JPS5930720B2 - ５−ブロモウラシルヌクレオシドの製造法 - Google Patents
５−ブロモウラシルヌクレオシドの製造法Info
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- JPS5930720B2 JPS5930720B2 JP1437981A JP1437981A JPS5930720B2 JP S5930720 B2 JPS5930720 B2 JP S5930720B2 JP 1437981 A JP1437981 A JP 1437981A JP 1437981 A JP1437981 A JP 1437981A JP S5930720 B2 JPS5930720 B2 JP S5930720B2
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- bromouracil
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、５−ブロモウラシルヌクレオシドの新規な製
造法に関する。
造法に関する。
５−フロモー ２’−デオキシウリジンは、構造式で表
わされる化合物であり、癌の放射線療法における放射線
増感剤として有用な化合物である。
わされる化合物であり、癌の放射線療法における放射線
増感剤として有用な化合物である。
従来、５−ブロモ−２１−デオキシウリジンの製造法と
しては、１２′−デオキシウリジンに飽和臭素水を加え
て溶解させ、過剰の臭素を通気により除去した後、氷酢
酸と混合して乾固近くまで凍結乾燥する操作を数回繰り
返し、半乾燥残渣をエタノール中で煮沸して反応を完結
させる方法（ジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．）
ＶＯｌ．７７、Ｐ７３６（１９５５））、２２′−デオ
キシウリジンの水溶液に飽和臭素水を加え、過剰の臭素
を通気により除去した後、凍結乾燥し、残渣をアルコー
ルに溶解させて還流する方法（ジャーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．ＳＯｃ．）ＶＯｌ．７７、Ｐ４２７９（１９５５
））、３２仁デオキシウリジンにブ・ロム化剤を作用さ
せ、凍結乾燥下で中性高融点溶媒類中で反応を完結させ
る方法（特公昭４５一３３８２号公報参照）が知られて
いる。しかしながら、これらの方法には、４氷酢酸を使
用するため防錆装置を必要とする、＠デオキシリウリジ
ン類は強酸性溶液中では不安定であるため、ブロム化の
際に同時に生成する臭化水素の強酸性溶液による分解生
成物として５−ブロモウラシルが副生し、その除去が困
難である、＠アルコール溶液の還流により５−ブロモウ
ラシルを多量に副生する２真空凍結乾燥という煩雑な操
作を必要とするなどのいずれかの難点がある。ブロム化
反応を強酸性溶液中でなく、弱酸性ないし中性溶液中で
行なうと、５−ブロモ−２／−デオキシウリジンは得ら
れず、５・６−ジヒドロキシ−５・６−ジヒドロ２′−
デオキシウリジンが生成することも知られている（ケミ
カル・アンド・フアーマシユテイカル・ブルテイン（Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）第１７巻、第４号、
Ｐ６５Ｏ（１９６９）。５−ブロモ−２・２′−アンヒ
ドロアラビノシルウラシルは、構造式で表わされ、抗ウ
イルス作用を有する５−プロモアラビノシルウラシルの
重要な中間体であり、またそれ自身抗ウイルス作用など
の生理活性を有することが期待されるものである。
しては、１２′−デオキシウリジンに飽和臭素水を加え
て溶解させ、過剰の臭素を通気により除去した後、氷酢
酸と混合して乾固近くまで凍結乾燥する操作を数回繰り
返し、半乾燥残渣をエタノール中で煮沸して反応を完結
させる方法（ジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．）
ＶＯｌ．７７、Ｐ７３６（１９５５））、２２′−デオ
キシウリジンの水溶液に飽和臭素水を加え、過剰の臭素
を通気により除去した後、凍結乾燥し、残渣をアルコー
ルに溶解させて還流する方法（ジャーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．ＳＯｃ．）ＶＯｌ．７７、Ｐ４２７９（１９５５
））、３２仁デオキシウリジンにブ・ロム化剤を作用さ
せ、凍結乾燥下で中性高融点溶媒類中で反応を完結させ
る方法（特公昭４５一３３８２号公報参照）が知られて
いる。しかしながら、これらの方法には、４氷酢酸を使
用するため防錆装置を必要とする、＠デオキシリウリジ
ン類は強酸性溶液中では不安定であるため、ブロム化の
際に同時に生成する臭化水素の強酸性溶液による分解生
成物として５−ブロモウラシルが副生し、その除去が困
難である、＠アルコール溶液の還流により５−ブロモウ
ラシルを多量に副生する２真空凍結乾燥という煩雑な操
作を必要とするなどのいずれかの難点がある。ブロム化
反応を強酸性溶液中でなく、弱酸性ないし中性溶液中で
行なうと、５−ブロモ−２／−デオキシウリジンは得ら
れず、５・６−ジヒドロキシ−５・６−ジヒドロ２′−
デオキシウリジンが生成することも知られている（ケミ
カル・アンド・フアーマシユテイカル・ブルテイン（Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）第１７巻、第４号、
Ｐ６５Ｏ（１９６９）。５−ブロモ−２・２′−アンヒ
ドロアラビノシルウラシルは、構造式で表わされ、抗ウ
イルス作用を有する５−プロモアラビノシルウラシルの
重要な中間体であり、またそれ自身抗ウイルス作用など
の生理活性を有することが期待されるものである。
しかし、５−ブロモ−２・２１−アンヒドロアラビノシ
ルウラシルを２・２／−アンヒドロアラビノシルウラシ
ルから簡便に合成する方法は知られておらず、２・２′
ーアンヒドロアラビノシルウラシルより５−ブロモ−２
′−デオキシ−２′−ブロモウリジンを経て合成した例
があるだけである（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒＯｎ）ＶＯｌ．３ｌ．．４６．ｌ６、Ｐｌ８７３（１
９７３））。本発明者らは、５−ブロモ−２５−デオキ
シウリジンの従来の製造上の難点を克服し、有利な製法
を開発すべく種々研究を重ねた結果、２′−デオキシウ
リジンを弱酸性溶媒または弱酸性溶媒と他の溶媒との混
合溶媒中、塩基イオンの存在下、臭素と反応させる方法
によつて、凍結乾燥操作を必要とせずに目的物を高収率
かつ効率的に製造できることを知見した。
ルウラシルを２・２／−アンヒドロアラビノシルウラシ
ルから簡便に合成する方法は知られておらず、２・２′
ーアンヒドロアラビノシルウラシルより５−ブロモ−２
′−デオキシ−２′−ブロモウリジンを経て合成した例
があるだけである（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒＯｎ）ＶＯｌ．３ｌ．．４６．ｌ６、Ｐｌ８７３（１
９７３））。本発明者らは、５−ブロモ−２５−デオキ
シウリジンの従来の製造上の難点を克服し、有利な製法
を開発すべく種々研究を重ねた結果、２′−デオキシウ
リジンを弱酸性溶媒または弱酸性溶媒と他の溶媒との混
合溶媒中、塩基イオンの存在下、臭素と反応させる方法
によつて、凍結乾燥操作を必要とせずに目的物を高収率
かつ効率的に製造できることを知見した。
本発明者らはかかるブロム化方法を５−プロモアラビノ
シルウラシル、５−ブロモ−２・２′−アンヒドロアラ
ビノシルウラシルの製造にさらに応用したところ、いず
れも好成績を得ることができ、本発明を完成するに至つ
た。すなわち、本発明方法は、一般式〔１〕〔式中、Ｒ
は水素原子または水酸基を示す。
シルウラシル、５−ブロモ−２・２′−アンヒドロアラ
ビノシルウラシルの製造にさらに応用したところ、いず
れも好成績を得ることができ、本発明を完成するに至つ
た。すなわち、本発明方法は、一般式〔１〕〔式中、Ｒ
は水素原子または水酸基を示す。
または構造式〔〕〕、
で表わされるウラシルヌクレオシドを、弱酸性溶媒また
は弱酸性溶媒と他の溶媒との混合溶媒中、塩基イオンの
存在下、臭素と反応させてそれぞれ原料化合物に対応す
る一般式〔〕〔式中、Ｒは前記と同意義。
は弱酸性溶媒と他の溶媒との混合溶媒中、塩基イオンの
存在下、臭素と反応させてそれぞれ原料化合物に対応す
る一般式〔〕〔式中、Ｒは前記と同意義。
〕、または構造式〔〕で表わされる５−ブロモウラシル
ヌクレオシドを得ることを特徴とする５−ブロモウラシ
ルヌクレオシドの製造法を提供するものである。
ヌクレオシドを得ることを特徴とする５−ブロモウラシ
ルヌクレオシドの製造法を提供するものである。
本発明方法における原料化合物は、２′−デオキシウリ
ジン（一般式〔〕においてＲ＝水素）、アラビノシルウ
リジン（一般式〔１〕においてＲ＝水酸基）および２・
２′−アンヒドロアラビノシルウリジン（構造式〔］）
から目的とする５−ブロモウラシルヌクレオシドに応じ
て選択される。
ジン（一般式〔〕においてＲ＝水素）、アラビノシルウ
リジン（一般式〔１〕においてＲ＝水酸基）および２・
２′−アンヒドロアラビノシルウリジン（構造式〔］）
から目的とする５−ブロモウラシルヌクレオシドに応じ
て選択される。
なお、本発明方法は、原料化合物として各ヌクレオシド
の３′位および／または５５位水酸基に保護基を有する
ものの使用も特に排除するものではなく、その均等の範
囲内に含むものである。本発明方法において反応溶媒と
して使用される弱酸性溶媒とは、原料化合物を溶解し、
ブロム化反応を進行させうる弱酸性の有機溶媒であれば
よく、具体的にはたとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸
、イソプロピオン酸、酪酸、乳酸などが適用される。
の３′位および／または５５位水酸基に保護基を有する
ものの使用も特に排除するものではなく、その均等の範
囲内に含むものである。本発明方法において反応溶媒と
して使用される弱酸性溶媒とは、原料化合物を溶解し、
ブロム化反応を進行させうる弱酸性の有機溶媒であれば
よく、具体的にはたとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸
、イソプロピオン酸、酪酸、乳酸などが適用される。
また、これらの弱酸性溶媒と他の溶媒との混合溶媒を反
応溶媒として用いることもできる。他の溶媒としては、
弱酸性溶媒に対して混和性を有し、かつ本プロム化反応
を阻害しない溶媒であればよい。具体的にはたとえばジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど
が例示される。ブロム化反応に際して反応系に塩基イオ
ンを反応系に存在させることが必須である。
応溶媒として用いることもできる。他の溶媒としては、
弱酸性溶媒に対して混和性を有し、かつ本プロム化反応
を阻害しない溶媒であればよい。具体的にはたとえばジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど
が例示される。ブロム化反応に際して反応系に塩基イオ
ンを反応系に存在させることが必須である。
塩基イオンとしては、ブロム化反応の進行とともに生成
する臭化水素を中和しうるものであればよく、具体的に
は、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属イオン、
カルシウム、バリウム、マグネシウムなどのアルカリ土
金属イオン、アンモニウムイオン、トリエチルアミン、
ピリジン、アニオン交換体などの有機三級アミンイオン
などが適用される。アンモニア、三級アミンなどは直接
反応系に添加、存在させうるが、他の塩基イオンを用い
る場合には反応系で解離しうる弱酸との塩型として用い
ればよい。弱酸としては、炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、イソプロピオン酸、酪酸、吉草酸、酒石酸、クエ
ン酸、コハク酸、シユウ酸、グルタール酸、乳酸、フマ
ール酸、安息香酸など反応系で生成する臭化水素に対し
て塩基イオンを供与しうるものであればよい。ブロム化
反応は、かかる反応溶媒中、塩基イオン存在下で原料化
合物に対して臭素を添加、反応させることにより、行わ
れる。
する臭化水素を中和しうるものであればよく、具体的に
は、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属イオン、
カルシウム、バリウム、マグネシウムなどのアルカリ土
金属イオン、アンモニウムイオン、トリエチルアミン、
ピリジン、アニオン交換体などの有機三級アミンイオン
などが適用される。アンモニア、三級アミンなどは直接
反応系に添加、存在させうるが、他の塩基イオンを用い
る場合には反応系で解離しうる弱酸との塩型として用い
ればよい。弱酸としては、炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、イソプロピオン酸、酪酸、吉草酸、酒石酸、クエ
ン酸、コハク酸、シユウ酸、グルタール酸、乳酸、フマ
ール酸、安息香酸など反応系で生成する臭化水素に対し
て塩基イオンを供与しうるものであればよい。ブロム化
反応は、かかる反応溶媒中、塩基イオン存在下で原料化
合物に対して臭素を添加、反応させることにより、行わ
れる。
反応溶媒の使用量は、たとえば酢酸の場合原料化合物に
対して３〜１０倍（Ｖ／Ｗ）を用いればよく、塩基イオ
ンは１〜１．２当量存在せしめるようにすればよい。臭
素の使用量は原料化合物に対して当量以上でよい。反応
条件は、通常室温〜６０℃、数〜数十時間である。反応
液からの目的物の単離は常法によればよく、減圧濃縮、
再結晶、イオン交換クロマトグラフイ一、吸着クロマト
グラフイ一などの精製法を適宜に選択、組合わせて実施
すればよい。
対して３〜１０倍（Ｖ／Ｗ）を用いればよく、塩基イオ
ンは１〜１．２当量存在せしめるようにすればよい。臭
素の使用量は原料化合物に対して当量以上でよい。反応
条件は、通常室温〜６０℃、数〜数十時間である。反応
液からの目的物の単離は常法によればよく、減圧濃縮、
再結晶、イオン交換クロマトグラフイ一、吸着クロマト
グラフイ一などの精製法を適宜に選択、組合わせて実施
すればよい。
以下、本発明方法を代表的な実施例を挙げてより具体的
に説明する。
に説明する。
これらの記載は本発明方法の限定、制約を意図するもの
ではない。実施例 １ ２′−デオキシウリジン１０７を、酢酸ナトリウム４ｙ
を予め溶解させた酢酸１００ｍ１に加えて室温下攪拌し
ながら、臭素２．２５ｍ１を加えて室温で２日間放置反
応させた。
ではない。実施例 １ ２′−デオキシウリジン１０７を、酢酸ナトリウム４ｙ
を予め溶解させた酢酸１００ｍ１に加えて室温下攪拌し
ながら、臭素２．２５ｍ１を加えて室温で２日間放置反
応させた。
反応液から減圧下酢酸を留去し、残渣に水５０ｍ１を加
え、析出した５−ブロモ−２／−デオキシウリジン結晶
１２７を得た（収率８８．４％）。エタノールより再結
晶して融点１８５℃の精製結晶を得た。実施例 ２ ２１−デオキシウリジン１０７を、酢酸アンモニウム３
．７５７を予め溶解させた酢酸１００ｍ１に加え、攪拌
下臭素２．２５ｒｆＬ１を加えて室温で１時間反応させ
た後、さらに６０℃で２時間加熱反応させた。
え、析出した５−ブロモ−２／−デオキシウリジン結晶
１２７を得た（収率８８．４％）。エタノールより再結
晶して融点１８５℃の精製結晶を得た。実施例 ２ ２１−デオキシウリジン１０７を、酢酸アンモニウム３
．７５７を予め溶解させた酢酸１００ｍ１に加え、攪拌
下臭素２．２５ｒｆＬ１を加えて室温で１時間反応させ
た後、さらに６０℃で２時間加熱反応させた。
反応液を減圧濃縮し、残渣に水５０ｍ１を加え、析出し
た５−ブロモ−２１−デオキシウリジンの結晶１０ｙを
得た（収率７３．７％）。実施例 ３ ２・２！−アンヒドロアラビノシルウラシル２．２４７
を、酢酸ナトリウム０．９７を予め溶解させた酢酸４５
ｍ１に加え、臭素１．７７ｆを加えて室温で一夜放置反
応させた。
た５−ブロモ−２１−デオキシウリジンの結晶１０ｙを
得た（収率７３．７％）。実施例 ３ ２・２！−アンヒドロアラビノシルウラシル２．２４７
を、酢酸ナトリウム０．９７を予め溶解させた酢酸４５
ｍ１に加え、臭素１．７７ｆを加えて室温で一夜放置反
応させた。
減圧下溶媒を留去し、残渣を水２５ｍＩ！に溶解させ、
吸着カラムクロマトグラフイ一によつて脱塩処理した後
、エタノールから再結晶して５−ブロモ−２・２１−ア
ンヒドロァラビノシルウラシルの無色板状晶２．７７を
得た（収率８９％）。融点 ２２『Ｃ 紫外線吸収スペクトル 元素分析 薄層クロマトグラフイ一 （展開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水−５：２：３）
ＲｆＯ．６ｌ 実施例 ４ アラビノシルウリジン４．５ｙを酢酸４０ｍ１に溶解さ
せ、酢酸ナトリウム１．６５ｙを加えて攪拌し、これに
臭素１．１ｍ１を加えて室温で５時間撹拌反応させた。
吸着カラムクロマトグラフイ一によつて脱塩処理した後
、エタノールから再結晶して５−ブロモ−２・２１−ア
ンヒドロァラビノシルウラシルの無色板状晶２．７７を
得た（収率８９％）。融点 ２２『Ｃ 紫外線吸収スペクトル 元素分析 薄層クロマトグラフイ一 （展開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水−５：２：３）
ＲｆＯ．６ｌ 実施例 ４ アラビノシルウリジン４．５ｙを酢酸４０ｍ１に溶解さ
せ、酢酸ナトリウム１．６５ｙを加えて攪拌し、これに
臭素１．１ｍ１を加えて室温で５時間撹拌反応させた。
反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて５−プロモアラ
ビノシルウリジンの白色結晶４．５ｙを得た（収率７５
．６％）。水より基結晶して分析に供した。融点 １８
５゜Ｃ 紫外線吸収スペクトル 元素分析 薄層クロマトグラフイ一 （展開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水 ２：３） ＲｆＯ．６２５
ビノシルウリジンの白色結晶４．５ｙを得た（収率７５
．６％）。水より基結晶して分析に供した。融点 １８
５゜Ｃ 紫外線吸収スペクトル 元素分析 薄層クロマトグラフイ一 （展開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水 ２：３） ＲｆＯ．６２５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ
は水素原子または水酸基を示す。 〕または構造式〔II〕▲数式、化学式、表等があります
▼〔II〕で表わされるウラシルヌクレオシドを、弱酸性
溶媒または弱酸性溶媒と他の溶媒との混合溶媒中、塩基
イオンの存在下、臭素と反応させてそれぞれ原料化合物
に対応する一般式〔III〕▲数式、化学式、表等があり
ます▼〔III〕〔式中、Ｒは前記と同意義。 〕、または構造式〔IV〕▲数式、化学式、表等がありま
す▼〔IV〕で表わされる５−ブロモウラシルヌクレオシ
ドを得ることを特徴とする５−ブロモウラシルヌクレオ
シドの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1437981A JPS5930720B2 (ja) | 1981-02-04 | 1981-02-04 | ５−ブロモウラシルヌクレオシドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1437981A JPS5930720B2 (ja) | 1981-02-04 | 1981-02-04 | ５−ブロモウラシルヌクレオシドの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57130996A JPS57130996A (en) | 1982-08-13 |
| JPS5930720B2 true JPS5930720B2 (ja) | 1984-07-28 |
Family
ID=11859404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1437981A Expired JPS5930720B2 (ja) | 1981-02-04 | 1981-02-04 | ５−ブロモウラシルヌクレオシドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5930720B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104788389A (zh) * | 2015-04-09 | 2015-07-22 | 新乡市创新生物科技有限公司 | 一种5-溴尿嘧啶的制备方法 |
| CN108117524B (zh) * | 2016-11-29 | 2021-06-25 | 上海医药工业研究院 | 5-溴尿嘧啶的制备方法 |
-
1981
- 1981-02-04 JP JP1437981A patent/JPS5930720B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57130996A (en) | 1982-08-13 |
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