KR101807904B1 - (6ｒ)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

용매, 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 함유한 염기성 물질 중에서 Pt족 금속의 촉매 존재 하에 L-비옵테린을 수소화하여 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 수득함을 포함하며, 염기성 물질의 pH 값이 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트에 의해 약 10 내지 약 13의 범위로 조절되는, (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드의 제조 방법이 제공된다.

Description

(6Ｒ)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드의 제조 방법 {PREPARATION PROCESS OF (6R)-TETRAHYDROBIOPTERIN HYDROCHLORIDE}
본 발명은 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드의 제조 방법에 관한 것이다.
(6R)-테트라하이드로비옵테린(약어로서 BH4)은 천연 프테린 패밀리(family)에 속하는 것으로서, 유기체에 의해 자체적으로 생성되는 조효소이다. 프테린은 유기체에서 산화된 형태 및 환원된 형태 둘 모두의 형태로 존재하지만, 단지 환원된 형태인 (6R)-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린만이 생물학적으로 활성을 나타내는데, 이는 페닐알라닌 하이드록실라제의 조효소이다. BH4의 부족은 과페닐알라닌혈증을 초래할 뿐만 아니라, 경련 및 마비와 같은, 페닐케톤뇨증 환자의 증상과는 상이한 신경계의 일련의 증상을 나타내도록 다양한 신경 전달 물질의 형성에 영향을 미친다.
(6R)-테트라하이드로비옵테린의 제조는 대개 L-비옵테린(약어로서 BH2)을 수소화시켜 R 및 S 부분입체이성질체의 혼합물을 수득한 후에 수차례 결정화시켜 요망되는 생성물을 수득함을 포함한다. US 2006/0142573호는 큰 산업적 스케일로 L-비옵테린을 제조하는 방법을 제공한다. US 4,713,454호에는 반응 물질이 유기 알칼리(예를 들어, 1차, 2차, 3차 및 4차 아민을 포함하는 아민)를 사용하여 염기성이 되도록 조절하는 조건 하에서, 백금계 촉매의 존재 하에 L-비옵테린의 고압 수소화에 의해 (6R)-테트라하이드로비옵테린을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 상기 특허에서, pH 값을 조절하기 위한 무기 알칼리의 사용이 생성물의 R/S 값(비대칭적 비율)을 감소시킬 것이라는 것이 특별히 강조된다.
당해 분야에서는 특히 생산 비용을 줄이고 산업적 스케일 생산을 촉진시키기 위해 작업의 용이성을 증가시키기 위하여, (6R)-테트라하이드로비옵테린의 현존하는 제법을 개선시킬 필요가 있다.
본 발명은 첫째로 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 L-비옵테린의 수소화에서 반응 물질의 pH 값을 조정하기 위해 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 사용하는 기술적 수단을 제공한다. 본 발명의 방법은 무기 알칼리, 즉 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 사용하는데, 이는 용이하게 제거하여 작업 절차를 단순화시키는 장점을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법이 동일한 생성물 퍼센트 수율을 유지하면서 용매 부피의 큰 감소를 허용하고, 이에 따라 고정 용적 생산 탱크에서 단위 생산 효율을 증가시키고 작업의 용이성을 증가시키기 위해 생성물 퍼센트 수율을 안정화시키는 효과를 제공하며, 이에 의해 큰 산업적 스케일에서 (6R)-테트라하이드로비옵테린의 제조를 촉진시킨다.
이에 따라, 일 양태에서, 본 발명은 용매, 칼륨 하이드록사이드, 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 함유한 염기성 물질 중에서 Pt족 금속의 촉매의 존재 하에 L-비옵테린을 수소화시켜 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 수득함을 포함하고 염기성 물질이 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트에 의해 조절되는 약 10 내지 약 13 범위의 pH 값을 갖는, (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드의 제조 방법을 제공한다.
특히, 본 발명의 방법에서, L-비옵테린 대 용매의 비는 약 1:10 내지 약 1:1000 (w/v)의 범위, 더욱 상세하게 약 1:30 내지 약 1:100 (w/v)의 범위이다. 본 발명의 방법이, L-비옵테린 대 용매의 비가 광범위하게 다양함에도 불구하고, (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드의 실질적으로 동일한 퍼센트 수율을 유지시키고, 이에 따라 생산 퍼센트 수율의 효과를 제공하고 이에 의해 단위 생산 효율을 증가시킨다는 것은 예상치 못한 것이다.
바람직하게, 본 발명의 방법은 촉매의 제거 단계, 산성화 단계, 용매의 제거 단계, 및/또는 재결정화 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 세부사항은 하기 상세한 설명에서 기술된다. 본 발명의 다른 특징들은 하기 다수의 구체예들의 상세한 설명, 및 또한 첨부된 도면 및 청구범위로부터 명확하게 될 것이다.
추가적인 설명 없이, 당업자는 본 발명을 본원의 상세한 설명을 기초로 하여 이의 가장 넓은 범위로 적용할 수 있다. 이에 따라, 하기 상세한 설명은 단지 설명서로서 취급되어야 하고 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 취급되지 않아야 한다.
본원에서 달리 규정되지 않는 한, 본 발명과 관련된 모든 과학적 및 기술적 용어들은 본 발명이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술되는 바와 같이, 달리 규정되지 않는 한, 하기 용어들은 이에 속하는 의미를 갖는다.
본원에서 요구되지 않는 한, 단수 명사는 복수 명사의 의미를 포함할 것이며, 복수 명사는 단주 명사의 의미를 포함할 것이다. 본원에서 사용되는 단수의 항목은 하나 또는 하나 초과의(즉, 적어도 하나의) 항목을 지칭한다. 일 예로서, "엘리먼트(an element)"는 하나의 엘리먼트(one element) 또는 하나 초과의 엘리먼트를 의미한다.
본 발명의 방법은 용매, 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 함유한 염기성 물질 중에서 Pt족 금속의 촉매 존재 하에 L-비옵테린을 수소화시켜 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 수득함을 포함하며, 상기 염기성 물질이 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트에 의해 조절되는, 약 10 내지 약 13의 범위의 pH 값을 갖는, (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 것이다.
본 발명의 제조 방법은 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다:
Figure 112013038534933-pct00001
본 발명에 따라 수행되는 수소화는 L-비옵테린이 수소화되어 (6R)-테트라하이드로비옵테린을 형성시키도록, 이중 결합 또는 다중 결합을 갖는 분자에 수소 가스를 첨가하는 화학적 반응을 지칭한다.
본 발명에서 수소화는 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트에 의해 약 10 내지 약 13으로 조절되는, 바람직하게 약 11 내지 약 12로 조절되는 pH 값을 갖는 염기성 물질에서 수행된다. 일반적으로 말하면, 유기 알칼리는 분자에 아민 기를 포함하는 유기 화합물, 예를 들어 아민 화합물이다. 비교하면, 본 발명은 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 사용하는데, 이는 아민 기를 포함하지 않고 무기 알칼리에 속하는 것이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 Pt족 금속의 촉매는 백금 블랙(platinum black), 백금 디옥사이드, 백금/탄소, 또는 백금/알루미나, 바람직하게 백금 블랙 또는 백금 디옥사이드를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 당해 분야에 널리 공지된 임의의 촉매일 수 있다. 본 발명의 방법에서, Pt족 금속의 촉매는 여러 차례 재활용되고 반복적으로 사용될 수 있으며, 재활용된 촉매는 수소화 생성물의 생산율을 감소시키지 않는다.
본 발명에서 수소화는 약 1 내지 약 10 MPa, 바람직하게 약 1 내지 약 6 MPa, 가장 바람직하게 약 2 내지 약 4 MPa의 수소 압력 하에서 수행될 수 있으며, 반응 온도는 약 0 내지 약 40℃, 바람직하게 약 10 내지 약 30℃이며, 반응 시간은 약 20 내지 약 50 시간, 바람직하게 약 25 내지 약 40 시간이다.
본 발명의 수소화를 수행하기 위한 용매는 물, 알코올, 또는 이들의 조합물, 바람직하게 물을 포함하지만 이로 제한되지 않는 당해 분야에 널리 공지된 임의의 용매일 수 있다. 관련된 문헌으로 US 4,649,197호가 참조된다.
본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 당업자는 당업자들의 지식 및/또는 요건을 기초로 하여 Pt족 금속의 촉매, L-비옵테린, 및 수소화를 수행하기 위한 용매의 비를 조정할 수 있다. L-비옵테린에 대한 Pt족 금속의 촉매의 중량비율은 대개 약 1% 내지 약 30%, 바람직하게 약 10% 내지 약 20%이다. Pt족 금속의 촉매 대 용매의 비(w:v)는 약 1:100 내지 약 1:2,000, 바람직하게 약 1:200 내지 약 1:1,000, 가장 바람직하게 약 1:300 내지 약 1:500이다. 관련된 문헌으로 US 4,595,752호가 참조된다.
상세하게, 본 발명에 따르면, L-비옵테린 대 수소화를 수행하기 위한 용매의 비는 약 1:10 내지 약 1:1,000(w/v) 범위, 더욱 상세하게 약 1:30 내지 약 1:100(w/v) 범위이다. 본 발명의 방법이 비록 그 범위에서의 비가 광범위하게 다양할지라도, 실질적으로 동일한 퍼센트 수율의 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 유지하며, 즉, 퍼센트 수율을 서로 비교할 때, 이들의 차이는 5% 이하, 바람직하게 3% 이하라는 것은 예상치 못하는 것이다. 이에 따라, 본 발명의 방법은 생성물 퍼센트 수율을 안정화시키고, 이에 의해 고정 용적 생산 탱크에서 단위 생산 효율을 증가시키고 작업의 용이성을 증가시켜 큰 산업적 스케일에서 (6R)-테트라하이드로비옵테린의 제조를 촉진시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 촉매의 제거 단계, 산성화 단계, 용매의 제거 단계, 및/또는 재결정화 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 수소화에서의 촉매는 표준 압력 여과 또는 감압 여과와 같은 여과, 또는 원심 분리를 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 공지된 방법에 의해 제거될 수 있다. 관련 문헌으로 US 4,649,197호가 참조된다.
촉매를 제거한 후에, 산성화는 무기산 또는 유기산을 첨가함으로써 수행될 수 있으며, 여기서 상기 무기산은 염산 또는 황산일 수 있지만 이로 제한되지 않으며, 상기 유기산은 푸마르산 또는 타르타르산일 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 유기산으로의 산성화로부터의 생성물의 pH 값은 약 0 내지 약 6, 바람직하게 약 2 내지 약 5이다. 무기산으로의 산성화로부터의 생성물의 pH 값은 약 0 내지 약 3, 바람직하게 약 1이다.
또한, 본 발명의 방법에서, 용매는 상승된 온도 하에서 또는 상승된 온도 없이 수행되는 표준 압력 증류 또는 감압 증류를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 임의의 공지된 방법에 의해 제거될 수 있다.
이후에, 생성물은 알코올, 알코올 수용액, 또는 산 수용액과 알코올의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는 용매 중에 추가로 용해될 수 있으며, 여기서 알코올은 바람직하게 메탄올, 에탄올, 또는 프로판올이며, 산 수용액은 바람직하게 염산, 황산, 타르타르산, 또는 푸마르산으로부터 제조된다. 알코올 수용액 중에서의 물 대 알코올의 혼합 부피비는 약 1:10 내지 약 1:40, 바람직하게 약 1:20 내지 약 1:30이다. 산 수용액 대 알코올의 혼합 부피비는 약 1:10 내지 약 1:40이며, 여기서 산 수용액 중에서 물 대 산의 혼합 부피비는 약 1:0.02 내지 약 1:1이다.
본 발명의 방법에 따르면, 제조되는 생성물은 고순도의 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 수득하기 위해, 임의적으로 적어도 한번 추가로 재결정화될 수 있다.
본 발명에 따르면, 소위 "고순도의 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드"는 약 99% 초과, 바람직하게 약 99.5% 초과의 거울상 이성질체 과량(enantiomeric excess; e.e) 백분율을 갖는 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 지칭한다. 거울상 이성질체 과량 백분율은 하기 방정식을 이용하여 계산될 수 있다:
Figure 112013038534933-pct00002
상기 식에서, [R]은 주요한 거울상 이성질체 생성물의 양이며, [S]는 소량의 거울상 이성질체 생성물의 양이다.
본 발명에서의 재결정화는 단일 용매 또는 혼합된 용매를 선택하여 수행될 수 있다. 혼합된 용매는 일반적으로 서로 임의 비로 용해할 수 있는 두 개의 용매로 이루어지며, 여기서 하나의 용매는 생성물에 대한 보다 양호한 용해도를 제공하는 것으로서 양호한 용매라 불리워지며, 다른 하나의 용매는 생성물에 대한 보다 낮은 용해도를 제공하는 것으로서 불량한 용매라 불리워진다. 작업 동안에, 재결정화될 물질은 먼저 양호한 용매에 용해된 후에, 불량한 용매는 점적으로 첨가된다. 얻어진 혼합물은 결정을 형성시키기 위해 냉각된 채로 방치된다. 관련된 문헌으로 US 2006/0035900호가 참조된다.
재결정화를 수행하기 위해 사용되는 양호한 용매는 물, 무기산, 유기산, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 여기서 상기 무기산은 염산 또는 황산일 수 있지만 이로 제한되지 않으며, 상기 유기산은 푸마르산 또는 타르타르산일 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 본 발명에 따르면, 양호한 용매는 바람직하게, 물, 염산, 또는 이들의 혼합물이다. 관련된 문헌으로 US 2006/0035900호가 참조된다.
재결정화를 수행하기 위해 사용되는 불량한 용매는 알코올 또는 에테르를 포함하지만 이로 제한되지 않으며, 여기서 상기 알코올은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올일 수 있지만 이로 제한되지 않으며, 상기 에테르는 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산일 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 본 발명에 따르면, 불량한 용매는 바람직하게 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란이다. 관련된 문헌으로 US 2006/0035900 및 문헌[Chemistry Letters (1984) 735-738]이 참조된다.
본 발명의 방법에서, 다수의 재결정화를 위한 조건은 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 재결정화는 2회 수행되는데, 여기서 양호한 용매 대 재결정화될 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드 생성물의 비는 약 1:1 내지 약 20:1 (v:w), 바람직하게 약 3:1 내지 약 10:1이며, 제 1 재결정화에서, 양호한 용매 대 불량한 용매의 부피비는 약 1:1 내지 약 1:10, 바람직하게 약 1:1 내지 약 1:3이며, 제 2 재결정화에서, 양호한 용매 대 불량한 용매의 부피비는 약 10:1 내지 약 10:20, 바람직하게 약 10:5 내지 약 10:15이다. 제 1 재결정화 및 제 2 재결정화를 수행할 때, 모든 작업 조건은 양호한 용매 대 불량한 용매의 비가 크게 상이한 것을 제외하고 동일하다.
특정 양의 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드 결정은 재결정화를 수행할 때 시드(seed)로서 첨가될 수 있다. 상기 시드는 99% 초과의 거울상 이성질체 과량 백분율을 갖는 임의의 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드 결정일 수 있다.
본 발명의 방법에서, 반응 물질의 pH 값은 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 사용함으로써 조절되는데, 이러한 물질들은 의약 사용에서 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드의 안전성을 증가시키기 위하여, 단순한 후-처리에 의해 무기 염 형태로 제거될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에서 Pt족 금속의 촉매는 생산 비용을 줄이기 위하여 반복된 사용을 위해 용이하게 재활용될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 동일한 생성물 퍼센트 수율을 유지하면서 L-비옵테린 대 용매의 비를 매우 다양하게 할 수 있으며, 이에 따라 고정 용적 생산 탱크에서 단위 생산 효율을 증가시키고 작업의 용이성을 증가시키기 위해 생성물 퍼센트 수율을 안정화시키는 효과를 제공하며, 이에 의해 큰 산업적 스케일에서 (6R)-테트라하이드로비옵테린의 제조를 촉진시킨다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되는데, 이러한 실시예는 제한적인 것 보다는 설명을 위해 제공되는 것이다.
실시예 :
실시예 1
백금 디옥사이드 (0.05 g)를 50 mL 물에 첨가한 후에 0.5 g L-비옵테린을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물의 pH 값을 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 이용하여 11.5로 조정하고, 혼합물을 오토클레이브로 이동시킨 후에, 4.0 MPa 수소 가스로 채웠다. 14℃에서 50 시간 동안 반응시킨 후에, 촉매를 여과로 제거하고, 반응 혼합물의 pH 값을 진한 염산을 이용하여 1로 조정하였다. 반응 혼합물 중의 물을 감압 증류로 제거하여 HPLC 분석으로 (6R):(6S) = 5.1:1의 비를 갖는 고체 생성물을 수득하였다. 에탄올 (20 mL)을 첨가하여 생성물을 용해시키고, 불용성 무기 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에서 여액으로부터 제거하고, 2.5 mL 3M 염산을 첨가하여 생성물을 용해시켰다. 무수 에탄올 (5 mL)을 점적으로 첨가하고, 시드를 주입하였다. 용액을 0℃ 하에 배치시켜 결정을 형성시킨 후에, 흡입-여과하였다. 얻어진 백색 고형물을 1.5 mL 3M 염산에 용해시키고, 1.5 mL 무수 에탄올을 용액에 점적으로 서서히 첨가한 후에, 0℃ 하에서 6 시간 동안 배치시켜 결정을 서서히 형성시키고, 이후에 흡입-여과하고, 건조시켜 0.27 g의 백색 결정의 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 순도 > 99.5%, e.e. 값 > 99.5%, 및 41%의 퍼센트 수율로 수득하였다.
실시예 2
백금 디옥사이드 (1 g)를 1,000 mL 물에 첨가한 후에, 10 g L-비옵테린을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물의 pH 값을 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 이용하여 11.5로 조정하고, 혼합물을 오토클레이브로 이동시키고, 이후에 4.0 MPa 수소 가스로 채웠다. 14℃에서 50 시간 동안 반응시킨 후에, 촉매를 여과로 제거하고, 반응 혼합물의 pH 값을 진한 염산을 이용하여 1로 조정하였다. 반응 혼합물 중의 물을 감압 증류로 제거하여 HPLC 분석으로 (6R):(6S) = 4.2:1의 비를 갖는 고체 생성물을 수득하였다. 에탄올 (400 mL)을 첨가하여 생성물을 용해시키고, 불용성 무기 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에서 여액으로부터 제거하고, 80 mL 3M 염산을 첨가하여 생성물을 용해시켰다. 무수 에탄올 (160 mL)을 점적으로 첨가하고, 시드를 주입하였다. 용액을 4℃ 하에 배치시켜 결정을 형성시킨 후에, 흡입-여과하였다. 얻어진 백색 고형물을 50 mL 3M 염산에 용해시키고, 40 mL 무수 에탄올을 용액에 점적으로 서서히 첨가한 후에, 4℃ 하에서 6 시간 동안 배치시켜 결정을 서서히 형성시키고, 이후에 흡입-여과하고, 건조시켜 3.96 g의 백색 결정의 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 순도 > 99.8%, e.e. 값 > 99.8%, 및 30%의 퍼센트 수율로 수득하였다.
실시예 3
1회 사용된 백금 디옥사이드 (0.12 g)를 100 mL 물에 첨가한 후에 1.0 g L-비옵테린을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물의 pH 값을 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 이용하여 11.5로 조정하고, 혼합물을 오토클레이브로 이동시킨 후에, 4.0 MPa 수소 가스로 채웠다. 14℃에서 50 시간 동안 반응시킨 후에, 촉매를 여과로 제거하고, 반응 혼합물의 pH 값을 진한 염산을 이용하여 1로 조정하였다. 반응 혼합물 중의 물을 감압 증류로 제거하여 HPLC 분석으로 (6R):(6S) = 4.5:1의 비를 갖는 고체 생성물을 수득하였다. 에탄올 (400 mL)을 첨가하여 생성물을 용해시키고, 불용성 무기 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에서 여액으로부터 제거하고, 6 mL 3M 염산을 첨가하여 생성물을 용해시켰다. 무수 에탄올 (12 mL)을 점적으로 첨가하고, 용액을 4℃ 하에 배치시켜 결정을 형성시킨 후에, 흡입-여과하였다. 얻어진 백색 고형물을 4 mL 3M 염산에 용해시키고, 3 mL 무수 에탄올을 용액에 점적으로 서서히 첨가한 후에, 4℃ 하에서 6 시간 동안 배치시켜 결정을 서서히 형성시키고, 이후에 흡입-여과하고, 건조시켜 0.45 g의 백색 결정의 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 순도 > 99.8%, e.e. 값 > 99.8%, 및 34%의 퍼센트 수율로 수득하였다.
실시예 4
2회 사용된 백금 디옥사이드 (0.06 g)를 50 mL 물에 첨가한 후에 0.5 g L-비옵테린을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물의 pH 값을 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 이용하여 11.5로 조정하고, 혼합물을 오토클레이브로 이동시킨 후에, 4.0 MPa 수소 가스로 채웠다. 14℃에서 50 시간 동안 반응시킨 후에, 촉매를 여과로 제거하고, 반응 혼합물의 pH 값을 진한 염산을 이용하여 1로 조정하였다. 반응 혼합물 중의 물을 감압 증류로 제거하여 HPLC 분석으로 (6R):(6S) = 4.5:1의 비를 갖는 고체 생성물을 수득하였다. 에탄올 (400 mL)을 첨가하여 생성물을 용해시키고, 불용성 무기 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에서 여액으로부터 제거하고, 2.5 mL 3M 염산을 첨가하여 생성물을 용해시켰다. 무수 에탄올 (5 mL)을 점적으로 첨가하고, 용액을 4℃ 하에 배치시켜 결정을 형성시킨 후에, 흡입-여과하였다. 얻어진 백색 고형물을 1.5 mL 3M 염산에 용해시키고, 1 mL 무수 에탄올을 용액에 점적으로 서서히 첨가한 후에, 4℃ 하에서 6 시간 동안 배치시켜 결정을 서서히 형성시키고, 이후에 흡입-여과하고, 건조시켜 0.23 g의 백색 결정의 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 순도 > 순도 > 99.5%, e.e. 값 > 99.5%, 및 35%의 퍼센트 수율로 수득하였다.
실시예 5
백금 디옥사이드 (0.1 g)를 30 내지 100 mL의 물(표 1에 기술된 바와 같음)에 첨가한 후에, 1 g L-비옵테린을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물의 pH 값을 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 첨가함으로써 11.4로 조정하였다. 혼합물을 오토클레이브로 배치시키고, 4.0 MPa 수소 압력 하 및 14℃에서 50 시간 동안 반응시켰다. 반응 후에, 여과하여 용액에서 촉매를 제거하고, 여액의 pH 값을 진한 염산을 첨가하여 1로 조정하였다. 이후에, 물을 제거하기 위해 여액을 감압 증류하여 고형물을 수득하였다. 얻어진 고형물을 HPLC를 이용하여 상기 실시예에 기술된 바와 같이 이의 6R:6S 반응 비에 대해 분석하고, 동일한 단계로 재결정화하였다. 순수한 생성물에 대한 퍼센트 수율을 계산하였다. 표 1은 관련 반응 비 및 순수한 생성물 퍼센트 수율을 나타낸 것이다.
표 1
Figure 112013038534933-pct00003
표 1에 기술된 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면, 용매 부피가 30 내지 100 mL의 범위에서 변할 때에도, 동일한 양(1 g)의 L-비옵테린의 사용은 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드에 대해 거의 동일한 퍼센트 수율(29 내지 32%)을 유지시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 방법은 고정 용적 생산 탱크의 단위 생산 효율을 증가시키고 작업의 용이성을 증가시키고, 이에 의해 큰 산업적 스케일에서의 (6R)-테트라하이드로비옵테린의 제조를 촉진시키기 위하여, 생성물 퍼센트 수율을 안정화시키는 효과를 제공한다.
당업자는 임의 조합에 의해 본 명세서에 기술된 모든 특징들을 조합할 수 있다. 본 명세서에 기술된 각 특징 및 모든 특징은 동일한, 기능적으로 균등한, 또는 유사한 목적을 위해 사용되는 다른 특징에 의해 대체될 수 있다. 이에 따라, 달리 기술되지 않는 한, 기술된 특징들 각각은 단지 기능적으로 균등하거나 특징상 유사한 일련의 일반적인 예이다. 상기 상세한 설명을 기초로 하여, 당업자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 용도 및 조건을 수용하도록 본 발명에 대한 다양한 변형예 및 개질예를 형성시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 본원에 기술된 특정 구체예들로 한정되지 않지만, 첨부된 청구범위 내의 기술된 구체예들 및 모든 개질예를 포함한다.

Claims (11)

  1. 용매, 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트를 함유한 염기성 물질(basic substrate) 중에서 Pt족 금속의 촉매 존재 하에 L-비옵테린(L-biopterin)을 수소화하여 (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 수득함을 포함하며, 상기 염기성 물질이 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 디하이드로겐 포스페이트에 의해 조절되는, 10 내지 13 범위의 pH 값을 가지며, L-비옵테린 및 용매가 1:30 내지 1:100 (w/v) 범위의 비로 존재하는, (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 용매가 물, 알코올, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 수소화가 1 내지 10 MPa의 수소 압력 하에서 수행되는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 수소화가 0 내지 40℃에서 수행되는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 수소화가 20 내지 50 시간 동안 수행되는 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, (6R)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드 퍼센트 수율(percent yield)을 안정화시키고 이에 따라 이의 단위 생산율(unit production rate)을 증가시키는데 유용한 방법.
  9. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 여과에 의해 촉매를 제거하고 수소화 후에 염산을 첨가함으로써 산성화시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 감압 하에서 산성화된 여액을 농축시켜 농축된 생성물을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 농축된 생성물을 재결정화하는 것을 포함하는 방법.
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