SE439167B - Kvarternera spiroammoniumhalider, forfarande for deras framstellning och forfarande for framstellning av n-(2-pyrimidinyl)-piperazinylalkyl-azaspiroalkandioner - Google Patents
Kvarternera spiroammoniumhalider, forfarande for deras framstellning och forfarande for framstellning av n-(2-pyrimidinyl)-piperazinylalkyl-azaspiroalkandionerInfo
- Publication number
- SE439167B SE439167B SE8106060A SE8106060A SE439167B SE 439167 B SE439167 B SE 439167B SE 8106060 A SE8106060 A SE 8106060A SE 8106060 A SE8106060 A SE 8106060A SE 439167 B SE439167 B SE 439167B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- pyrimidinyl
- preparation
- formula
- aza
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 title description 5
- AFNJMVYFZNHDRX-UHFFFAOYSA-N [C]1=NC=CC=N1 Chemical class [C]1=NC=CC=N1 AFNJMVYFZNHDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutane Chemical compound ClCCCCCl KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGPIXDGYLJDSEC-UHFFFAOYSA-N decane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCCC ZGPIXDGYLJDSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- OADNVNPVQYWJMK-UHFFFAOYSA-N undecane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCC OADNVNPVQYWJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYKIERKRPUDEIV-UHFFFAOYSA-N decane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCC OYKIERKRPUDEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(C)=O WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBKDGROORAKTLC-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloropentane Chemical compound ClCCCCCCl LBKDGROORAKTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLAXAJBEPRISK-UHFFFAOYSA-M 3-pyrimidin-2-yl-3-aza-6-azoniaspiro[5.5]undecane;bromide Chemical compound [Br-].C1CCCC[N+]21CCN(C=1N=CC=CN=1)CC2 ZWLAXAJBEPRISK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecanedione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCCC1 YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical class NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 description 1
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 description 1
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
10
8105060-0 .2
De nya kvaternära spiroammoniumhaliderna kan utnyttjas
vid ett nytt förfarande, som skiljer sig från förfaran-
det enïigt nämnda amerikanska patentskrift genom att
alkylering av_spiroglntarimiden utförs direkt med nya
kvaternära spiroammoniumhalider i närvaro av en bas utan
föregående bildning av spiroglutarimidmetallsaltet (1).
Föreliggande unpfinning avser närmare bestämt nya och
användbara kvaternära spiroammoniumhalider med den all-
_. f"\ I XC)
V ~ 1
i _\ /@\ 21,,
(I)
Dessa kan användas vid syntes av N-(2-purimídinyl)pipe-
razinylalkylazaspiroalkandioner med psykofarmakologiska
männa formeln
egenskaper.
Såsom angivits ovan avser föreliggande uppfinning kva-
ternära spiroammoniumhalidföreningar med formeln
(I) _
8106060-0
vari'n är l eller 2 och X är klor, brom eller jod, vilka för-
eningar erhålls medelst ett förfarande, som innebär att man
behandlar 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin med formeln
med en dihaloalkan med formeln
x-cnzcnz (cnz) nQHZ-x'
(III)
vari n är l eller 2 och X och X' är lika eller olika och be-
tecknar klor, brom eller jod.
Vid utförande av förfarandet kombineras reaktanterna i ett
reaktionsinert vätskeformigt medium i närvaro av en kraftig
bas, såsom en alkalimetalloxid, -hydroxid, -amid, -alkoholat
eller -karbonat, varvid natriumkarbonat och kaliumkarbonat i
synnerhet föredras. Vätskeformiga reaktionsmedier, som kokar
inom intervallet 80° - l60°C, föredras, varvid reaktionen
lämpligen utförs vid det valda mediumets kokpunkt. Lämpliga
reaktionsinerta medier innefattar dimetylformamid liksom fly-
tande kolväten, kolvätenitriler, kolväteetrar och alkanoler,
såsom xylen, acetonitril, dibutyleter, isopropanol, n-butanol
och liknande. Lämpliga reaktionstider varierar från 2 till 24
timmar, varvid reaktionens varaktighet i.viss utsträckning är
beroende på den valda temperaturen och det valda reaktionslös-
ningsmedlet. I allmänhet befrämjar högre temperaturer bild-
_ningen av de kvaternära ammoniumhaliderna med formel I.
De kwænnëra spïnmmnmmrhmhalrünma med flmmel I kan anwæfihs vid ettífir-
'8106060-0
4
farande för framställning av N-(Z-pyrimidinylïpiperazinylal-
kylazaspiroalkandionerr med; formeln '
_ få I
'N-Cflzf-'Hgcxgncaz-n ,'-<“ >
I (m i i
vari n är l eller 2 och t är 4 eller 5, vilket förfarande in-
nebär att man kondensenaæ=en> kva-teznäz» splroamoniumhalsidför-
ening med formeln
2)u
(I)
vari n är l eller 2 och X är klor, brom eller jod, med en spi-
ro-substituerad glutarhnid med formeln *
0
m °
vari t är 4 eller 5, i väsentligen ekvimolära proportioner i
ett vätskeformigt reaktionsmedium i närvaro av en kraftig bas,
såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller liknande. Vid ut-
förande av detta förfarande kan man utnyttja de reaktionsbe-
tingelser som ovan har angivits för förfarandet för fram-
8106060-0
ställning av de kvaternära spiroammoniumhalidföreningarna med
formel I. Kondensationen av en kvaternär spiroammoniumhalid-
förening med formel I med en glutarimid med formel V utförs
således i det reaktionsinerta vätskeformiga mediet i närvaro
av en kraftig bas, såsom en alkalimetalloxid, -hydroxid,
-amid, -alkoholat eller -karbonat, varvid natriumkarbonat och
kaliumkarbonat i synnerhet föredras. Vätskeformiga reaktions-
medier, som kokar inom intervallet 80° - l60°C föredras, var-
vid reaktionen lämpligen utförs vid det valda mediets kokpunkt.
Lämpliga reaktionsinerta medier innefattar dimetylformamid
liksom flytande kolväten, kolvätenitriler, kolväteetrar och
alkanoler, såsom xylen, acetonitril, dibutyleter, isopropanol,
n-hutanol och liknande. Lämpliga reaktionstider sträcker sig
från 2 till 24 timmar, varvid reaktionens varaktighet i viss
utsträckning beror på den valda temperaturen och det valda re-
aktionslösningsmedlet.
Speciellt kan de nya föreningarna med formel I användas vid
ett förfarande för framställning av 8-[Ä-[Ä-(2-pyrimidinyl)-
-l-piperazinyl7butyl7-8-azaspiro¿Ä.§7dekan-7,9-dion med for-
meln
'(°3z)4'“\ . ,
(tvi)
och eventuellt hydrokloriden därav,
vilket förfarande utmärks av att man kondenserar en spira-
-glutarimid med formeln
v» °
s1o6o6u-os Q
u med en kvaternär spiroammoniumhalid med formeln
(Il)
i ett våtskeformigt reaktionsmedium i närvaro av en
kraftig bas. Företrådesvis utförs denna reaktion i di-
metylformamid i närvaro av kaliumkarbonat. Den erhållna
produkten omsåttes eventuellt med klorvåtesyra för om-
vandling av den fria basen till hydrokloridsaltetr
Üppfinningen àskâdliggörs närmare medelst följande utförings-
exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader;
Exemgel 1
8-(2-pyrimidinyl)-Bjazafâfazoniaspiro/4.§/dekanjklorid o
>"“\_/;\__
En blandning av 32,8 q (0,2 mol) l-(2-pyrimidiny1)piper-
azin, 76,2 g (0,6 mol) 1,4-diklorbutan och 44,5 g (0,42
mol) finpulvriserat natriumkarbonat i 300 ml acetonitril
omrördes och àterloppskokades under 12 timmar. Den varma
reaktionsblandningen filtrerades och filterkakan tvåttades
med 50-100 ml varm acetonitril. De kombinerade filtraten
hölls vid rumstemperatur till dess kristallisation intrådde,
varefter blandningen kyldes och filtrerades och det till-
varatagna materialet tvättades med aceton för erhållande av
8-I2-pyrimidinyl)-8-aza-S-azoniaspiro/4.S/dekanklozid (ut-
byte 70-90%). Detta material var hygroskopiskt, och gav efter
torkning i vakuum vid rumstemperatur monohydratformen, som
C19
7 8106060-0
smälte vid ca 90°C och som vid fortsatt torkning i
vakuum vid 90° under flera timmar gav den vatten-
Eria produkten med en smältpunkt av ca 210°.
Exemgel 2
8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[1.fiydekan-bromid
.ftOgC
Omsättning av 1-(2-pyrimidinyl)piperazin och 1,4-dibrombutan -
En blandning av 32,8 g (0,2 mol) 1-(2-pyrimidinyl)piperazin,
108 g (0,5 mol) 1,4-dibrombutan och 21,2 g (0,2 mol) finpulv-
riserat natriumkarbonat i 400 ml isopropanol omrördes och
återloppskokades under 16 timmar. Den varma reaktionsbland-
ningen filtrerades och efter att ha fått stå vid rumstempe-
ratur gav filtratet 50,3 9 (84 % utbyte) produkt. Kristalli-
sation av detta material ur isopropanol gav analytiskt ren 8-
-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[1.äfdekan-bromid med
smältpunkten 241,5 - 242,5° (korr.).
BIC)
Analys
Ber. för c12H19N4-Br: C 48,17 H 6,40 N 18,72 Br 26,71 %
Funnet: C 48,39 H 6,53 N 18,64 Br 26,60 %
Omsättninq av 1-(2-pyrimidiny1)piperazin och 1,4-diklorbutan -
En blandning av 16,4 q (0,1 mol) 1-(2-pyrimidinyl)piperazin,
23,8 g (0,l9 mol) 1,4-diklorbutan, 30,8 g (0,25 mol) natrium-
karbonannoafliydrat och 44,6 g (0,375 mol) laliunbrauid i 150 ml isopro-
panol omrördes och återloppskokades under 8 timmar. Den varma
-í-...ííiiïç-m
_81Û'6Û60-0 3.
reaktionsblandningen filtrerades och olösligt material
tvättades med varm isopropanol. Koncentrering av de kom-
binerade filtraten under reducerat tryck och triturering
av det resterande materialet med aceton gav 8-(2-pyrimidinyl)
-8-aza-Seazoniaspiro/4.5/dekan-bromid i utbyten av S0-90%.
Exemgel 3 0
3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro/S.5/undekan-klorid
C10
Omsättning av 16,4 g (0,1 mol) 1-(2-pyrimidiny1)piperazin,
28,2 g (0,2 mol) 1,5-diklorpentan och 21,2 g (0,2 mol) natri-
umkarbonat i 300 ml isopropanol enligt förfarandet i exempel?
gav den i rubriken angivna föreningen i form av dess hydrat
§gQ¿ 270°C (sönderdelning)
ålementantalys:
Beräknat för C13H21N4Cl.0,75 H20:
de C 5S,3l% H 8,03% N l9,85% H20 4,79%
Funnet: C 5S,50% H 7,87% N l9,54% H20 4,36%
Strukturen har bekräftats medelst IR-, PMR-, MS- och CMR-
analys;
åxemggl 4
3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro/5.5/undekan-bromid
Bee).
En blandning av 24,6 g (0,l5 mol) 1-(2-pyrimidinyl)piperazin,
100 g (0,43 mol) 1,5-dibrompentan och 31,8 9 (0,3 mol) pulvri-
serat natriumkarbonat i 400 ml isopropanol âterloppskokades 18
timmar och filtrerades därefter. Efter att ha fått stå gav det
8106060-0
kylda filtratet 44,1 g (94 \ utbyte) produkt med smältpunkten
225 - 230°. Kristallisation ut isopropanol gav analytiskt ren
3-12-pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro¿5.åyundekan-bromid med
smsupunxzen zzz - 233%.
Analys
Ber. fö: Cl3H21N¿-Br: C 49,85 H 6,76' N 17,89 Br 25,51 8
Funnet: C 50,03 H 6,87 N l7,84_ Br 25,44 t
Exemgel 5
8-L1-¿2-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7-butyl7-8-azaspiro-
¿§.§Zdekan-7,9-dion
0 5
_
N'°Bz<°"2)z°“z'“, )"'<
0' F
.Omsättning 1 n-butanol - En blandning av 7,5 g (0,045 mol)
3,3-tetrametylenglutarimid, 15,4 g (0,045 mol) 8-(2-pyrimi-
dinyl)-8-aza-5-azoniaspirozß.åfdekan-bromid och 6,2 g (0,045
mol) kaliumkarbonat i 250 ml n-butanol återloppskokades 21
timmar, filtrerades och indunstades till torrhet. Det reste-
rande materialet uppvärmdes 45 minuter med ättiksyraanhydrid
och indunstades till torrhet. Vatten sattes till återstoden
och blandningen alkaliserades med en vattenlösning av natrium-
hydroxid. Det olösliga materialet tillvaratogs och tvättades
med vatten för erhållande av 11,5 g (66,S % utbyte) av 8-12-
-[1-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinylfbutylj-8-azaspiro[Ä.5]de-
kan-7,9-dion i form av den fria basen med smältpunkten 90 -
- 9s°.
Den fria basen upptogs 1 isopropanol och behandlades med kon-
centrerad klorvätesyra, vilket gav hydrokloridsaltet. Kristal-
lisation ur isopropanol gav analytiskt ren 8-[1-ÅÃ-(2-pyrimi-
81006060-0
dinyl) -l-piperaz:LnyUbutyÜ-B-azaspiroß . ¶deka_n-7 , 9-d ionë -
-hydroklorid . i
Analys
Ber. förgCzlflalblsoz-HCI: C 59,77 H 7,65 N 16,60 Cl 8,40 %
Funnet: C 60,07 H 7,72 N 16,74 Cl 8,727 i
Omsättning i dimetylformamid - En blandning av 16,7 g ('0,ll '
mol) 3ß-tetrametylenglutarimid, 29,9 g (0,1 mol) 3'(2-pyri-P
midinyl)-ß-aza-S-azoniaspiroß.5_7dekan-bromid och 16,6 g
(0,l2 mol) kaliumkarbonat i 190 ml dimetylformamid hölls vid
lS0-l55° under 24 timmar och indunstades därefter till torrhet
under reducerat tryck. Det erhållna fasta materialet triture-
rades med _90 ml vatten, upptogs i l0%-ig klorvätesyra och fil-
trerades. Det sura filtratet alkaliserades med en lOIš-ig vat-
tenlösning av natriuxnhydroxid och den utfällda fria basen
tillvaratogs och torkades för erhållande av Sfß-Û-(Z-PYIi'
midinyl) -l-piperaz inyÜbutyU-B-azaspiroß . 5]dekan-7 , 9-dion .
Genom att följa förfarandet ovan men använda 27,3 g (0,1 mol)
8- (2-pyrí1nidinyl) -B-aza-S-azoniaspiroß . Üdekan-kloridmono-
hydrat istället för motsvarande kvaternära bromid .erhölls den
i. rubriken angivna föreningen i form av den fria basen i ett
utbyteav ca. 80 % och med smältpunkten l00°.
Nedan följer en jämförelse mellan föreliggande uppfinning
och den mest närliggande teknikens ståndpunkt, nämligen
US 3 7l7 634, vilken jämförelse visar det synnerligen för-
bättrade totalutbyte som uppnås enligt uppfinningen vid
framställning av buspiron. '
11
Föreliggande uppfinnigg
1) X~(CH2)2-X'
8106060-0?
2.. QQ.
...c,.,.,__ .Q-iQ'
/-\¿ e* .en“ï^-{:>
nu l- ' 2
\ / e.. CUL.) ,
n = 4 n = S Anm:
Steg 1) 84 % 94 % Exempel 2, 4
Steg 2) 66,5 % Exempel 5
Total-
utbyte 55'9 %
8106060-0
12
F'\
.2) Hz/Ra-Ni
elle: ¶
NHZNHZ/Ra-Ni
~\_,--<;>
I Od; -(cu,v5,."v '(23
>n = 4 5n = 5 Anm
(-n'f*= 3) (n'= 4)
steg 1) 'lo æ íao a 'ramun sp 11/12
70 % 70 % H2: förfarande 5A
steg 2) s? æ av z uuznuz; förfarande sa
steg 3) 67 s 52 s Tarm; sp. 7/8 5
Total- 32,8 % 25,5 t Ra-Ni
“tbYte 40,8 s 31,7 s nnz-maz
Claims (8)
- l. Föreningar med formeln GCACLM 'e (I) vari n är l eller 2 och X år klor, brom eller jod.
- 2. Föreningen 8-(2-pyridinyl)-8-aza-5-azoniaspiro [Ä.å7dekan-klorid enligt krav l.
- 3. Föreningen 8-(2-pyridinyl)-8-aza-5-azoniaspíro [ï.å7dekan-bromid enligt krav 1.
- 4. Föreningen 3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-ezoniaspiro [B.§7undekan-kloriü enligt krav 1.
- 5. Föreningen 3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro ¿É.§7undekan-bromid enligt krav l.
- 6. Förfarande för framställning av en kvaternâr spiro- ammoniumhalid enligt krav 1 med formeln C}O¿Q,,_ ap vari n år 1 eller 2 och X är klor, brom eller jod, k å n n e t e c k n a t därav, att man behandlar l-(2-pyrimidinyl)-piperazín med formeln / I-B (II) 81Û6Û60~0 med en dihaloalkan med formeln X-CH2CH2 (CI-lg )nCH2-X' vari n är l eller 2 och X och X' år klor) brom eller jod, i ett reaktionsinert lösningsmedel i närvaro av en kraftig bas.
- 7. Förfarande enligt krav 6, k â n n e t e c k - n a t därav, att föreningen med formeln III är 1,4- dibrombutan.
- 8. Förfarande enligt krav 6, k å n n e t e c k - n a t därav, att föreningen med formeln III år 1,4- diklorbutan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/197,416 US4351939A (en) | 1980-10-16 | 1980-10-16 | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8106060L SE8106060L (sv) | 1982-04-17 |
| SE439167B true SE439167B (sv) | 1985-06-03 |
Family
ID=22729338
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8106060A SE439167B (sv) | 1980-10-16 | 1981-10-13 | Kvarternera spiroammoniumhalider, forfarande for deras framstellning och forfarande for framstellning av n-(2-pyrimidinyl)-piperazinylalkyl-azaspiroalkandioner |
| SE8600174A SE447257B (sv) | 1980-10-16 | 1986-01-15 | Forfarande for framstellning av n-(2-pyrimidinyl)-piperazinylalkyl-azaspiroalkandioner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8600174A SE447257B (sv) | 1980-10-16 | 1986-01-15 | Forfarande for framstellning av n-(2-pyrimidinyl)-piperazinylalkyl-azaspiroalkandioner |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4351939A (sv) |
| JP (2) | JPS5724384A (sv) |
| KR (2) | KR890000465B1 (sv) |
| AT (1) | AT382153B (sv) |
| AU (1) | AU524822B2 (sv) |
| BE (1) | BE890509A (sv) |
| CA (1) | CA1175832A (sv) |
| CH (1) | CH647778A5 (sv) |
| CY (1) | CY1325A (sv) |
| DE (1) | DE3141256C2 (sv) |
| DK (1) | DK148481C (sv) |
| ES (2) | ES8206516A1 (sv) |
| FI (1) | FI75159C (sv) |
| FR (1) | FR2492383A1 (sv) |
| GB (1) | GB2085436B (sv) |
| GR (1) | GR74687B (sv) |
| HK (1) | HK35386A (sv) |
| HU (2) | HU187999B (sv) |
| IE (1) | IE51646B1 (sv) |
| IL (1) | IL64047A (sv) |
| IT (1) | IT1143244B (sv) |
| KE (1) | KE3596A (sv) |
| LU (1) | LU83657A1 (sv) |
| MY (1) | MY8600475A (sv) |
| NL (2) | NL179055C (sv) |
| NZ (1) | NZ196974A (sv) |
| OA (1) | OA06920A (sv) |
| PT (1) | PT73824B (sv) |
| SE (2) | SE439167B (sv) |
| SG (1) | SG97885G (sv) |
| SU (1) | SU1342420A3 (sv) |
| YU (2) | YU42565B (sv) |
| ZA (1) | ZA812759B (sv) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387221B (de) * | 1980-09-08 | 1988-12-27 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung des neuen |
| US4507303A (en) * | 1981-12-22 | 1985-03-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Succinimide derivatives, compositions and method of use |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| JPS5945380U (ja) * | 1982-09-20 | 1984-03-26 | いすゞ自動車株式会社 | 車両用帯状体の固定装置 |
| US5066783A (en) * | 1986-05-20 | 1991-11-19 | Cohen Eric A | Antiviral peptides and means for treating herpes infections |
| US4810789A (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-07 | Bristol-Myers Company | Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion |
| US5015646A (en) * | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
| US5484788A (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
| FR2705098B1 (fr) * | 1993-05-10 | 1995-08-04 | Esteve Labor Dr | Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) . |
| US5521313A (en) * | 1994-05-05 | 1996-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing certain azapirones |
| CA2146593A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-06 | Jack Melton | Large-scale process for azapirone synthesis |
| US5637314A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
| AR038368A1 (es) * | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Novartis Ag | Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
| ATE506366T1 (de) * | 2005-08-30 | 2011-05-15 | Honeywell Int Inc | Verfahren zur synthese von quaternären ammonium- spirosystemen |
| CN101089000B (zh) * | 2006-06-16 | 2011-01-05 | 北京大学 | 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用 |
| CN101362751B (zh) * | 2007-08-10 | 2011-05-11 | 成都科瑞德医药投资有限责任公司 | 枸橼酸坦度螺酮及其制备方法、制剂和质量控制方法 |
| WO2011136384A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | A process of a quaternary ammonium salt using phosphate |
| EP2563790B1 (en) * | 2010-04-26 | 2016-09-14 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | A process of a quaternary ammonium salt |
| KR102921276B1 (ko) | 2018-11-21 | 2026-02-03 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 단쇄 데히드로게나아제 활성을 조절하는 조성물 및 방법 |
| IT201900000657A1 (it) | 2019-01-16 | 2020-07-16 | Procos Spa | Processo per la sintesi di gepirone |
| CN117024414A (zh) * | 2023-08-11 | 2023-11-10 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种枸橼酸坦度螺酮的合成方法 |
| CN119409681B (zh) * | 2024-03-28 | 2025-12-16 | 北京华素制药股份有限公司 | 一种盐酸丁螺环酮的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB948730A (en) * | 1959-04-08 | 1964-02-05 | Wellcome Found | Substituted cyclopropanes and related compounds |
| US3968216A (en) * | 1969-10-29 | 1976-07-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
-
1980
- 1980-10-16 US US06/197,416 patent/US4351939A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-27 ZA ZA00812759A patent/ZA812759B/xx unknown
- 1981-04-28 YU YU1103/81A patent/YU42565B/xx unknown
- 1981-04-30 NZ NZ196974A patent/NZ196974A/en unknown
- 1981-05-06 GR GR64860A patent/GR74687B/el unknown
- 1981-05-07 ES ES501994A patent/ES8206516A1/es not_active Expired
- 1981-05-08 AU AU70292/81A patent/AU524822B2/en not_active Expired
- 1981-05-27 JP JP7944381A patent/JPS5724384A/ja active Granted
- 1981-07-01 GB GB8120338A patent/GB2085436B/en not_active Expired
- 1981-07-01 CY CY1325A patent/CY1325A/en unknown
- 1981-08-11 CA CA000383588A patent/CA1175832A/en not_active Expired
- 1981-09-25 BE BE0/206077A patent/BE890509A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 LU LU83657A patent/LU83657A1/fr unknown
- 1981-09-30 DK DK433781A patent/DK148481C/da active
- 1981-10-12 OA OA57515A patent/OA06920A/xx unknown
- 1981-10-12 FR FR8119153A patent/FR2492383A1/fr active Granted
- 1981-10-13 NL NLAANVRAGE8104660,A patent/NL179055C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 SE SE8106060A patent/SE439167B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 IT IT49476/81A patent/IT1143244B/it active
- 1981-10-13 FI FI813178A patent/FI75159C/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-14 IL IL64047A patent/IL64047A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-14 CH CH6580/81A patent/CH647778A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 IE IE2420/81A patent/IE51646B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 HU HU843458A patent/HU187999B/hu unknown
- 1981-10-15 HU HU812982A patent/HU185967B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 PT PT73824A patent/PT73824B/pt unknown
- 1981-10-16 DE DE3141256A patent/DE3141256C2/de not_active Expired
- 1981-10-16 KR KR1019810003924D patent/KR890000465B1/ko not_active Expired
- 1981-10-16 KR KR8103924A patent/KR870000321B1/ko not_active Expired
- 1981-10-16 AT AT0444681A patent/AT382153B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-01 ES ES511079A patent/ES511079A0/es active Granted
-
1983
- 1983-03-09 SU SU833562184A patent/SU1342420A3/ru active
- 1983-06-21 YU YU1360/83A patent/YU43316B/xx unknown
-
1985
- 1985-05-17 NL NL8501430A patent/NL8501430A/nl active Search and Examination
- 1985-12-17 JP JP60282152A patent/JPS61178983A/ja active Granted
- 1985-12-23 SG SG978/85A patent/SG97885G/en unknown
-
1986
- 1986-01-13 KE KE3596A patent/KE3596A/xx unknown
- 1986-01-15 SE SE8600174A patent/SE447257B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 HK HK353/86A patent/HK35386A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY475/86A patent/MY8600475A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE439167B (sv) | Kvarternera spiroammoniumhalider, forfarande for deras framstellning och forfarande for framstellning av n-(2-pyrimidinyl)-piperazinylalkyl-azaspiroalkandioner | |
| Terpetschnig et al. | Synthesis and characterization of unsymmetrical squaraines: a new class of cyanine dyes | |
| CA1247101A (en) | 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-one compounds, intermediates and methods for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100536155B1 (ko) | 아크리딘 유도체 다중 약물 내성 억제제의 합성 | |
| KR100551926B1 (ko) | 시로스타졸의 제조 방법 | |
| JPH04198180A (ja) | ベンジルフタラゾン誘導体の製造方法 | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| US4417049A (en) | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process | |
| KR20200088570A (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| JP3272326B2 (ja) | ２−ピリジルピリジン誘導体の製造方法 | |
| CN109748885B (zh) | 一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法 | |
| JPH072742A (ja) | ４−アミノ−３−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）アニリン硫酸塩の新規製造法 | |
| JP2717842B2 (ja) | アミノカルボニル置換ピリジンスルフィン酸又はその塩 | |
| US20100292469A1 (en) | Process for the preparation of n-triazinylammonium salts | |
| HU201324B (en) | New process for production of substituated 1,2,4-triasole (4,3-a)-piridin-2 (2h)-on | |
| JPS6043065B2 (ja) | インドリジン‐２‐オン誘導体及びその製法 | |
| JPS6183168A (ja) | ２−メルカプト−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンおよびその製法 | |
| NO144887B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil, av 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil eller av en blanding av disse | |
| JPS6157579A (ja) | ３−アミノピロリジンまたはその塩の製造法 | |
| EP2829540A1 (en) | Synthesis of substituted aminopyridines | |
| JPS5914040B2 (ja) | Ｏ↑２，３′−サイクロピリミジンヌクレオシド類の製造法 | |
| JPS59163396A (ja) | ５−（２−ハロゲノビニル）ウラシルヌクレオシドの製造法 | |
| JPS6010036B2 (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体およびその製造法 | |
| JPS6296474A (ja) | ２−（１−ピペラジニル）−４−アミノピリミジン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8106060-0 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8106060-0 Format of ref document f/p: F |