JPS59163396A - ５−（２−ハロゲノビニル）ウラシルヌクレオシドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−（２−ハロゲノビニル）ウラシルヌクレ
オシドの新規な製造法に関するものである。

本発明の目的化合物は、次の一般式（ＩＩ）で表わされ
る。

ｔＪｌ−１ 該式中、Ｒは水素また。は水酸基を示し、Ｘはハロゲン
である。Ｘのハロゲンの具体例は、臭素、塩素、または
ヨウ素である。これらの代表的化合物である５−（２−
ブロモビニル）−１−β−Ｄ−２′−デオキシリボフラ
ノシルウラシル（、Ｂ　Ｖ　Ｄ　Ｕ）、１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシルー５−（２−ブロモビニル）ウラシル
（ＢＶＡＵ）　、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルー５
−（２−１０ロビニル）ウラシル（ＣＶ　Ａ　Ｕ）など
は強力な抗ウィルス活性を有し、現在抗ウィルス剤とし
ての開発が進められているものである。

従来、これら５−（２−ハロゲノビニル）ウラシルラク
レオシドの製造法としては、■５−ビニルウラシルヌク
レオシドにハロゲンを付加させ、次いて脱ハロゲン化水
素化して目的化合物を得る方法、■５−（２−カルボキ
シビニル）ウラノルヌクレオシドをＮ−ハロゲノコハク
酸イミドと反応させて目的化合物を合成する方法か知ら
れている。

本発明者らは、新規で、高収率で目的化合物を合成する
方法を開発する目的で研究を重ねた結果、新規な原料化
合物からの合成法を確立することに成功し、本発明を完
成するに至った。すなわち、本発明は、一般式（１） 〔式中、Ｒは水素または水酸基を示し、Ｘはハロゲンを
示す。〕で表わされる５−（２〜カルボキシ−２−ハロ
ゲノビニル）ウラシルヌクレオンドを脱炭酸反応に付す
ことにより目的化合物を合成する方法である。

本発明方法において原料化合物として使用される５−１
−カルホキソー２−ノ飄ロゲノビニル）ウランルヌクレ
オンドは新規化合物である。前記一般式〔１〕によって
表わされるが、該式中のＲは水素または水酸基てあり、
Ｘはノ＼ロゲンである。

Ｘのハロゲンはより具体的には、臭素、塩素またはヨウ
素である。

原料化合物の調製にあたっては、特番こその製造ルート
に制約されるものではな（、原料化合物の合成にあたっ
てデザインされつるあらゆる化学合成的手法が採用でき
る。製造法を具体的に提示すれば次のような方法が挙げ
られる。

すなわち、一般式ｊｌＵ） １式中、Ｒ１は水素または水酸基を示す。〕で表わされ
る５−ホルミルウラシルヌクレオンドに一般式［ＩＶ） （Ｒ２）８Ｐ＝ＣＩｌＣＯＯＲ８（■〕〔式中、Ｒ２は
アルキル基および／またはアリール基を示し、Ｒ８はア
ルキル基またはアリール基を示し、Ｘはハロゲンを示す
。〕で表わされるホスホランを反応させて一般式（Ｖ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ８および、Ｘは前記と同意義である。

〕ドを得、次いてこれを加水分解する方法によって、本
発明方法番こおける原料化合物を合成することができる
。

不法において、一般式（ＩＪ化合物、すなわち５−ホル
ミルウラシルヌクレオシドは公知化合物であり、特にそ
の調製法に制約かない。

また、第一の反応工程において反応試薬として用いられ
るホスホランは前記一般式（ＩＶ）で表わされるが、そ
の式中のＲ２のアルキル基および／またはアリール基の
具体例としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ベ
ンジル、フェニル、トリルなとが挙げられる。三つのＲ
２は互いに同一である必要はなく、たとえば一つがメチ
ルで他の二つがフェニル、もしくは二つかエチルで一つ
がトリルなどの場合を含む。Ｒ３のアルキル基またはア
リール基の具体例としてはメチル、エチル、プロピル、
ブチル、フェニルなどが挙げられる。Ｘのノ１０ゲンは
臭素、塩素もしくはヨウ素である。。

第一工程の反応は反応溶媒中で行なわれる。反応溶媒と
しては、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、
ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルス
ルホキシドなどを使用しうる。反応条件にも特に制約は
゛なく、室温条件下で実施することができる。

反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ア
ンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ト
リエチルアミンなとのアルカリを用いて水または含水溶
媒（たとえば、ジオキサン３肩 水、メーノールー水、エタノール−水など）中て行なう
。反応は０°Ｃ〜室温で数時間の条件下で実施すること
ができる。

反応液からの原料化合物の分離精製は常法によればよく
、吸着カラムクロマトグラフィー、イ、オン交換カラム
クロマトグラフィー、再結晶などの方法を適宜に応用す
ることかできる。

本発明方法は、このようにして合成されつる新規原料化
合物、すなわち５−（２−力ルボキシ−２−ハロゲノビ
ニル）ウラシルヌクレオシドを脱炭酸反応工程に付して
目的化合物を合成するものである。

脱炭酸反応は、塩基触媒の存在下で加熱反応させること
により実施できる。このような塩基触媒としては反応溶
媒を兼ねてピリジン、ピペリジン、ピロリジンなどの複
素環塩基、二級アミンを用いることができる。また、反
応を促進するために反応系にフ、ツ素アニオンを存在さ
せることも有効である。加熱反応における温度条件は、
通常８０°Ｃ〜溶媒還流温度の条件を設定すればよい。

このような条件下で反応は１５〜２４時間で終了する。

反応液からの目的化合物の分離精製も常法によって行な
うことができ、吸着カラムクロマトグラフィー、イオン
交換クロマトグラフィー、再結晶などの方法を適宜に応
用して行なう。

以下、本発明方法の原料化合物の製造例を示す参考例、
および実施の態様を示す実施例を挙げてより具体的に説
明する。

参考例　１ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルー５−ホルミルウラシ
ル８１６■、ブロモ（エトキシカルボニル）メチレント
リフェニルホスホラン１４１１１１１７ヲジオキサン８
　ｍｌに懸濁させ、室温にて４時間撹拌ノールから再結
晶して１−β−Ｄ−アラビノフラノシルー５−（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニルビニル）ウラシル１’　
１２　ｍＦ！ヲ得り（収率８９９６）。

融点　　　２１９〜２２０°Ｃ 紫外部吸収スペクトル 、ＡＥｔＯＨ ｍａｘ　　　２６８ｎｍ　　、８２８ｎｍ核磁気共鳴ス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ５　）ビニル基プロトン　　８
．１７　ｐｐｍ元素分析　Ｃ１４ＨＩ７Ｎ２０８Ｂｒと
して理論値　Ｃ，８９，９２；Ｈ，４，０７：Ｎ、　６
．６５；Ｂｒ、　１８．９７実測値　Ｃ，８９，９９；
Ｈ，４，０７；Ｎ、　６．５４；Ｂｒ、　１９．０１１
−β−Ｄ−アラビノフラノシルー５−（２〜ブロモ−２
−エトキシカルボニルビニル）ウラシル１２１．４　ｔ
ｎｙをジオキサン３肩ｌに懸濁させ、Ｏ５Ｎ水酸化ナト
リウム２　ｍｌを加えて室温で１時間撹拌しながら反応
させた。強酸性カチオン交換樹脂ダウエックス５０　Ｗ
−Ｘ８　（Ｈ十型）にてｐＨ３〜４にし、濾過後、溶媒
を留去し、残渣を水より再結晶して１−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシルー５−（ン ２−ブロモ−２−カルボキンビニ首うシル１０１ｍｇを
得た（収率８８％）。

融点　　　１８７°Ｃ（分解） 紫外部吸収スペクトル λｐＨ７ ｍａｘ　　２１　６ｎｍ　　、　　８０８ｎｍ元素分析
　ＣＩ　２Ｈ１ＢＮ２０８Ｂｒとして理論値　Ｃ，８６
，６６；Ｈ，８，８８；Ｎ、　７．１８；Ｂｒ、　２０
．８２実測値　Ｃ，８６，４８；Ｈ，８，８２；Ｎ、　
７．０２　；Ｂｒ、　２０．１６実施例　１ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルー５−（２−ブロモ−
２−カルボキシビニル）ウラシル４０ｍ９をピリジン２
Ｍｔに溶解させ、８０’Ｃて１８時間加熱反応させ、さ
らに２時間１００’Ｃて加熱反応させた。溶媒等留去し
た後、メタン−ルに溶解させ、ＰＬＯ（溶媒、クロロホ
ルム二メ９／−ル＝７；１）で分離し、目的の部分をク
ロロホルム：メタノール−７：１で抽出し１．溶媒を留
去した後、水より再結晶して１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノツルー５−（２−ブロモビニル）ウランルヲ得り。

融点　　　１８９°Ｃ（分解） 紫外部吸収スペクトル ７．８９　　（Ｈ−６）　　５．９８　　（Ｈ−１’）
元素分析　ｃ、　ｔＩ（ｔ　８Ｎ２０６Ｂｒとして理論
値　Ｃ，，８７，８４：Ｈ，８，７５；Ｎ、　８．０８
；Ｂｒ、　２２．８９実測値　Ｃ，８７，８７；Ｈ，８
，７５；Ｎ、　７．９４；Ｂｒ、　２２．９０参考例〜
２ １−β−Ｄ−２′−デオキシリボフラノソルー５−ホル
ミルウラシル５１？Ｉｇをジメチルスルホキシド５　ｍ
ｌにブロモ（エトキシカルボニル）メチレントリフェニ
ルホスホラン９７０　ｍ９を加え、撹拌下−夜室温にて
反応させた。溶媒を減圧上留去し、残渣をブレパラティ
ー薄層りロマトク゛ラフイ一番こて分離しく溶媒、クロ
ロホルム−メタノール２０：１）、目的の部分をクロロ
ホルム−メタノール−１０：１で抽出し、抽出液を濃縮
乾固して１−βーＤー２′ーデオキンリボフラノシルー
５−（２−ブロモ−２−エトキソカルボニルビニル）ウ
ラ、ツル１０１ｇを得た。

核磁気共鳴スペクトル（　ＤＭＳＯ　−　ｄ６）δｐｐ
ｍ９、００（Ｈ−６）　　　８．１４（ビニル基プロト
ン）１−βーＤー２′ーデオキシリボフラノンルー５−
（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルヒ゛ニル）ウラ
ツル６　８　４　ＩｎＦＩをジオキサン１０１１１１！
’ｌこ）懸濁させ、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム４　ｍ
ｌを加え、室温にて撹拌し、１〜２時間後、強酸性カチ
オン交換樹脂ダウエックス５０Ｗ（Ｈ」−型）でｐＨ　
３とした後、樹脂を濾去し、濾液を濃縮乾固して１−β
ーＤー２′ーデオキシリボフラノシル−５−（２−ブロ
モ−２−カルボキンビニル）ウラシルを？ｉた。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ　−　ｄ６　）δｐｐ
ｍｇ．６ｓ　　（Ｈ−　６）　　７．８０（ビニル基プ
ロトン）６、　　２４　（Ｈ　　−　　ｔ） 実施例　２ 参考例２て得られた１−βーＤー２′ーデオキソリボフ
ラノシル−５−（２丁ブロモ−２−カルボキシビニル）
ウラシルをピリジン１０ｍｌに溶解させ、フン化カリウ
ム５　ｍｇを加え、２０時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残渣を薄層クロマトグラフィーにより分離して１−
βーＤー２７ーデオキツリボフラノソルー５−（２−ブ
ロモビニル）ウラシルを得た。

紫外線吸収スペクトル λ　　　２　５　２ｎｍ　、２　９　５　ｎｍａｘ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ匝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１） 〔式中、Ｒは水素または水酸基を示し、Ｘはハロゲンを
   示す。〕で表わされる５−（２−カルボキシ−２−ハロ
   ゲノビニル）ウラシルヌクレオシドを脱炭酸反応に付し
   、一般式［ｎ） 〔式中、ＲおよびＸは前記と同意義である。〕で表わさ
   れる５−（２−ハロゲノビニル）ウラシルヌクレオシド
   を合成することを特徴とする５−（２−ハロゲノビニル
   ）ウラシルヌクレオシドの製造法。