KR100536155B1 - 아크리딘 유도체 다중 약물 내성 억제제의 합성 - Google Patents

아크리딘 유도체 다중 약물 내성 억제제의 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중간체인 화학식 (Ⅱ)의 아크리돈산 및 화학식 (Ⅱ)의 아미노페네틸 및 이소퀴놀린으로부터 커플링 및 전환을 포함하는 단계를 거쳐 화학식 (Ⅰ)의 MDRI를 합성하는 것에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
<화학식 Ⅱ>
<화학식 Ⅲ>

Description

아크리딘 유도체 다중 약물 내성 억제제의 합성{Synthesis of Acridine Derivative Multidrug-Resistant Inhibitors}
본 발명은 아크리딘 유도체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 다중 약물 내성 암세포를 화학요법제에 대해 감작시킬 수 있는 화합물의 합성에 관한 것이다.
화합물명이 N-{4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)-에틸]페닐}-9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-4-아크리딘 카르복사미드로 공지된 다중 약물 내성 억제제(MDRI) 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 국제 특허 출원 제92/12132호(출원인은 래버러토리즈 글락소 에스.에이.이고 1992년 7월 23일에 공개됨) 및 또한 국제 특허 출원 제96/11007호(출원인은 글락소 웰컴 인크.이고 1996년 4월 18일에 공개됨)에 기재되어 있다. 이 화합물은 화학요법제에 대해 다중 약물 내성 세포를 감작시키는데 있어서 유용한 것으로 개시되어 있다.
국제 특허 출원 제92/12132호에서는 펩티드 합성에 통상 사용되는 커플링제 존재하에서 화합물을 반응시켜 아크리딘 유도체를 합성하는 것이 개시되어 있다. 개시되어 있는 커플링제로는 디시클로헥실카르보디이미드(임의로는 1-히드록시벤조트리아졸의 존재하에서), 디페닐포스포릴 아지드 또는 N,N-카르보닐디이미다졸이 있다. 반응에 적합한 불활성 용매로는 에테르, 할로겐화 탄화수소, 아미드 또는 케톤이 있다.
N-{4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)-에틸]페닐}-9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-4-아크리딘 카르복스아미드 및 그의 생리학적으로 허용 가능한 염 및 용매화합물의 합성도 네리나 도딕(Nerina Dodic)등의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Vol. 38 No. 13, pages 2418-2426]에 개시되어 있다. 도딕 문헌에서의 합성 경로는 국제 특허 출원 제92/12132호에 설명되어 있는 것과 동일한 커플링제를 사용하였다. 도딕 문헌에서의 실시예 84의 화합물은 N-{4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)-에틸]페닐}-9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-4-아크리딘 카르복스아미드에 해당한다.
<발명의 요약>
본 발명은 다중 약물 내성 억제제인 N-{4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)-에틸]페닐}-9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-4-아크리딘 카르복스아미드의 염산염의 개선된 합성 방법을 제공한다. 이 방법은 중간체의 커플링 동안 난용성 디이소프로필 우레아 부산물을 생성하는 종래 기술의 커플링제를 사용하지 않게 한다. 이 우레아 부산물은 쉽게 제거되지 않는다. 종래 기술에서는 중간체 합성 단계 동안 염소화 용매, 즉 디클로로메탄을 사용하는 것을 제안하기도 했었다.
본 발명은 또한 커플링된 중간체로부터 형성된 부산물인 테트라메틸 우레아가 수용성이고 쉽게 제거되는 개선된 방법을 제공한다. 더욱이, 본 발명에 따른 방법은 염소화 용매를 사용하지 않으면서 반응 혼합물로부터 중간체를 직접 결정화할 수 있다.
본 발명은 추가로 처리량이 증가하고 생성물의 순도가 더 높은 개선된 방법을 제공한다.
본 발명은 N-{4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)-에틸]페닐}-9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-4-아크리딘 카르복스아미드의 염산염의 합성 방법에 관련된 합성 단계 및 중간체를 포함한다.
명세서 전반에 걸쳐 설명 및 실시예에서 하기 약어가 이용될 수 있다:
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸 포름아미드
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
DMSO: 디메틸술폭시드
g: 그램
mL: 밀리리터
mp: 융점
1H-NMR: 양성자 핵자기 공명
ppm: 백만 당 부
MHz: 메가헤르츠
eq.: 몰 당량
달리 언급하지 않는 한 모든 온도는 ℃(섭씨 도)로 표현하였다.
브루커(Bruker) ARX-300 MHz 장치를 이용하여 DMSO에서 1H-NMR 스펙트럼을 측정하였다. DMSO등의 내부 표준물질을 참고로 하여 화학적 변이를 ppm으로 표현하였다. 겉보기 다중성을 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), m(다중선), br s(넓은 단일선)로 표시하였다. 융점을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DSC 7에서 측정하였다. HPLC 데이타를 히다치(Hitachi) L-6200 A 펌프, L-4000 UV 검출기 및 D-2500 인터그레이터(integrator)에서 모았다.
합성 공정에 사용된 재료들은 Aldrich Chemical Company사(미국 위스콘신주 밀워크 소재)에서 시판되고 있다. 펩티드 커플링제 TBTU는 Peboc, Llangefui, Anglesey, Gwynedd사(영국 웨일스 소재)에서 시판되고 있다. 여과 보조제인 하버라이트(Harborlite)는 Harborlite사(영국 훌 소재)에서 시판되고 있다.
합성 공정은 펩티드 합성에 사용되는 커플링제, 예를 들어 테트라메틸우로늄 기재 펩티드 커플링제 및 테트라메틸우로늄 기재 산활성화제 존재하에서 수행한다. 이러한 시약의 예로는 TBTU, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트가 있다. 또다른 산 활성제, 예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸이 합성 공정에 사용될 수 있다. 합성 공정은 방향족 아민 염기, 예를 들어 피리딘 외에 알킬아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 디이소프로필아민에서 수행할 수 있다. 합성 공정에 적합한 용매로는 비양자성 극성 용매, 예를 들어 DMF 또는 1-메틸-2-피롤리디논은 물론 아세토니트릴이 있다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1의 출발 화합물은 하기 단계 1 및 2에 따라 제조한다.
<단계 1>
<단계 2>
단계 1에서, 2-아미노-3-메톡시벤조산(Ⅱa), 2-브로모벤조산(Ⅱb) 탄산칼륨 및 구리 분말을 에탄올에서 교반하고 0.5 시간 이상, 바람직하게는 1 시간 동안 가열 환류하여 현탁액을 형성시켜 화학식 (Ⅱc)의 메톡시디산을 얻는다. 현탁액을 20 내지 25 ℃까지 냉각하고 물을 첨가한다. 여과 보조제를 첨가하고 혼합물을 여과한다. 필터 상을 물로 세척하고, 진한 염산을 약 30 분 동안에 걸쳐 가하여 합해진 여액을 pH 2 내지 3으로 조절한다. 이어서 생성된 현탁액을 10 내지 12 ℃에서 반응기에서 1 시간 이상 동안 에이징하고 여과하여 고체상 생성물을 모으고 50 ℃에서 진공에서 건조시켰다.
단계 2에서, 단계 1에서 형성된 화학식(Ⅱc)의 메톡시디산을 아세토니트릴과 혼합하고 가열 환류하고 옥시염화인을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 이상, 바람직하게는 2 시간 동안 가열 환류하였다. 이어서 혼합물을 10 내지 15 ℃까지 냉각하였다. 물을 첨가하고 생성된 농후한 슬러리를 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. 이어서 슬러리를 10 ℃까지 냉각하고 여과하였다. 생성된 화학식 (Ⅱ)의 아크리돈산을 물에 이어 아세토니트릴로 세척하고, 50 ℃에서 진공에서 48 시간 동안 건조시켰다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1의 출발 화합물을 하기 단계 3 및 4에 따라 제조한다.
<단계 3>
<단계 4 >
단계 3에서, 화학식 (Ⅲa)의 4-니트로페네틸 브로마이드, 화학식 (Ⅲb)의 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염, 무수 탄산칼륨 및 요오드화칼륨을 DMF에서 혼합하여 화학식 (Ⅲc)의 니트로페네틸 이소퀴놀린을 얻는다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반하면서 70 ℃에서 가열한다. 혼합물을 50 ℃까지 냉각하고 메탄올을 가한다. 혼합물을 30 ℃까지 더 냉각하고 물을 가한다. 이어서 혼합물을 1 시간 동안 10 ℃에서 교반하고, 여과하고, 생성물을 물로 세척하고 진공 하, 45 ℃에서 건조시킨다.
단계 4에서, 단계 3에서 형성된 화학식 (Ⅲc)의 니트로페네틸 이소퀴놀린을 15 내지 20 ℃에서 에탄올 및 THF의 용액에서 교반하고, 질소로 깨끗이하고, Pd/C 촉매를 첨가하다. 질소로 다시 깨끗이 한 후 교반을 멈추고 혼합물을 수소로 개끗이 한다. 다시 교반하고 수소 재흡수가 완료될 때까지 혼합물을 15 내지 25 ℃에서 유지시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 THF로 헹구고, 55 내지 65 ℃에서 진공에서 합해진 여액을 적합한 부피로 농축한다. 헥산을 20 내지 40 분에 걸쳐 첨가하고 생성된 슬러리를 0 ℃까지 냉각한다. 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 고체를 헥산으로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 오븐에서 건조시킨다. 생성된 고체는 화학식 (Ⅲ)의 아미노페네틸 이소퀴놀린이다.
화학식 (Ⅳ)의 다중 약물 억제제 유리 염기 화합물을 제조하기 위한 반응식 1의 중간체 화합물은 단계 5에 따라 제조한다.
<단계 5>
단계 5에서, 완전한 용해가 약 10 분 내로 달성될 때까지 중간체 화합물, 화학식 (Ⅱ)의 아크리돈산 및 화학식 (Ⅲ)의 아미노페네틸 이소퀴놀린의 혼합물을 질소 분위기 하에서 DMF 중에서 교반한다. 펩티드 커플링제인 TBTU에 이어 염기인 트리에틸아민을 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 용액을 20 내지 25 ℃에서 1 내지 2 시간 동안 교반한다. 이소프로판올-물의 혼합물을 첨가하고, 결정화가 일어날 때까지 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 30 내지 60 분 동안 교반한다. 생성된 슬러리인 화학식 (Ⅳ)의 MDRI 유리 염기를 여과하고, 메탄올에 이어 물로 세척하고 50 ℃ 이하에서 진공 오븐에서 건조시킨다.
이어서 조 MDRI 유리 염기를 35 내지 40 ℃에서 DMF 중에 용해하고 이어서 35 내지 40 ℃에서 약 4 시간에 걸쳐 에탄올을 첨가하여 재결정화한다. 이어서 생성된 슬러리를 10 ℃에서 1 시간 동안 냉각하고 여과한다. 생성물을 메탄올로 세척하고 50 ℃ 이하에서 진공 오븐에서 건조시킨다.
반응식 2에서, 화학식 (Ⅳ)의 MDRI 유리 염기는 단계 6에 따라 화학식 (Ⅰ)의 염산염으로 전환된다.
<단계 6>
단계 6에서, 빙초산 중 화학식 (Ⅳ)의 MDRI 유리 염기의 교반된 현탁액을 65 내지 70 ℃까지 가열하고 생성된 뜨거운 용액을 여과한다. 이어서 용액을 70 ℃까지 다시 가열하고 예비여과된 뜨거운 에탄올을 가한다. 이어서 예비여과된 진한 염산을 약 30 분에 걸쳐 가한다. 생성된 용액을 결정체가 형성될 때까지 약 20 분 동안 교반한 후 20 내지 25 ℃까지 1 시간에 걸쳐 냉각하고 여과한다. 생성된 필터 케익을 에탄올로 세척하고 65 ℃에서 진공 오븐에서 70 시간 이상 건조시킨다.
<실시예 1>
메톡시디산(화학식 Ⅱc)
2-아미노-3-메톡시벤조산(화학식 Ⅱa) (1 몰 당량) 164.6 g, 2-브로모벤조산(화학식 Ⅱb) (1.1 몰 당량) 217.7 g, 탄산칼륨 (2.0 몰 당량) 272.3 g 및 구리 분말 (0.2 몰 당량) 12.5 g의 현탁액을 에탄올 1500 mL에서 교반하고 0.5 내지 3 시간, 바람직하게는 1 시간 동안 가열 환류하였다. 현탁액을 20 내지 25 ℃까지 냉각하고 물 1450 mL을 가하였다. 여과 보조제 15 g을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 필터 상을 물 875 mL로 세척하고, 약 30 분에 걸쳐 진한 염산 250 mL을 첨가하여 합해진 여액을 pH 2 내지 3으로 조절하였다. 이어서 생성된 현탁액을 1 시간 동안 10 내지 12 ℃에서 반응기에서 에이징하고 여과하여 생성물을 모으고, 물 1450 mL로 세척하고 50 ℃에서 진공에서 건조시켰다. 표제 화합물의 예상 수율은 이론치 95%이다. 융점은 254 내지 256 ℃이다.
<실시예 2>
아크리돈산(화학식 Ⅱ)
아세토니트릴 2300 mL 중 메톡시디산(화학식 Ⅱc) (1 몰 당량) 280.0 g의 혼합물을 가열 환류하고, 옥시염화인 (2.2 몰 당량) 200 mL을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1 내지 5 시간, 바람직하게는 2 시간 동안 가열 환류하였다. 이어서 혼합물을 10 내지 15 ℃까지 냉각하였다. 혼합물에 물 1700 mL을 가하고 생성된 농후한 슬러리를 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. 이어서 슬러리를 10 ℃까지 냉각하고 여과하였다. 생성물을 물 850 mL로 2 회, 아세토니트릴 850 mL로 2 회 세척하고, 진공 오븐에서 50 ℃에서 48 시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물의 예상 수율은 이론치 95%이다. 융점은 354 내지 362 ℃이다.
<실시예 3>
니트로페네틸 이소퀴놀린(화학식 Ⅲc)
DMF 1500 mL 중 4-니트로페네틸 브로마이드(화학식 Ⅲa) (1 몰 당량) 302 g, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드(화학식 Ⅲb) (1 몰 당량) 302 g, 무수 탄산칼륨 (1.1 몰 당량) 181 g 및 요오드화칼륨 (0.2 몰 당량) 45 g의 혼합물을 12 내지 24 시간 동안 질소 분위기 하에서 70 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 50 ℃까지 냉각하고 메탄올 450 mL을 가하였다. 이이서 혼합물을 30 ℃까지 냉각한 후 물 3000 mL을 가하였다. 10 ℃에서 1 시간 동안 혼합물을 교반하고 여과하고, 생성물을 물 1500 mL로 2 회 세척하고 진공 하에서 45 ℃에서 건조시켰다. 표제 화합물의 예상 수율은 이론치 90%이다. 융점은 116 내지 118 ℃이다.
<실시예 4>
아미노페네틸 이소퀴놀린(화학식 Ⅲ)
15 내지 20 ℃에서 에탄올 1700 mL 및 THF 1700 mL 중 니트로페네틸 이소퀴놀린(화학식 Ⅲc) (1 몰 당량) 230.0 g의 교반된 용액을 질소로 깨끗이 하고, Pd/C 46 g을 첨가하였다. 질소로 다시 깨끗이한 후, 교반을 멈추고 혼합물을 수소로 깨끗이 하였다. 교반을 다시 시작하고 수소 흡수가 완료될 때까지 (1 내지 20 시간) 혼합물을 15 내지 25 ℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터를 THF 900 mL로 헹구고, 이어서 합해진 여액을 55 내지 65 ℃에서 진공 하에서 7/1 부피로 농축하였다. 20 내지 40 분에 걸쳐 헥산 2000 mL을 농축된 여액에 가하고, 생성된 슬러리를 0 ℃까지 냉각하였다. 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후 현탁액을 여과하고 고체를 헥산 450 mL로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 표제 화합물의 예상 수율은 이론치 89%이다. 융점은 123 내지 126 ℃이다.
<실시예 5>
MDRI 유리 염기(화학식 Ⅳ)
완전한 용해가 약 10 분 내로 달성될 때까지 20 내지 25 ℃에서 아크리돈산(화학식 Ⅱ) (1 몰 당량) 200.0 g 및 아미노페네틸 이소퀴놀린(화학식 Ⅲ) (1 몰 당량) 232.1 g의 혼합물을 DMF 2000 mL에서 교반하였다. 이 혼합물에 펩티드 커플링제인 TBTU (1.05 몰 당량) 250.5 g에 이어 염기인 트리에틸아민 (2.1 몰 당량) 218 mL을 가하였다. 반응이 완료될 때까지 생성된 용액을 1 내지 2 시간 동안 20 내지 25 ℃에서 교반하였다. 이소프로판올 1000 mL 및 물 1000 mL의 1:1 혼합물을 가하고, 결정화가 일어날 때까지 20 내지 25 ℃에서 (30 내지 60 분) 혼합물을 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 메탄올 1600 mL에 이어 물 1600 mL로 세척하였다. 슬러리를 50 ℃ 이하에서 진공 오븐에서 건조시켰다.
이어서 35 내지 40 ℃에서 조 MDRI 유리 염기(화학식 Ⅳ)를 DMF 1800 mL에 용해하여 결정화한 후, 35 내지 40 ℃에서 약 4 시간에 걸쳐 에탄올 3600 mL을 가하였다. 이어서 생성된 슬러리를 1 시간 동안 10 ℃까지 냉각하고 여과하였다. 생성물을 메탄올 1000 mL로 세척하고 50 ℃ 이하에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 표제 화합물의 예상 수율은 이론치 70 내지 75%이다. 융점은 215 내지 220 ℃이다.
<실시예 6>
MDRI 약물 물질(화학식 Ⅰ)
빙초산 80 mL 중 MDRI 유리 염기 (화학식 Ⅳ) (1 몰 당량) 20.0 g의 교반된 현탁액을 65 내지 70 ℃까지 가열하고 생성된 뜨거운 용액을 여과하였다. 이어서 용액을 70 ℃까지 다시 가열하고 예비여과된 에탄올(70 ℃) 204 mL을 가하였다. 이 용액에 예비여과된 진한 염산 (1.5 몰 당량) 4.4 mL을 가하였다. 결정체가 형성될 때까지 70 ℃에서 약 20 분동안 생성된 용액을 교반하고, 20 내지 25 ℃로 1 시간에 걸쳐 냉각하고 여과하였다. 생성된 필터 케익을 에탄올 120 mL로 2회 세척하고 65 ℃에서 진공 오븐에서 70 시간 이상 동안 건조시켰다. 표제 화합물의 예상 수율은 이론치 90%이다.
융점은 240 ℃이다.
분석 : C34H33N3O5·HCl·0.5H2O에 대한 이론치; C, 67.04; H, 5.57; N, 6.90; Cl, 5.82;
실측치; C, 67.00; H, 5.78; N, 6.89; Cl, 5.87.

Claims (13)

  1. (i) 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물을 비양자성 극성 용매에 용해시키는 단계; (ii) 상기 용매에 용해된 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물을 테트라메틸우로늄 기재 펩티드 커플링제 및 알킬아민의 존재 하에서 반응시켜 생성물 혼합물을 형성하는 단계; 및 (iii) 상기 생성물 혼합물로부터 화학식 (IV)의 유리 염기를 포함하는 생성물을 직접 결정화하는 단계를 포함하는 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 합성 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    <화학식 Ⅲ>
    <화학식 Ⅳ>
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 커플링제가 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트인 방법.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 알킬아민 염기가 트리에틸아민인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 반응을 약 20 내지 25 ℃의 온도에서 진행하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응을 1 시간 내지 2 시간 동안 진행하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 커플링 단계를 약 20 내지 25 ℃에서 수행하는 방법.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 비양자성 극성 용매가 디메틸 포름아미드인 방법.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 화학식 (I)의 HCl 염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 방법.
    <화학식 Ⅰ>
  13. 삭제
KR10-1999-7010781A 1997-05-23 1998-05-22 아크리딘 유도체 다중 약물 내성 억제제의 합성 KR100536155B1 (ko)

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