CN117024414A - 一种枸橼酸坦度螺酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种枸橼酸坦度螺酮的合成方法,包括:(1)以式I和2‑氯嘧啶为原料,在傅酸剂作用下,发生取代反应,得到式II;式I中,R为氨基保护基;(2)脱除式II所示的化合物的氨基保护基,得到式II;(3)式III与1,4‑二溴丁烷在碱性条件下,发生亲核取代反应和关环反应,得到式IV;(4)与乙酸丁酯和式V在碱性条件下,发生亲核取代反应,得到式VI;(5)式VI和枸橼酸发生成盐反应,制得如式VII所示的枸橼酸坦度螺酮。本发明的反应路线原料易得,反应条件温和,安全性高,收率高,每步反应收率达85%以上,终产物纯度99.9%以上,利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,特别是涉及一种枸橼酸坦度螺酮的合成方法。
背景技术
枸橼酸坦度螺酮是一种有机化合物,化学式为C27H37N5O9,主要用作抗焦虑药。与传统镇静催眠药相比,枸橼酸坦度螺酮具有抗焦虑作用专一、副作用较少、镇静催眠作用弱、无肌肉松弛作用、无依赖性和停药戒断症状、长期应用后在体内无蓄积等优势,在抗焦虑领域应用前景广阔。
枸橼酸坦度螺酮合成路线主要有以下几条:
路线一的反应整体工艺可行性较高,工艺连贯性较好,从CAS:20980-22-7到CAS:33386-20-8反应选择性较好。但中间体14166-28-0无法直接商业化获得,需要高压氢化自制,从33386-20-8合成坦度螺酮过程中使用到大量吡啶回流,产生异味较大。
路线二、三均有多篇文献进行相关报道,起始物料可商业化获得路线二整体可行性高,但是路线过短,不利于注册申报。路线三需要使用高压氢化,设备成本和物料成本较大,同时还具有一定风险性,故以上两条路线均不作为选择工艺。
路线四同样有文献进行报道,且起始物料均可商业化获得,整条合成路线也不需进行高压氢化以及超高温反应,对设备和成本要求不高,相对易于操作,工业化程度较高,但反应过程中间体均为油状物,不利于纯化和分离。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点,本发明的目的在于提供一种收率高、适用于工业化的枸橼酸坦度螺酮的合成方法。
为实现上述目的及其他相关目的,本发明提供一种枸橼酸坦度螺酮的合成方法,包括以下步骤:
(1)以式I所示的化合物和2-氯嘧啶为原料,在傅酸剂作用下,于第一溶剂中发生取代反应,得到式II所示的化合物;式I中,R为氨基保护基;该步骤中,2氯嘧啶和式I所示的化合物在碱的作用下,未被取代的仲胺具有亲核性,进攻2位碳,氯离子脱除后与缚酸剂相互作用形成盐酸盐,最后得到式II所示的化合物,氨基保护基使得发生相关亲核取代反应时,其选择性高,副反应少,故整个反应体系杂质少,收率高;
(2)脱除式II所示的化合物的氨基保护基,得到式III所示的化合物;
(3)式III所示的化合物与1,4-二溴丁烷在碱性条件下,于第二溶剂中发生亲核取代反应和关环反应,得到式IV所示的化合物;该步骤中,1,4-二溴丁烷和式III所示的化合物在碱性环境中,式III所示的化合物被中和形成游离碱,同时发生亲核取代反应,最后自身发生亲核取代关环形成季铵盐,得到式IV所示的化合物;
(4)式IV所示的化合物、乙酸丁酯和式V所示的化合物在碱性条件下,发生亲核取代反应,得到式VI所示的化合物;
(5)式VI所示的化合物和枸橼酸于第三溶剂中发生成盐反应,制得如式VII所示的枸橼酸坦度螺酮。
具体的合成路线如下:
在本申请的上述技术方案中,采用一种新的枸橼酸坦度螺酮的合成路线,采用含有氨基保护基式的I所示的化合物和2-氯嘧啶作为起始物料进行合成,在碱的作用下进行取代反应,第二步脱去氨基保护基,第三步取代反应后形成季胺盐,第四步取代反应后形成坦度螺酮游离碱,第五步与枸橼酸发生成盐反应形成枸橼酸坦度螺酮。式的I所示的化合物中的氨基保护基可以减少双取代杂质的产生,使得反应选择性大大提高,大大减少副反应,提高收率;本申请的反应路线原料易得,反应条件温和,安全性高,收率高,每步反应收率达85%以上,终产物纯度99.9%以上,利于工业化生产。
优选地,步骤(1)中,所述氨基保护基选自烷氧羰基和烷氧酰基中的任意一种。
更优选地,所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基(-boc),苄氧羰基(-Cbz),芴甲氧羰基(-Fmoc),烯丙氧羰基(-Alloc),三甲基硅乙氧羰基(-Teoc)中的任意一种。
更优选地,所述烷氧酰基选自邻苯二甲酰基(-Pht),对甲苯磺酰基(-Tos)和三苯甲基中的任意一种。
优选地,步骤(1)中,取代反应的温度为50~65℃,反应时间为3~5h。
优选地,步骤(1)中,所述傅酸剂为第一有机碱或第一无机碱。
更优选地,所述第一有机碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA),二乙胺,三乙胺,二甲胺,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),吡啶,氨水和乙二胺中的一种或多种。
更优选地,所述第一无机碱选自氢氧化钾,氢氧化钠,碳酸氢钠,碳酸氢钾,碳酸钠,碳酸钾,甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种。
优选地,所述第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲基亚砜(DMSO),甲醇,乙醇,异丙醇,水乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种。
优选地,式I所示的化合物、2-氯嘧啶和傅酸剂的摩尔比为(1.0~3.0):1.0:(0.5~2.0)。
优选地,步骤(1)中,所述氨基保护基为叔丁氧羰基;步骤(2)中,脱除式II所示的化合物的氨基保护基的方法为:式II所示的化合物、乙酸乙酯和氯化氢乙酸乙酯在酸性条件下,发生亲核取代反应,得到式III所示的化合物。该步骤中,优选叔丁氧羰基(-boc)作为氨基保护基,并采用乙酸乙酯作为溶剂,用盐酸乙酸乙酯溶液脱去boc保护基,脱除氨基保护基的过程只有异丁烯和二氧化碳产生,几乎无其它副反应,故该步骤反应收率较高。
更优选地,步骤(2)中,亲核取代反应的温度为10~30℃,反应时间为3~5h。
更优选地,步骤(2)中,式II所示的化合物、乙酸乙酯和氯化氢乙酸乙酯的摩尔比为1.0:(1.0~10.0):(2.0~10.0)。
优选地,步骤(3)中,亲核取代反应的温度为-10℃~40℃,反应时间为1.0~15h。
优选地,步骤(3)中,亲核取代反应的碱性条件由第二无机碱或第二有机碱提供;优选地,所述第二无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠;所述第二有机碱包括但不限于三乙胺、二乙胺、氨水、DIPEA、吡啶、乙酸钾和乙酸钠。
更优选地,所述第二无机碱为碳酸钾,所述碳酸钾包括重质碳酸钾和轻质碳酸钾。
更进一步地,所述碳酸钾为重质碳酸钾,所述重质碳酸钾的粒径为40~400目。该步骤采用重质碳酸钾至少具有以下效果:(1)提高反应选择性,和轻质碳酸钾相比,选择性由91%提高到96%以上;(2)降低反应活性,减少反应过程产生杂质;(3)减少杂质个数,反应过程中杂质数量相比于原先轻质碳酸钾减少5个以上杂质。
优选地,式III所示的化合物与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1.0:(1.0~5.0)。
优选地,所述第二溶剂选自甲醇,乙醇,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲基亚砜(DMSO),乙腈,丙酮,乙酸乙酯和异丙醇中的一种或多种。
优选地,步骤(4)中,亲核取代反应的温度为122~124℃,反应时间为1.0~10h。
优选地,步骤(4)中,还包括分层工序,分层后得到水层和有机层,调节水层的pH值为2~3,保留水层,去除有机层;继续调节水层的pH值为9~10,固液分离,所得固体为式VI所示的化合物。
优选地,式IV所示的化合物、乙酸丁酯和式V所示的化合物的摩尔比为1.0:(1.0~10.0):(1.2~5.0)。
优选地,步骤(5)中,成盐反应的温度为55~65℃,反应时间为0.5~3h。
优选地,步骤(5)中,第三溶剂选自乙醇,甲醇,异丙醇,丙酮,乙腈,乙酸乙酯,二氯甲烷和乙酸丁酯中的一种或多种。
优选地,步骤(5)中,式VI所示的化合物与枸橼酸的摩尔比为1.0:(1.0~5.0)。
如上所述,本发明的枸橼酸坦度螺酮的合成方法,具有以下有益效果:
(1)采用含有氨基保护基式的I所示的化合物和2-氯嘧啶作为起始物料,式的I所示的化合物中的氨基保护基可以减少双取代杂质的产生,使得反应选择性大大提高,大大减少副反应,提高收率;合成路线中所有步骤转化率和收率、以及中间体液相纯度均较高,收率达到90%以上,中间体液相纯度达到99%以上;
(2)本申请的反应路线原料易得,所有试剂,以及起始物料均可商业化获得;
(3)合成工艺操作简单,不同现有工艺需要氢化等危险操作,反应条件温和,无苛刻反应条件或特殊操作设备,安全性高;
(4)现有工艺部分中间体为油状物,本发明的合成路线中所有步骤中间体均为固体,利于中间体存储和纯化,利于工业化生产。
附图说明
图1显示为实施例1制得的枸橼酸坦度螺酮的HPLC图。
图2显示为实施例1制得的枸橼酸坦度螺酮的XRD图。
图3显示为实施例1制得的枸橼酸坦度螺酮的H-NMR图。
图4显示为实施例1制得的枸橼酸坦度螺酮的C-NMR图。
图5显示为实施例1制得的枸橼酸坦度螺酮的LC-MS图。
图6显示为实施例1步骤(3)所加入的重质碳酸钾的低倍率SEM图。
图7显示为实施例1步骤(3)所加入的重质碳酸钾的高倍率SEM图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式,本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用,本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用,在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知,下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解,本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤,除非另有说明;还应理解,本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置,除非另有说明。而且,除非另有说明,各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具,而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围,其相对关系的改变或调整,在无实质变更技术内容的情况下,当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
本实施例提供了一种枸橼酸坦度螺酮的合成方法,合成路线如下,包括以下步骤:
(1)向反应釜中加入第一溶剂甲醇5L,在搅拌条件下通过加料器依次加入0.800kg的2-氯嘧啶和0.520kg的式I所示的化合物N-boc哌嗪,后续加入750g傅酸剂三乙胺,将反应釜加热至内温55℃,滴加20.0kg去离子水,滴毕,反应釜冷却至内温10℃,保温搅拌1.5h,过滤,干燥得到式II所示的化合物,称重1.750kg,收率为94.3%;式I中,R为叔丁氧羰基(-boc);(2)向反应釜中加入8kg乙酸乙酯,1.700kg的式II所示的化合物;滴加5kg浓度为4mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液,控制内温20℃,反应完毕,过滤分离,干燥5h,得到式III所示的化合物,称重共1.47kg,收率为96.7%;
(3)向反应釜中加入12kg异丙醇、2kg的1,4-二溴丁烷,搅拌条件下通过加料器依次加入1.350kg式III所示的化合物、0.5kg粒径为40~400目的重质碳酸钾,控制反应釜加热至30℃回流保温3h;反应完毕,降温至10℃,过滤,干燥,得到式IV所示的化合物,称重1.440kg,收率为79.4%;该步骤中所加入的重质碳酸钾的SEM图如图6和图7所示;
(4)向反应釜中加入15kg乙酸丁酯,开启搅拌;通过加料器加入1.31kg式IV所示的化合物;通过加料器加入1.20kg式V所示的化合物;通过加料器加入0.970kg碳酸钾;控制反应釜加热至内温122℃回流保温3h;反应完毕,冷却至室温,反应釜中加入12kg水;搅拌15min,分层,搅拌下用浓盐酸调节水层pH值为2,保留水层,去除有机层,搅拌下滴加20%碳酸钾水溶液调节水层pH值为9,搅拌0.5h后过滤,所得固体为式VI所示的化合物,称重1.475kg,收率为87.9%;
(5)将0.980kg枸橼酸投入反应釜A中,向反应釜A内加入2.080kg乙醇,控制反应釜A升温至50℃搅拌溶清,得到枸橼酸的乙醇溶液;在反应釜B中加入1.600kg式VI所示的化合物,向反应釜B加入12.100kg乙醇,控制反应釜B升温至55℃,至体系溶清;控温55℃,向反应釜B中滴加枸橼酸的乙醇溶液,滴加完毕,反应釜B内温度缓慢降至室温,过滤,将所得固体真空干燥8h,得到2.175kg枸橼酸坦度螺酮,收率为90.6%,纯度为99.9%。
高效液相色谱表征:采用Agilent 1260高效液相色谱仪,流动相为磷酸二氢钾和乙腈条件测试HPLC,本实施例制得的枸橼酸坦度螺酮的HPLC图如图1所示。
X粉末衍射表征:采用Bruker D2 Phaser型号X射线粉末衍射仪,实验条件:光源:Cu Ka,2θ扫描范围:2°~40°,扫描速率步时:0.2s/step,步长:0.02°。本实施例制得的枸橼酸坦度螺酮的XRD图如图2所示。
采用H-NMR,C-NMR仪器型号:Bruker Biospin AG(400M),DMSO-d6(99.9%)表征,本实施例制得的枸橼酸坦度螺酮的H-NMR图如图3所示;C-NMR图如图4所示。
液相色谱质谱联用:采用Agilent 1260+6470B,流动相为甲酸水溶液和乙腈条件测试LC-MS。本实施例制得的枸橼酸坦度螺酮的LC-MS图如图5所示。
实施例2~实施例7
实施例2~实施例7与实施例1的区别在于,式I所示的化合物的氨基保护基及其脱除方式不同,具体如表1所示,其余工艺完全相同。
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于,直接采用哌嗪作为原料,未采用氨基保护基,其余工艺完全相同。
表1.实施例2~实施例7中的氨基保护基及脱除条件、收率
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效,而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下,对上述实施例进行修饰或改变。因此,举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变,仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种枸橼酸坦度螺酮的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)以式I所示的化合物和2-氯嘧啶为原料,在傅酸剂作用下,于第一溶剂中发生取代反应,得到式II所示的化合物;式I中,R为氨基保护基;
(2)脱除式II所示的化合物的氨基保护基,得到式III所示的化合物;
(3)式III所示的化合物与1,4-二溴丁烷在碱性条件下,于第二溶剂中发生亲核取代反应和关环反应,得到式IV所示的化合物;
(4)式IV所示的化合物、乙酸丁酯和式V所示的化合物在碱性条件下,发生亲核取代反应,得到式VI所示的化合物;
(5)式VI所示的化合物和枸橼酸于第三溶剂中发生成盐反应,制得如式VII所示的枸橼酸坦度螺酮;
具体的合成路线如下:
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中,所述氨基保护基选自烷氧羰基和烷氧酰基中的任意一种;所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基,苄氧羰基,芴甲氧羰基,烯丙氧羰基,三甲基硅乙氧羰基中的任意一种;所述烷氧酰基选自邻苯二甲酰基,对甲苯磺酰基和三苯甲基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中,取代反应的温度为50~65℃,反应时间为3~5h;
和/或,所述傅酸剂为第一有机碱或第一无机碱;
和/或,所述第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,甲醇,乙醇,异丙醇,水,乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种;
和/或,式I所示的化合物、2-氯嘧啶和傅酸剂的摩尔比为(1.0~3.0):1.0:(0.5~2.0)。
4.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于:所述第一有机碱选自N,N-二异丙基乙胺,二乙胺,三乙胺,二甲胺,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯,吡啶,氨水和乙二胺中的一种或多种;
和/或,所述第一无机碱选自氢氧化钾,氢氧化钠,碳酸氢钠,碳酸氢钾,碳酸钠,碳酸钾,甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中,所述氨基保护基为叔丁氧羰基;步骤(2)中,脱除式II所示的化合物的氨基保护基的方法为:式II所示的化合物、乙酸乙酯和氯化氢乙酸乙酯在酸性条件下,发生亲核取代反应,得到式III所示的化合物。
6.根据权利要求5所述的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,亲核取代反应的温度为10~30℃,反应时间为3~5h;式II所示的化合物、乙酸乙酯和氯化氢乙酸乙酯的摩尔比为1.0:(1.0~10.0):(2.0~10.0)。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(3)中,亲核取代反应的温度为-10℃~40℃,反应时间为1.0~15h;
和/或,式III所示的化合物与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1.0:(1.0~5.0);
和/或,所述第二溶剂选自甲醇,乙醇,N,N-二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,乙腈,丙酮,乙酸乙酯和异丙醇中的一种或多种;
和/或,亲核取代反应的碱性条件由第二无机碱或第二有机碱提供;
所述第二无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠;所述第二有机碱包括但不限于三乙胺、二乙胺、氨水、DIPEA、吡啶、乙酸钾和乙酸钠;所述碳酸钾为粒径为40~400目的重质碳酸钾。
8.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(4)中,亲核取代反应的温度为122~124℃,反应时间为1.0~10h;
和/或,式IV所示的化合物、乙酸丁酯和式V所示的化合物的摩尔比为1.0:(1.0~10.0):(1.2~5.0)。
9.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(4)中,还包括分层工序,分层后得到水层和有机层,调节水层的pH值为2~3,保留水层,去除有机层;继续调节水层的pH值为9~10,固液分离,所得固体为式VI所示的化合物。
10.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(5)中,成盐反应的温度为55~65℃,反应时间为0.5~3h;
和/或,所述第三溶剂选自乙醇,甲醇,异丙醇,丙酮,乙腈,乙酸乙酯,二氯甲烷和乙酸丁酯中的一种或多种;
和/或,式VI所示的化合物与枸橼酸的摩尔比为1.0:(1.0~5.0)。
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