13 H- og C-NMR og massespektroskopi, ved hvilke den ovenfor angivne struktur bekræftedes.
Eksempel 4 10 3- (2-pyr?midiny I )-3-aza-6-azoniaspiro f 5.51 undecanbromid
γυ/λ/λ irG
En blanding af 1-(2-pynmidmyl)piperazin (24,6 g, 0,15 mol), 1,5-dibrompentan (100 g, 0,43 mol) og pulveriseret natriumcarbonat (31,8 g, 0,3 mol) i 400 ml isopropanol tilbagesvales i et tidsrum pi 20 18 timer og filtreres så. Ved henstand giver det kølede filtrat 44,1 g produkt (94% udbytte), smp. 225-230°C. Krystallisation fra isopropanol giver analytisk rent 3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azon?aspiro[5.5] undecanbromid, smp. 232-233°C.
Analyse. Beregnet for c-j3H21N4*Br (procent): 25 C, 49,85; H, 6,76; N, 17,89; Br, 25,51
Fundet (procent): C, 50,03; H, 6,87; N, 17,84; Br, 25,44.
Eksempel 5 30 8-f4-f4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinvnbutyn-8-azaspirof4.5ldecan-7,9-dion 0 35 o 148481 δ
Omsætning i n-butanol
En blanding af 3,3-tetramethylenglutarimid (7,5 g, 0,045 mol), 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decanbromid (15,4 g, 0,045 mol), kaliumcarbonat (6,2 g, 0,045 mol) i 250 ml n-butanol tilbage-05 svales i et tidsrum pi 21 timer, filtreres og inddampes til tørhed. Resterende materiale varmes 45 minutter med eddikesyre-anhydrid og inddampes til tørhed. Vand sættes til remanensen, og blandingen gøres basisk med vandig natriumhydroxid. Uopløseligt materiale opsamles og vaskes med vand, hvilket giver 11,5 g 8-[4-[4-(2-pyrimi-10 dinyl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (66,5% ud bytte) som den fri base, smp. 90-98°C.
Den fri base optages i isopropanol og behandles med koncentreret saltsyre, hvorved hydrochloridsaltet fis. Krystallisation fra isopropanol giver analytisk rent 8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] 15 butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion, hydrochiorid.
Analyse. Beregnet for C2iH3iN5°2*HCI (procent): C, 59,;77 H, 7,65; N, 16,60; Cl, 8,40 Fundet (procent): C, 60,07; H, 7,72; N, 16,74; Cl, 8,27.
20
Omsætning i dimethylformamid
En blanding af 3,3-tetramethylenglutarimid (16,7 g, 0,1 mol), 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5}decanbromid (29,9 g, 0,1 mol) og kaliumcarbonat (16,6 g, 0,12 mol) i 190 ml dimethylformamid 25 holdes ved 150-155°C i et reaktionstidsrum pi 24 timer, og inddampes så til tørhed under reduceret tryk. Det resulterende faste stof tritureres med 90 ml vand, optages i 10% saltsyre og filtreres. Det sure filtrat gøres basisk med 10% vandig natriumhydroxid, og udfældet fri base opsamles og tørres, hvorved man får 8-[4-[4-(2-pyrimi-30 dinyl )-1 -piperazinyl ] butyl ] -8-azaspi ro [4.5] decan-7,9-dion.
Ved at følge ovenstående fremgangsmåde, men anvende 8-(2-pyrimidinayl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decanchloridmonohydrat (27,3 g, 0,1 mol) i stedet for det tilsvarende kvaternære bromid, fås den i overskriften anførte forbindelse som den fri base i et udbytte på 35 ca. 80%, smp. 100°C.
Claims (9)
1. Azaspiro-kvarternære ammoniumhalogenider, KENDETEGNET ved, at de har formel I 05 /r==r\ /-\/- -^_ccii2)a CD 10 hvori n er 1 eller 2, og X er chlor, brom eller iod.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at n er 1 og 15. er chlor, hvilken forbindelse er 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azonia- spiro[4.5]decanchlorid.
3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at n er 1 og X er brom, hvilken forbindelse er 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azonia-spiro[4.5]decanbromid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at n er 2 og X er chlor, hvilken forbindelse er 3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azonia-spiro[5.5]undecanchlorid.
5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at n er 2 og X er brom, hvilken forbindelse er 3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azonia- 25 spiro[5.5]undecanbromid.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en N-(2-pyrimidinyl)pipera-zinylalkylazaspiroalkandion med formel IV 0· ^-CH,CH,(CH2)nCU2-N^_\—β i, 0 (IV) 35 hvori n er lig med 1 eller 2, og t er lig med 4 eller 5, KENDETEGNET ved, at man kondenserer en azaspiro-kvaternær ammoniumhalo-genidforbindelse med formel I 148481 05 (I) hvori n er lig med 1 eller 2, og X er ehlor, brom eller iod, med et splro-substitueret glutarimid med formel V /0 (CH )c Y 15 (V) hvori t er 4 el fer 5, i et ffydende reaktionsmedium Ϊ nærværelse af en stærk base.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at man 20 :: som den azaspiro-kvarternære ammoniumhaiogenidforbindelse med for mel I anvender 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5Tazc>niasprro[4.5]decanchlo-rid.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at man som den azaspiro-kvarternære ammoniumhalogenidforbindefse med for- 25 mel T anvender 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decanbromid.
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af 8-[4-[4-(2“ pyrimidinyI)-1-pipérazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion med formel IVa v i N / a — o (IVa) 35 KENDETEGNET ved, at man kondenserer et spiro-glutarimid med formel Va
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK85285A DK85285A (da) | 1980-10-16 | 1985-02-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af azaspirokvaternaere ammoniumhalogenider |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/197,416 US4351939A (en) | 1980-10-16 | 1980-10-16 | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process |
| US19741680 | 1980-10-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK433781A DK433781A (da) | 1982-04-17 |
| DK148481B true DK148481B (da) | 1985-07-15 |
| DK148481C DK148481C (da) | 1985-12-16 |
Family
ID=22729338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK433781A DK148481C (da) | 1980-10-16 | 1981-09-30 | Azaspiro-kvarternaere ammoniumhalogenide og en fremgangsmaade, ved hvilken disse anvendes til fremstilling af n-(2-pyrimidinyl)-piperazinylalkylazaspiroalkandioner |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4351939A (da) |
| JP (2) | JPS5724384A (da) |
| KR (2) | KR870000321B1 (da) |
| AT (1) | AT382153B (da) |
| AU (1) | AU524822B2 (da) |
| BE (1) | BE890509A (da) |
| CA (1) | CA1175832A (da) |
| CH (1) | CH647778A5 (da) |
| CY (1) | CY1325A (da) |
| DE (1) | DE3141256C2 (da) |
| DK (1) | DK148481C (da) |
| ES (2) | ES501994A0 (da) |
| FI (1) | FI75159C (da) |
| FR (1) | FR2492383A1 (da) |
| GB (1) | GB2085436B (da) |
| GR (1) | GR74687B (da) |
| HK (1) | HK35386A (da) |
| HU (2) | HU187999B (da) |
| IE (1) | IE51646B1 (da) |
| IL (1) | IL64047A (da) |
| IT (1) | IT1143244B (da) |
| KE (1) | KE3596A (da) |
| LU (1) | LU83657A1 (da) |
| MY (1) | MY8600475A (da) |
| NL (2) | NL179055C (da) |
| NZ (1) | NZ196974A (da) |
| OA (1) | OA06920A (da) |
| PT (1) | PT73824B (da) |
| SE (2) | SE439167B (da) |
| SG (1) | SG97885G (da) |
| SU (1) | SU1342420A3 (da) |
| YU (2) | YU42565B (da) |
| ZA (1) | ZA812759B (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387221B (de) * | 1980-09-08 | 1988-12-27 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung des neuen |
| US4507303A (en) * | 1981-12-22 | 1985-03-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Succinimide derivatives, compositions and method of use |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| JPS5945380U (ja) * | 1982-09-20 | 1984-03-26 | いすゞ自動車株式会社 | 車両用帯状体の固定装置 |
| US5066783A (en) * | 1986-05-20 | 1991-11-19 | Cohen Eric A | Antiviral peptides and means for treating herpes infections |
| US5015646A (en) * | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| US4810789A (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-07 | Bristol-Myers Company | Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion |
| US5484788A (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
| US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
| FR2705098B1 (fr) * | 1993-05-10 | 1995-08-04 | Esteve Labor Dr | Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) . |
| US5521313A (en) * | 1994-05-05 | 1996-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing certain azapirones |
| CA2146593A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-06 | Jack Melton | Large-scale process for azapirone synthesis |
| US5637314A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
| TW200302728A (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Novartis Ag | Substituted amines as IgE inhibitors |
| CN101300260B (zh) * | 2005-08-30 | 2012-05-09 | 霍尼韦尔国际公司 | 合成螺环季铵体系的方法 |
| CN101089000B (zh) | 2006-06-16 | 2011-01-05 | 北京大学 | 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用 |
| CN101362751B (zh) * | 2007-08-10 | 2011-05-11 | 成都科瑞德医药投资有限责任公司 | 枸橼酸坦度螺酮及其制备方法、制剂和质量控制方法 |
| DK2563790T3 (da) * | 2010-04-26 | 2016-10-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | Proces til et kvaternært ammoniumsalt |
| ES2527545T3 (es) * | 2010-04-26 | 2015-01-26 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Un procedimiento de preparación de una sal de amonio cuaternario utilizando fosfato |
| EA202191422A1 (ru) | 2018-11-21 | 2021-10-21 | Кейс Вестерн Ризерв Юниверсити | Композиции и способы модулирования активности короткоцепочечной дегидрогеназы |
| IT201900000657A1 (it) | 2019-01-16 | 2020-07-16 | Procos Spa | Processo per la sintesi di gepirone |
| CN117024414A (zh) * | 2023-08-11 | 2023-11-10 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种枸橼酸坦度螺酮的合成方法 |
| CN119409681B (zh) * | 2024-03-28 | 2025-12-16 | 北京华素制药股份有限公司 | 一种盐酸丁螺环酮的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB948730A (en) * | 1959-04-08 | 1964-02-05 | Wellcome Found | Substituted cyclopropanes and related compounds |
| US3968216A (en) * | 1969-10-29 | 1976-07-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
-
1980
- 1980-10-16 US US06/197,416 patent/US4351939A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-27 ZA ZA00812759A patent/ZA812759B/xx unknown
- 1981-04-28 YU YU1103/81A patent/YU42565B/xx unknown
- 1981-04-30 NZ NZ196974A patent/NZ196974A/en unknown
- 1981-05-06 GR GR64860A patent/GR74687B/el unknown
- 1981-05-07 ES ES501994A patent/ES501994A0/es active Granted
- 1981-05-08 AU AU70292/81A patent/AU524822B2/en not_active Expired
- 1981-05-27 JP JP7944381A patent/JPS5724384A/ja active Granted
- 1981-07-01 GB GB8120338A patent/GB2085436B/en not_active Expired
- 1981-07-01 CY CY1325A patent/CY1325A/en unknown
- 1981-08-11 CA CA000383588A patent/CA1175832A/en not_active Expired
- 1981-09-25 BE BE0/206077A patent/BE890509A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 LU LU83657A patent/LU83657A1/fr unknown
- 1981-09-30 DK DK433781A patent/DK148481C/da active
- 1981-10-12 OA OA57515A patent/OA06920A/xx unknown
- 1981-10-12 FR FR8119153A patent/FR2492383A1/fr active Granted
- 1981-10-13 SE SE8106060A patent/SE439167B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 FI FI813178A patent/FI75159C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 IT IT49476/81A patent/IT1143244B/it active
- 1981-10-13 NL NLAANVRAGE8104660,A patent/NL179055C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-14 IL IL64047A patent/IL64047A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-14 CH CH6580/81A patent/CH647778A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 HU HU843458A patent/HU187999B/hu unknown
- 1981-10-15 HU HU812982A patent/HU185967B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 IE IE2420/81A patent/IE51646B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 PT PT73824A patent/PT73824B/pt unknown
- 1981-10-16 KR KR8103924A patent/KR870000321B1/ko not_active Expired
- 1981-10-16 AT AT0444681A patent/AT382153B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-16 DE DE3141256A patent/DE3141256C2/de not_active Expired
- 1981-10-16 KR KR1019810003924D patent/KR890000465B1/ko not_active Expired
-
1982
- 1982-04-01 ES ES511079A patent/ES8304967A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-03-09 SU SU833562184A patent/SU1342420A3/ru active
- 1983-06-21 YU YU1360/83A patent/YU43316B/xx unknown
-
1985
- 1985-05-17 NL NL8501430A patent/NL8501430A/nl active Search and Examination
- 1985-12-17 JP JP60282152A patent/JPS61178983A/ja active Granted
- 1985-12-23 SG SG978/85A patent/SG97885G/en unknown
-
1986
- 1986-01-13 KE KE3596A patent/KE3596A/xx unknown
- 1986-01-15 SE SE8600174A patent/SE447257B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 HK HK353/86A patent/HK35386A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY475/86A patent/MY8600475A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148481B (da) | Azaspiro-kvarternaere ammoniumhalogenide og en fremgangsmaade, ved hvilken disse anvendes til fremstilling af n-(2-pyrimidinyl)-piperazinylalkylazaspiroalkandioner | |
| US4423049A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines | |
| AU611997B2 (en) | 3,4 amino quinolines and 4 amino 3 nitroquinolines | |
| US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| RU2061695C1 (ru) | Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли | |
| CZ99693A3 (en) | Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups | |
| JPS6136831B2 (da) | ||
| US4361565A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines | |
| DK143183B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1h-pyrazolo (3,4-b)pyridiner eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| GB2078214A (en) | Benzoguanamine derivatives | |
| US4417049A (en) | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process | |
| Al-Salahi et al. | Synthesis of novel 2-phenoxybenzo [g][1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] quinazoline and its derivatives starting with diphenyl-N-cyanoimidocarbonate | |
| EP0066799B1 (en) | Nicotinic acid derivatives | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| SE444438B (sv) | Forfarande for framstellning av radioaktivt merkt buspiron | |
| US4581357A (en) | Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound | |
| EP0364091A1 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides | |
| Kadry et al. | Studies on 5‐arylidene‐3‐phenyl‐2‐methylmercaptohydantoins | |
| JPS63225366A (ja) | １，２，４−トリアジン系化合物 | |
| Curd et al. | 357. Synthetic antimalarials. Part XXXII. Some 4-arylamino-and 4-arylthio-2-aminoalkylaminoquinazolines, and 2-arylthio-4-aminoalkylaminoquinazolines | |
| DK143560B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af indolylalkylpiperidiner eller syreadditionssalte deraf | |
| JPH01207277A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 |