JPH05306293A - エトポシド燐酸エステルの製造法 - Google Patents
エトポシド燐酸エステルの製造法Info
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- JPH05306293A JPH05306293A JP4129764A JP12976492A JPH05306293A JP H05306293 A JPH05306293 A JP H05306293A JP 4129764 A JP4129764 A JP 4129764A JP 12976492 A JP12976492 A JP 12976492A JP H05306293 A JPH05306293 A JP H05306293A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
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Abstract
(57)【要約】
【目的】エトポシド燐酸エステルの製造法及びその中間
体 【構成】エトポシドの糖部分の水酸基をハロゲノアセチ
ル基で保護し、次いで４’位に燐酸を導入した後ハロゲ
ノアセチル基を脱離し、式（１） 【化１】 で表されるエトポシド燐酸エステルを製造する。 【効果】この方法により従来よりも高収率でかつ、工業
的な大量合成に対応できる製造法が可能となった。
体 【構成】エトポシドの糖部分の水酸基をハロゲノアセチ
ル基で保護し、次いで４’位に燐酸を導入した後ハロゲ
ノアセチル基を脱離し、式（１） 【化１】 で表されるエトポシド燐酸エステルを製造する。 【効果】この方法により従来よりも高収率でかつ、工業
的な大量合成に対応できる製造法が可能となった。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はエトポシド燐酸エステル
の製造法に関する。
の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】エトポシド燐酸エステルは、エトポシド
の水溶性を改善した、抗腫瘍作用を有する有用な化合物
である。このエトポシド燐酸エステルの合成法について
は、特開昭６３−１９２７９３及び特開平１−１００１
８８により報告されている。
の水溶性を改善した、抗腫瘍作用を有する有用な化合物
である。このエトポシド燐酸エステルの合成法について
は、特開昭６３−１９２７９３及び特開平１−１００１
８８により報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】特開平１−１００１８
８の方法では、エトポシドに直接オキシ塩化燐あるいは
クロロ燐酸アルキル（またはアリル）を反応するため、
目的物である４’位との反応生成物の他に、糖の水酸基
と反応した副生物が多く、反応後多くの副生物を除くた
めカラム精製等の特別な処理が必要である。また、特開
昭６３−１９２７９３の方法では、糖の水酸基を保護し
ているため副生する不純物は少ないが、糖の保護基の脱
離に酢酸−亜鉛を用いることやエトポシド燐酸エステル
単離の際に水を乾燥するため凍結乾燥を行なうなど、大
量合成における問題点は多い。
８の方法では、エトポシドに直接オキシ塩化燐あるいは
クロロ燐酸アルキル（またはアリル）を反応するため、
目的物である４’位との反応生成物の他に、糖の水酸基
と反応した副生物が多く、反応後多くの副生物を除くた
めカラム精製等の特別な処理が必要である。また、特開
昭６３−１９２７９３の方法では、糖の水酸基を保護し
ているため副生する不純物は少ないが、糖の保護基の脱
離に酢酸−亜鉛を用いることやエトポシド燐酸エステル
単離の際に水を乾燥するため凍結乾燥を行なうなど、大
量合成における問題点は多い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（２）
【０００５】
【化５】
【０００６】〔式中Ｒ及びＲ’は同じか異なって−ＣＯ
ＣＨm Ｘ(3-m) （ここでＸはハロゲン原子を示し、ｍは
０−２の整数を示す）を示す。〕で表される化合物にア
ミン類を作用させることを特徴とする式（１）
ＣＨm Ｘ(3-m) （ここでＸはハロゲン原子を示し、ｍは
０−２の整数を示す）を示す。〕で表される化合物にア
ミン類を作用させることを特徴とする式（１）
【０００７】
【化６】
【０００８】で表されるエトポシド燐酸エステルの製造
法、及び一般式（２）及び下記一般式（３）で表される
化合物に関する。一般式（２）及び一般式（３）のＲ及
びＲ’としては、モノハロゲノアセチル基、ジハロゲノ
アセチル基、トリハロゲノアセチル基（以下総称してハ
ロゲノアセチル基と略す）があげられる。Ｒ及びＲ’に
おけるＸのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子等があげられる。
法、及び一般式（２）及び下記一般式（３）で表される
化合物に関する。一般式（２）及び一般式（３）のＲ及
びＲ’としては、モノハロゲノアセチル基、ジハロゲノ
アセチル基、トリハロゲノアセチル基（以下総称してハ
ロゲノアセチル基と略す）があげられる。Ｒ及びＲ’に
おけるＸのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子等があげられる。
【０００９】本発明について更に詳細に説明すると以下
の通りである。一般式（２）の化合物をメタノール、エ
タノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、又はこれらの混合溶媒中で、適当
なアミンもしくはアミン塩を用いて糖の保護基であるハ
ロゲノアセチル基を脱離する。この際用いるアミンとし
ては、モノメチルアミン、モノエチルアミン等の一級ア
ミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチル
アミン等の二級アミン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン等の三級アミン、アニリン、ジエチルフェニルア
ミン等の芳香族アミンのいずれも用いることができる
が、エピメリ化の遅い三級アミン例えばトリエチルアミ
ンが好ましい。またアミン塩としては、一級アミン、二
級アミン、三級アミン、芳香族アミンと例えば酢酸等の
有機酸塩を用いることができる。但し、アミンとして三
級アミンを用いた場合及びアミン塩を用いた場合には、
溶媒としてメタノール、エタノール等のアルコール類、
又はアルコール類と他の混合溶媒が用いられる。アミン
を脱アセチル化剤として用いた場合には、ハロゲノアセ
チル基の脱離は、０〜７０℃、好ましくは０〜３０℃で
容易に行なうことができる。用いるアミンの量は、一般
式（２）の化合物に対し０．２〜１５当量、好ましくは
１〜３当量用いればよい。また、アミン塩を脱ハロゲノ
アセチル化剤として用いた場合には、２０〜７０℃好ま
しくは、３０〜５０℃で行なうことができる。用いるア
ミン塩は、一般式（２）の化合物に対し、１〜１５当量
好ましくは、３〜１０当量用いればよい。
の通りである。一般式（２）の化合物をメタノール、エ
タノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、又はこれらの混合溶媒中で、適当
なアミンもしくはアミン塩を用いて糖の保護基であるハ
ロゲノアセチル基を脱離する。この際用いるアミンとし
ては、モノメチルアミン、モノエチルアミン等の一級ア
ミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチル
アミン等の二級アミン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン等の三級アミン、アニリン、ジエチルフェニルア
ミン等の芳香族アミンのいずれも用いることができる
が、エピメリ化の遅い三級アミン例えばトリエチルアミ
ンが好ましい。またアミン塩としては、一級アミン、二
級アミン、三級アミン、芳香族アミンと例えば酢酸等の
有機酸塩を用いることができる。但し、アミンとして三
級アミンを用いた場合及びアミン塩を用いた場合には、
溶媒としてメタノール、エタノール等のアルコール類、
又はアルコール類と他の混合溶媒が用いられる。アミン
を脱アセチル化剤として用いた場合には、ハロゲノアセ
チル基の脱離は、０〜７０℃、好ましくは０〜３０℃で
容易に行なうことができる。用いるアミンの量は、一般
式（２）の化合物に対し０．２〜１５当量、好ましくは
１〜３当量用いればよい。また、アミン塩を脱ハロゲノ
アセチル化剤として用いた場合には、２０〜７０℃好ま
しくは、３０〜５０℃で行なうことができる。用いるア
ミン塩は、一般式（２）の化合物に対し、１〜１５当量
好ましくは、３〜１０当量用いればよい。
【００１０】反応終了後、塩基を塩化水素／テトラヒド
ロフランで中和し、濃縮後溶媒をテトラヒドロフランに
置換しアミン塩酸塩を濾過したのち再度濃縮し、ｎ−ヘ
キサンを加え冷却することにより、エトポシド燐酸エス
テルを得ることができる。
ロフランで中和し、濃縮後溶媒をテトラヒドロフランに
置換しアミン塩酸塩を濾過したのち再度濃縮し、ｎ−ヘ
キサンを加え冷却することにより、エトポシド燐酸エス
テルを得ることができる。
【００１１】本発明の出発原料である一般式（２）の化
合物は次の方法により得られる。４’−デメチル−エピ
ポドフィロトキシンの４’位を、パラジウム触媒等を用
い簡単に接触還元で脱離させうるもの、例えば置換ある
いは無置換ベンジルオキシカルボニル基で保護する。置
換ベンジルオキシカルボニル基の例としては、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基及び、ｐ−クロロベンジルオキシカ
ルボニル基が用いられる。この４’−保護基−４’−デ
メチル−エピポドフィロトキシンとβ−Ｄ−２，３−ジ
−Ｏ−ハロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングル
コピラノースとを三フッ化ホウ素・エーテル錯体を用
い、常法によりカップリングする。なお、β−Ｄ−２，
３−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エチリデ
ングルコピラノースは、特開昭５９−９８０９８及び特
開昭６３−１１９４９４に従って合成される。
合物は次の方法により得られる。４’−デメチル−エピ
ポドフィロトキシンの４’位を、パラジウム触媒等を用
い簡単に接触還元で脱離させうるもの、例えば置換ある
いは無置換ベンジルオキシカルボニル基で保護する。置
換ベンジルオキシカルボニル基の例としては、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基及び、ｐ−クロロベンジルオキシカ
ルボニル基が用いられる。この４’−保護基−４’−デ
メチル−エピポドフィロトキシンとβ−Ｄ−２，３−ジ
−Ｏ−ハロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングル
コピラノースとを三フッ化ホウ素・エーテル錯体を用
い、常法によりカップリングする。なお、β−Ｄ−２，
３−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エチリデ
ングルコピラノースは、特開昭５９−９８０９８及び特
開昭６３−１１９４９４に従って合成される。
【００１２】カップリング反応後、４’位の保護基を脱
離するためパラジウムを触媒として水添反応を行ない、
４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−
２，３−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エチ
リデングリコシドを得る。この化合物と、オキシ塩化燐
を非プロトン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、１，２−ジクロロエタン等中適当な塩基存
在下で反応し、一般式（３）
離するためパラジウムを触媒として水添反応を行ない、
４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−
２，３−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エチ
リデングリコシドを得る。この化合物と、オキシ塩化燐
を非プロトン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、１，２−ジクロロエタン等中適当な塩基存
在下で反応し、一般式（３）
【００１３】
【化７】
【００１４】〔式中Ｒ及びＲ’は上記と同じ。〕で表さ
れる４’−Ｏ−ジクロロホスホリル−４’−デメチル−
エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ハ
ロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングリコシドを
得る。この際用いるアミンとしては、生成物と反応しな
い３級アミンもしくはピリジン等が用いられる。この反
応液を濃縮した溶液もしくは濃縮後一般式（３）の化合
物を単離したものについて、適当な塩基存在下水中でジ
クロロホスホリル基の加水分解反応を行ない、一般式
（２）の４’−Ｏ−ホスホノ−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ハロゲノ
アセチル−４，６−Ｏ−エチリデングリコシドを得る。
この際用いる塩基としては、一般式（３）と反応しない
３級アミンもしくは芳香族アミンであるピリジン等が用
いられる。またここで用いられている糖の保護基である
ハロゲノアセチル基は、ジクロロホスホリル基の加水分
解条件で安定である。加水分解後、反応液のｐＨを１．
０〜２．５に調整し、式（２）の化合物を水層より有機
層に抽出する。この溶液を濃縮し、ｎ−ヘキサンを加え
式（２）の化合物を単離する。
れる４’−Ｏ−ジクロロホスホリル−４’−デメチル−
エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ハ
ロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングリコシドを
得る。この際用いるアミンとしては、生成物と反応しな
い３級アミンもしくはピリジン等が用いられる。この反
応液を濃縮した溶液もしくは濃縮後一般式（３）の化合
物を単離したものについて、適当な塩基存在下水中でジ
クロロホスホリル基の加水分解反応を行ない、一般式
（２）の４’−Ｏ−ホスホノ−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ハロゲノ
アセチル−４，６−Ｏ−エチリデングリコシドを得る。
この際用いる塩基としては、一般式（３）と反応しない
３級アミンもしくは芳香族アミンであるピリジン等が用
いられる。またここで用いられている糖の保護基である
ハロゲノアセチル基は、ジクロロホスホリル基の加水分
解条件で安定である。加水分解後、反応液のｐＨを１．
０〜２．５に調整し、式（２）の化合物を水層より有機
層に抽出する。この溶液を濃縮し、ｎ−ヘキサンを加え
式（２）の化合物を単離する。
【００１５】
【発明の効果】糖の保護基としてハロゲノアセチル基を
用いることにより、エトポシド燐酸エステルを従来より
も高収率で、かつ工業的な大量製造に適した方法で合成
することができた。
用いることにより、エトポシド燐酸エステルを従来より
も高収率で、かつ工業的な大量製造に適した方法で合成
することができた。
【００１６】
【実施例】以下に実施例により本発明を更に詳しく説明
する。
する。
【００１７】実施例１ ４’−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４’−デメチル
−エピポドフィロトキシンの合成 ４’−デメチル−エ
ピポドフィロトキシン２２ｇ（５５ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン２２０ｍｌに加え、０℃に冷却したのち、トリエ
チルアミン７．３５ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）とベンジル
オキシカルボニルクロリド１１．２５ｇ（６６ｍｍｏ
ｌ）を加え、０〜５℃で２時間反応を行なう。 反応終
了後塩化メチレン層を水洗し濃縮後、アセトン４０ｍｌ
を加えて溶解し、さらにメタノール３５０ｍｌを加え、
４’−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４’−デメチル
−エピポドフィロトキシンを得る。これを濾過乾燥す
る。 乾燥収量 ２２．０５ｇ
−エピポドフィロトキシンの合成 ４’−デメチル−エ
ピポドフィロトキシン２２ｇ（５５ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン２２０ｍｌに加え、０℃に冷却したのち、トリエ
チルアミン７．３５ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）とベンジル
オキシカルボニルクロリド１１．２５ｇ（６６ｍｍｏ
ｌ）を加え、０〜５℃で２時間反応を行なう。 反応終
了後塩化メチレン層を水洗し濃縮後、アセトン４０ｍｌ
を加えて溶解し、さらにメタノール３５０ｍｌを加え、
４’−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４’−デメチル
−エピポドフィロトキシンを得る。これを濾過乾燥す
る。 乾燥収量 ２２．０５ｇ
【００１８】実施例２ ４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−
２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチ
リデングリコシドの合成 ４’−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４’−デメチル
−エピポドフィロトキシン１７．０ｇ（３１．８ｍｍｏ
ｌ）とβ−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−
４，６−Ｏ−エチリデングルコピラノース１７．６５ｇ
（４１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２４０ｍｌに溶解
し、−２０℃に冷却したのち、三フッ化ホウ素・ジエチ
ルエーテル６．７７ｇ（４７．７ｍｍｏｌ）を加えてカ
ップリング反応を行なう。反応後、ピリジン５８．５ｇ
（５７．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を希塩酸水・重
曹水・水洗を行ない、塩化メチレン層を濃縮する。これ
にアセトン１００ｍｌを加えて溶解したのち、パラジウ
ム−黒１．６ｇを加えて水素を導入し、脱ベンジルオキ
シカルボニル反応を行なう。反応終了後、触媒を濾過し
溶媒を濃縮し、イソプロピルエーテル１３０ｍｌを加
え、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ
−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−Ｏ−エ
チリデングリコシドを結晶化させる。この結晶を濾過し
乾燥する。 乾燥収量 ２２．０３ｇ
２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチ
リデングリコシドの合成 ４’−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４’−デメチル
−エピポドフィロトキシン１７．０ｇ（３１．８ｍｍｏ
ｌ）とβ−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−
４，６−Ｏ−エチリデングルコピラノース１７．６５ｇ
（４１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２４０ｍｌに溶解
し、−２０℃に冷却したのち、三フッ化ホウ素・ジエチ
ルエーテル６．７７ｇ（４７．７ｍｍｏｌ）を加えてカ
ップリング反応を行なう。反応後、ピリジン５８．５ｇ
（５７．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を希塩酸水・重
曹水・水洗を行ない、塩化メチレン層を濃縮する。これ
にアセトン１００ｍｌを加えて溶解したのち、パラジウ
ム−黒１．６ｇを加えて水素を導入し、脱ベンジルオキ
シカルボニル反応を行なう。反応終了後、触媒を濾過し
溶媒を濃縮し、イソプロピルエーテル１３０ｍｌを加
え、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ
−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−Ｏ−エ
チリデングリコシドを結晶化させる。この結晶を濾過し
乾燥する。 乾燥収量 ２２．０３ｇ
【００１９】実施例３ ４’−Ｏ−ジクロロホスホリル−４’−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロ
ロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングリコシドの合成 ４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−
２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチ
リデングリコシド２２．０３ｇ（２７．１８ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン１９０ｍｌに溶解し−１５℃に冷
却したのち、オキシ塩化燐８．３４ｇ（８１．５ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、ついでトリエチルアミン８．２５ｇ（８
１．５ｍｍｏｌ）を滴下する。−１０〜−１５℃で反応
後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、この溶液を６０
ｇまで濃縮後イソプロピルエーテル５００ｍｌを加えて
冷却晶析する。結晶を濾過して、４’−Ｏ−ジクロロホ
スホリル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−
β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−
Ｏ−エチリデングリコシドを得る。 乾燥収量 ２４．４５ｇ ２００ＭＨｚ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）δ
１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．８５−３．１０（ｍ，２
Ｈ）、３．５９（ｓ，６Ｈ）、３．４１−３．８４
（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｍ，
１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，１
Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｄ，１Ｈ）、
５．５４（ｔ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、６．０
５（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，２Ｈ）、６．５４
（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．９９
（ｓ，）１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）、ｍ／ｅ、９２７（Ｍ＋Ｈ）
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロ
ロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングリコシドの合成 ４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−
２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチ
リデングリコシド２２．０３ｇ（２７．１８ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン１９０ｍｌに溶解し−１５℃に冷
却したのち、オキシ塩化燐８．３４ｇ（８１．５ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、ついでトリエチルアミン８．２５ｇ（８
１．５ｍｍｏｌ）を滴下する。−１０〜−１５℃で反応
後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、この溶液を６０
ｇまで濃縮後イソプロピルエーテル５００ｍｌを加えて
冷却晶析する。結晶を濾過して、４’−Ｏ−ジクロロホ
スホリル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−
β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−
Ｏ−エチリデングリコシドを得る。 乾燥収量 ２４．４５ｇ ２００ＭＨｚ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）δ
１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．８５−３．１０（ｍ，２
Ｈ）、３．５９（ｓ，６Ｈ）、３．４１−３．８４
（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｍ，
１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，１
Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｄ，１Ｈ）、
５．５４（ｔ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、６．０
５（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，２Ｈ）、６．５４
（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．９９
（ｓ，）１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）、ｍ／ｅ、９２７（Ｍ＋Ｈ）
【００２０】実施例 ４ ４’−Ｏ−ホスホノ−４’−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル
−４，６−Ｏ−エチリデングリコシドの合成４’−Ｏ−
ジクロロホスホリル−４’−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル
−４，６−Ｏ−エチリデングリコシド２４．４ｇ（２
６．３７ｍｍｏｌ）を水４００ｍｌに加え、ピリジン１
２．２８ｇを０〜５℃で滴下し、加水分解反応を行な
う。反応後、クロロホルム１８０ｍｌを加え、６Ｎ塩酸
水でｐＨ２に調整し、生成物をクロロホルムに抽出す
る。抽出したクロロホルム層を飽和食塩水１２０ｍｌで
洗い、クロロホルムを濃縮し、ｎ−ヘキサン３６０ｍｌ
を加えて４’−Ｏ−ホスホノ−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロ
アセチル−４，６−Ｏ−エチリデングリコシドを得る。 乾燥収量 ２２．９９ｇ ２００ＭＨｚ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）δ
１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．８３−３．１０（ｍ，２
Ｈ）、３．５７（ｓ，６Ｈ）、３．４８−３．８５
（ｍ，３Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，
１Ｈ）、４．５１（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｑ，１
Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ）、
５．５４（ｔ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、６．０
４（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）、６．５４
（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．９４
（ｓ，）１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）、ｍ／ｅ、８９１（Ｍ＋Ｈ）
トキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル
−４，６−Ｏ−エチリデングリコシドの合成４’−Ｏ−
ジクロロホスホリル−４’−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル
−４，６−Ｏ−エチリデングリコシド２４．４ｇ（２
６．３７ｍｍｏｌ）を水４００ｍｌに加え、ピリジン１
２．２８ｇを０〜５℃で滴下し、加水分解反応を行な
う。反応後、クロロホルム１８０ｍｌを加え、６Ｎ塩酸
水でｐＨ２に調整し、生成物をクロロホルムに抽出す
る。抽出したクロロホルム層を飽和食塩水１２０ｍｌで
洗い、クロロホルムを濃縮し、ｎ−ヘキサン３６０ｍｌ
を加えて４’−Ｏ−ホスホノ−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロ
アセチル−４，６−Ｏ−エチリデングリコシドを得る。 乾燥収量 ２２．９９ｇ ２００ＭＨｚ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）δ
１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．８３−３．１０（ｍ，２
Ｈ）、３．５７（ｓ，６Ｈ）、３．４８−３．８５
（ｍ，３Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，
１Ｈ）、４．５１（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｑ，１
Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ）、
５．５４（ｔ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、６．０
４（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）、６．５４
（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．９４
（ｓ，）１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）、ｍ／ｅ、８９１（Ｍ＋Ｈ）
【００２１】実施例 ５ エトポシド燐酸エステル式（１）の合成 ４’−Ｏ−ホスホノ−４’−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル
−４，６−Ｏ−エチリデングリコシド２２．９９ｇ（２
５．８２ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍｌに溶解し、
５〜１０℃に冷却後、トリエチルアミン５．２２ｇ（５
１．６４ｍｍｏｌ）を滴下する。１０℃で反応を行な
い、反応終了後、塩化水素／テトラヒドロフラン溶液で
中和しｐＨ２．５〜３．０とする。この溶液を濃縮乾固
しテトラヒドロフランを加え、溶媒をテトラヒドロフラ
ンに置換する。このテトラヒドロフラン溶液を塩酸／テ
トラヒドロフラン溶液でｐＨ１．０とし、析出している
トリエチルアミン塩酸塩を濾過し溶液を濃縮する。これ
にｎ−ヘキサン２００ｍｌを加え、撹拌後上澄み液を除
去し、更にｎ−ヘキサン２００ｍｌを加える。これを、
数回繰り返しエトポシド燐酸エステルを固形物として
得、これを濾過する。 乾燥収量 １１．２２ｇ ２００ＭＨｚ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）δ
１．２５（ｄ，３Ｈ）、２．８０−３．００（ｍ，１
Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、３．０２−３．６６
（ｍ，６Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ）、４．２４
（ｄ，２Ｈ）、４．５５−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．
７２（ｑ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）、５．２３
（ｂｒ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、６．２３
（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，
１Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）、ｍ／ｅ、６６９（Ｍ＋Ｈ）
トキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル
−４，６−Ｏ−エチリデングリコシド２２．９９ｇ（２
５．８２ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍｌに溶解し、
５〜１０℃に冷却後、トリエチルアミン５．２２ｇ（５
１．６４ｍｍｏｌ）を滴下する。１０℃で反応を行な
い、反応終了後、塩化水素／テトラヒドロフラン溶液で
中和しｐＨ２．５〜３．０とする。この溶液を濃縮乾固
しテトラヒドロフランを加え、溶媒をテトラヒドロフラ
ンに置換する。このテトラヒドロフラン溶液を塩酸／テ
トラヒドロフラン溶液でｐＨ１．０とし、析出している
トリエチルアミン塩酸塩を濾過し溶液を濃縮する。これ
にｎ−ヘキサン２００ｍｌを加え、撹拌後上澄み液を除
去し、更にｎ−ヘキサン２００ｍｌを加える。これを、
数回繰り返しエトポシド燐酸エステルを固形物として
得、これを濾過する。 乾燥収量 １１．２２ｇ ２００ＭＨｚ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）δ
１．２５（ｄ，３Ｈ）、２．８０−３．００（ｍ，１
Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、３．０２−３．６６
（ｍ，６Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ）、４．２４
（ｄ，２Ｈ）、４．５５−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．
７２（ｑ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）、５．２３
（ｂｒ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、６．２３
（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，
１Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）、ｍ／ｅ、６６９（Ｍ＋Ｈ）
Claims (3)
- 【請求項１】一般式（２） 【化１】 〔式中Ｒ及びＲ’は同じか異なって−ＣＯＣＨm Ｘ
(3-m) （ここでＸはハロゲン原子を示し、ｍは０−２の
整数を示す）を示す。〕で表される化合物にアミン類を
作用させることを特徴とする式（１） 【化２】 で表されるエトポシド燐酸エステルの製造法 - 【請求項２】一般式（２） 【化３】 〔式中Ｒ及びＲ’は同じか異なって−ＣＯＣＨm Ｘ
(3-m) （ここでＸはハロゲン原子を示し、ｍは０−２の
整数を示す）を示す。〕で表される化合物 - 【請求項３】一般式（３） 【化４】 〔式中Ｒ及びＲ’は同じか異なって−ＣＯＣＨm Ｘ
(3-m) （ここでＸはハロゲン原子を示し、ｍは０−２の
整数を示す）を示す。〕で表される化合物
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4129764A JP3061476B2 (ja) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | エトポシド燐酸エステルの製造法 |
| CA002094009A CA2094009C (en) | 1992-04-24 | 1993-04-14 | Process for the preparation of etoposide phosphate and intermediates thereof |
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