KR100234886B1 - 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 신규한 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 4-피페리디논에 요구되는 N-치환체를 도입하여 다음 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체를 제조하고, 이를 실릴화 반응시킨 다음, 산화제와 루이스 산 존재하에서 알콕시화 반응을 수행하므로써 짧은 반응시간에 고수율로 케톤기 α-위치에 알콕시기를 도입하는 다음 화학식 1로 표시되는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00000
Figure kpo00001
상기 화학식에서: R은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분쇄의 저급 알킬기를 나타내고; R1은 할로겐 원자; 비닐기; 페닐기; 치환된 페닐기; 또는 Z-R2로 표시된다.

Description

3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 신규한 제조방법
본 발명은 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 4-피페리디논에 요구되는 N-치환체를 도입하여 다음 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체를 제조하고, 이를 실릴화 반응시킨 다음, 산화제와 루이스 산 존재하에서 알콕시화 반응을 수행하므로써 짧은 반응시간에 고수율로 케톤기 α-위치에 알콕시기를 도입하는 다음 화학식 1로 표시되는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 2
Figure kpo00002
화학식 1
Figure kpo00003
상기 화학식들에서:
R은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분쇄의 저급 알킬기를 나타내고,
R1은 할로겐 원자; 비닐기; 페닐기; 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 니트로기 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시기로 치환된 페닐기; 또는 Z-R2로 표시되며,
R2은 페닐기; 또는 하나 또는 두 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
n은 1 내지 4의 정수이고,
Z는 산소원자, 황원자 또는 NH를 나타낸다.
상기 화학식 1로 표시되는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체는 위장관 정상화제로 널리 사용되고 있는 다음 화학식 10으로 표시되는 시사프라이드(Cisapride)의 중간체로 이용되는 등 의약물질의 합성에서 유용한 중간체로 이용되고 있다.
Figure kpo00004
따라서, 종래에도 상기 화학식 1로 표시되는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법에 관한 다각적인 연구가 진행되어 왔다.
예컨대 유럽공개특허 제76530호, 한국공고특허 제86-1603호 및 한국공고특허 제86-1584호에는 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같은 제조과정에 의해 4-피페리디논의 케톤기의 α-위치에 알콕시기를 도입하는 방법이 개시되어 있다.
Figure kpo00005
상기 반응식 1에서는 4-피페리디논에 N-보호기로서 에톡시카보닐기를 도입하여 화학식 11로 표시되는 4-치환된 피페리디논 화합물을 제조한 후, 이 화합물을 브롬 등의 할로겐화제로 할로겐화하여 화학식 12로 표시되는 3-할로-4-치환된 피페리디논 화합물을 합성하였다. 그리고나서 이 화합물을 알코올 또는 이의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염과 반응시켜 화학식 13으로 표시되는 2개의 알콕시가 치환된 4-피페리디논 화합물을 제조한 후, 알킬화 반응시켜 화학식 14로 표시되는 3개의 알콕시가 치환된 4-피페리디논 화합물을 제조하였다. 그리고, 이를 산성 수용액 중에서 가열 환류시켜 4-피페리디논의 케톤기의 α-위치에 알콕시기가 도입된 상기 화학식 15로 표시되는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체를 제조한 후에 N-보호기로 도입된 에톡시카보닐기를 제거한 다음, 적당한 N-치환체를 도입하기 위한 알킬화 반응을 수행하여 화학식 17로 표시되는 화합물을 제조하고 있다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법은 4-피페리디논으로부터 케톤기 α-위치에 메톡시기가 도입된 화학식 15로 표시되는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체를 제조하는 공정이 5단계로서 반응단계가 길며, 제조수율도 54% 정도로 매우 저조하다. 특히, 요구되는 N-치환체가 도입된 화학식 17로 표시되는 시사프라이드 중간체를 합성하기 위해서는 N-보호기를 붙이고 다시 탈보호한 후 적당한 치환체를 붙여야 하는 공정이 더 추가되는 번거로움이 있으며, 수율도 40% 이하로 낮다. 그 뿐만 아니라, 화학식 13으로 표시되는 화합물을 화학식 14로 표시되는 화합물로 전환시키는데 1 주일 이상이 소요되는 등 반응시간이 매우 길다.
따라서, 4-피페리디논의 케톤기의 α-위치에 보다 간편한 반응공정 및 짧은 반응시간으로 알콕시기를 도입할 수 있는 새로운 방법의 개발이 절실히 요구되고 있다.
상기의 제조방법과 다른 제조방법으로서 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이 사이클로헥사논을 반응물질로 하고 실릴화 반응 및 알콕시화 반응에 의해 케톤기의 α-위치에 알콕시기를 도입하는 기술이J. Org. Chem., 150 (1987)에 기록되어 있다.
Figure kpo00006
상기 반응식 2에 의하면, 케톤기의 α-위치에 알콕시기를 도입하기에 앞서서 실릴화제로 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl)를 사용하여 18시간 가열 환류하여 실릴엔올에테르를 제조하고 분별증류하여 순수한 실릴엔올에테르를 분리한 다음, 이를 알콕시화하여 60 내지 80%의 수율로 목적물을 제조하고 있다.
그러나, 상기 반응식 2에서와 같이 사이클로헥사논을 반응물질로 사용하여서는 의약품으로 사용되고 있는 시사프라이드(Cisapride) 제조용 중간체를 제조할 수 없다.
시사프라이드(Cisapride) 제조용 중간체 합성과정에서는 필수적으로 아민기를 고리 구조안에 포함하고 있는 케톤 화합물에 알콕시기를 도입하는 과정이 요구되고, 대부분의 선행기술이 상기 반응식 1에 따른 제조방법을 적용하고 있다. 현재까지 알려진 바에 의하면, 상기 반응식 2와 같은 제조공정에 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체를 반응물질로 적용시킨 바가 없다.
본 발명에서는 목적된 N-치환체가 도입된 상기 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체를 직접 실릴화 반응 및 알콕시화 반응시키는 간단한 제조공정에 의해 시사프라이드(Cisapride) 제조용 중간체로 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체를 제조하는 신규 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
다시말하면, 종래의 3-알콕시-4-피페리디논 유도체 제조방법이 별도의 N-보호기 도입과정 및 탈보호 과정이 포함된 다단계 제조공정을 거치는데 반하여, 본 발명은 짧은 반응공정 및 반응시간과 온화한 조건에서 3-알콕시-4-피페리디논 유도체를 고수율로 제조하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법에 있어서,
N-치환체가 도입된 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체를 실릴화 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 실릴엔올에테르 화합물을 제조하고, 이를 산화제 및 루이스 산 존재하에서 알콕시화 반응시켜서 다음 화학식 1로 표시되는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체를 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
화학식 2
Figure kpo00007
화학식 3
Figure kpo00008
화학식 1
Figure kpo00009
상기 화학식들에서: R, R1및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 반응물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체의 구조적 특성으로 인하여 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 다단계 제조공정을 거쳐야 하는 번거러움을 극복하고, 목적된 N-치환체가 도입된 상기 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체를 직접 실릴화 반응 및 알콕시화 반응시켜 3-알콕시-4-피페리디논 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조과정을 간략히 나타내면 다음 반응식 3과 같다.
Figure kpo00010
상기 반응식 3에서: R, R1및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3과 같은 본 발명에 따른 실릴화 및 알콕시화 반응을 통하여 케톤기의 α-위치에 알콕시기를 도입하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법은 주로 실릴화 반응에 의하여 최종 화합물의 수율, 반응시간 및 반응조건 등이 결정된다. 그 이유는 본 발명에서 반응물질로 사용하고 있는 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체가 선행기술들에서의 반응물과는 달리 컨쥬게이션(conjugation) 되어 있지 않고, 아민기를 고리 구조안에 포함하고 있는 염기성 물질이며, 또한 아민기에 결합되어 있는 N-치환기들에 의하여 실릴화 반응이 크게 저해되므로, 이로부터 실릴화 화합물을 얻는데는 많은 어려움이 있기 때문이다.
본 발명에 따르면, 실릴화제로는 트리메틸실릴 할라이드를 비롯한 통상의 실릴화제 예를들면 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl), 트리메틸실릴 요오다이드(TMSI), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf)를 사용하여도 실릴화 반응이 수행된다. 특히 바람직하기로는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf)를 사용하는 경우인 바, 이는 다른 실릴화제를 사용한 경우에 비교하여 온화한 반응 조건하에서 거의 정량적으로 실릴화 반응을 완결시키게 된다. 실릴화제의 사용량은 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체에 대하여 몰비로 1 내지 2 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
실릴화 반응시 용매로는 일반적인 유기용매 예를들면, 디에틸에테르, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아마이드, 아미드헥사메틸포스포아미드 등을 사용할 수 있는데, 그중에서도 비점이 낮은 용매인 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 등을 사용하는 것이 공정상 바람직하다.
또한, 실릴화 반응시 실릴화제와 함께 염기를 사용하게 되는데, 염기는 실릴화 반응시 통상적으로 사용되는 염기라면 모두 사용될 수 있다. 예를들면 아민을 비롯하여 하나 내지는 세 개의 알킬기가 치환된 유기계 알킬아민, 그리고 Li을 포함하는 무기계 알킬아민 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 바람직하기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데칸(DBU), 리튬디이소프로필아미드(LDA), 리튬헥사메틸디실란(LHMDS) 등이며, 특히 바람직하기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이다. 염기의 사용량은 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체에 대하여 몰비로 1 내지 2 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 실릴화 반응의 온도는 사용된 염기의 종류에 따라 다소 차이가 있는 바, 예컨대 유기계 알킬아민을 사용할 경우는 반응온도를 0℃ 내지 상온으로 유지시키는 것이 바람직하고, 무기계 알킬아민을 사용할 경우는 -78℃ 내지 -30℃로 유지시키는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 실릴화 공정을 거친 반응 혼합물로부터 목적물을 분리 정제하는 방법에도 그 특징이 있는 바, 화학식 3으로 표시되는 실릴엔올에테르 화합물은 매우 불안정한 화합물이므로 반응 혼합물로부터 분리 정제하기가 매우 까다롭다. 일반적으로 실릴화 반응생성물은 감압분별증류에 의해 목적물을 분리 정제하고 있는데, 이러한 감압분별증류는 감압장치 및 분별증류장치가 도입되어야 하며 반응생성 혼합물로부터 목적물의 회수율이 매우 저조한 문제가 있는 등 공업적인 생산에 적용하기에는 바람직한 정제방법이라할 수 없다.
그러나, 본 발명에서는 실릴화 반응생성물을 감압하에서 용매를 제거한 다음 헥산을 이용한 세척 및 여과를 수행하는 간단한 분리정제 방법에 의해 순도 99.9%이상의 화학식 3으로 표시되는 실릴엔올에테르 화합물을 정량적으로 회수한다.
상기에서 설명한 바와 같은 실릴화 공정에 의해 생성된 화학식 3으로 표시되는 실릴엔올에테르 화합물에 알콕시기를 도입하여 본 발명에서 목적으로 하고 있는 상기 화학식 1로 표시되는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체를 제조한다. 알콕시화 반응에서는 알콜 화합물이외에도 산화제와 루이스 산이 필요하다.
산화제는 일반적으로 사용되는 것이라면 모두 사용될 수 있다. 예를들면, 요오도소벤젠, 요오도소벤젠 디아세테이트, R3CO3H(이때, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알릴, 치환된 알릴, 벤젠, 치환된 벤젠)으로 표시되는 하이드로퍼엑시드, R3O2H으로 표시되는 하이드로퍼옥사이드로 등이다. 바람직하기로는 요오도소벤젠, 3-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 퍼옥시아세트산, 큐멘 하이드로퍼옥사이드, t-부틸 하이드로퍼옥사이드, H2O2등을 사용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 요오도소벤젠을 사용하는 것이다. 산화제의 사용량은 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체에 대하여 몰비로 1 내지 2 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 루이스 산은 통상적으로 사용되고 있는 것으로서 보론 화합물(예를들면, BF3,BF3·MeOH, BF3·Et2O 등), 알루미늄 화합물(예를들면, AlCl3, EtAlCl2, Et2AlCl, MeAlCl2, Me2AlCl 등), 아연 화합물(예를들면, ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, Et2Zn, Me2Zn 등)을 사용할 수 있다. 그 중에서도 BF3·Et2O, BF3·MeOH, AlCl3, ZnCl2등이 바람직하고, 요오도소벤젠과 결합력이 좋은 BF3·Et2O, 또는 BF3·MeOH를 선택하여 사용하는 것이 가장 바람직하다. 루이스 산의 사용량은 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체에 대하여 몰비로 1 내지 2 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 4-피페리디논 유도체의 케톤기의 α-위치에 알콕시를 도입하기 위한 친핵성 물질로 사용되는 알콜 화합물(R-OH)은 목적물에 적합하도록 적절히 선택하여 사용하며, 알콜 화합물의 선택은 당분야에서 통상의 지식을 가진자라면 쉽게 선택하여 사용할 수 있다.
알콕시화 반응용매로는 알콕시기를 도입하기 위한 친핵성 물질로 사용되는 알콜 화합물을 반응용매로서 사용할 수도 있으며, 필요에 따라 통상의 유기용매 예를들면 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸에테르, 테트라히드로푸란 등과 함께 사용할 수 있다. 유기용매를 함께 사용하는 경우, 유기용매는 알콕시를 도입하기 위한 친핵성 물질로 사용되는 알콜 화합물(R-OH)에 대하여 부피비로 1 : 3 내지 1: 7(v/v) 범위내에서 사용한다.
알콕시화 반응온도는 -78℃ 내지 상온범위가 바람직하고, 반응시간은 1 내지 4시간이 바람직하다.
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 제조방법에 의하여 상기 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf)을 사용한 실릴화 반응 및 알콕시 반응을 통하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조함으로서, 선행기술에 비해서 반응단계 및 반응시간을 현저히 감소시킬 수 있었고, 제조 수율도 80% 이상으로 향상시킬 수 있다.
이와같은 본 발명은 실시예를 통하여 보다 더 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 1-벤질-4-[(1,1,1-트리메틸실릴)옥시]-1,2,3,6-테트라히드로피리 딘의 제조
디클로로메탄 30㎖에 1-벤질-4-피페리디논(5㎖, 27mmol)을 녹이고, 온도를 0∼5℃로 유지하면서 디이소프로필에틸아민(5.2㎖, 30mmol)과 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(이하, "TMSOTf"라 함; 6.5㎖, 32.4mmol)를 가한 후 10분간 교반한 다음, 천천히 상온으로 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압 농축시킨 후, 헥산(20㎖×3)으로 세척하고 감압하에 여과한 다음, 그 여액을 감압 농축하여 목적 화합물 6.7g(수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ2.15(2H, t), 2.62(2H, t), 3.00(2H, d), 3.61(2H, s), 4.79(1H, t), 7.31(5H, m)
실시예 2: 1-벤질-3-메톡시-4-피페리디논의 제조
아이도소벤젠(4.6g, 21mmol)과 BF3·Et2O(4.8㎖, 38mmol)를 메탄올 30㎖에 녹여 온도를 -78℃로 유지한 후 1-벤질-4-[(1,1,1-트리메틸실릴)옥시]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(5g, 19mmol)을 가하고 1시간 동안 교반시키고, 온도를 천천히 상온으로 올려 1시간 더 교반시켰다. 용매를 감압 농축한 후, 잔사에 에틸아세테이트 20㎖와 물 20㎖을 넣고 물층을 분리한 다음, 수용액층을 수산화나트륨 수용액으로 중성화하여 에틸아세테이트(20㎖×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 여과하여 여액을 감압 농축하고 건조하여 목적 화합물 3.8g(수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ2.39(2H, m), 2.48(1H, t), 2.81(1H, t), 3.25(1H, t), 3.34(1H, s), 3.63(3H, m), 4.18(1H, d), 7.33(5H,m)
13C-NMR(CDCl3,ppm) : δ36.69, 48.38, 58.54, 58.88, 69.05, 71.10, 126.94, 127.96, 128.86, 136.91, 213.27
실시예 3: 1-벤질-3-메톡시-4-피페리디논의 제조
1-벤질-4-[(1,1,1-트리메틸실릴)옥시]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(5g, 19mmol)을 사용하고, 메탄올(5.5㎖, 135mmol)과 디클로로메탄 25㎖를 혼합용매로 하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 하여 목적 화합물 3.7g(수율 89%)을 얻었다.
실시예 4: 1-벤질-3-프로폭시-피페리디논의 제조
1-벤질-4-[(1,1,1-트리메틸실릴)옥시]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(5g, 19mmol)을 프로판올 30㎖에 녹여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 하여 목적 화합물 4g(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ0.89(3H, t), 1.59(2H, t×q), 2.39(2H, m), 2.48(1H, t), 2.87(1H, t), 3.25(1H, t), 3.42(1H, s), 3.58(3H, m), 4.27(1H, d), 7.33(5H, m)
실시예 5: 1-벤질-3-이소프로폭시-4-피페리디논의 제조
1-벤질-4-[(1,1,1-트리메틸실릴)옥시]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(5g, 19mmol)을 사용하고, 2-프로판올(7.3㎖, 95mmol)과 디클로로메탄 25㎖를 혼합 용매로 하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 하여 목적 화합물 4g(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ1.15(6H, s), 2.36(2H, m), 2.48(1H, t), 2.78(1H, t), 3.21(1H, t), 3.34(1H, s), 3.73(3H, m), 4.21(1H, d), 7.25(5H, m)
실시예 6: 1-벤질-3-에톡시-피페리디논의 제조
1-벤질-4-[(1,1,1-트리메틸실릴)옥시]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(5g, 19mmol)을 에탄올 30㎖에 녹여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 하여 목적 화합물 4g(수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ2.36(2H, t), 2.48(2H, m), 2.82(1H, t), 3.24(1H,t),
3.51(3H, m), 3.71(3H, m), 4.21(1H, d), 7.35(5H, m)
실시예 7: 1-[3-(4-플로로페녹시)프로필]-4-피페리디논의 제조
4-피페리디논 히드로클로라이드 일수화물(5g, 32.5mmol)과 포타슘카보네이트(4.5g, 32.5mmol)을 테트라히드로푸란 50㎖에 넣고, 온도를 60℃로 유지한 후 1시간동안 교반시키고 나서 온도를 상온으로 내렸다. 반응용액에 공지된 화합물인 1-(3-클로로프로폭시)-4-플로로벤젠(6.2g, 32.5mmol)과 디이소프로필에틸아민(6.3㎖, 35.8mmol)과 포타슘요오드(1.1g, 6.5mmol)를 넣고, 온도를 다시 60℃로 유지한 후 8시간 교반시켰다. 그리고, 반응용액에 에틸아세테이트 80㎖와 물 80㎖를 넣고, 유기용매층을 분리한 후, 물층에 수산화나트륨을 넣어 중화하고, 에틸아세테이트(80㎖×3)로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 유기용매층의 수분을 제거하고 여과한 후, 그 여액을 감압 농축하고 건조하여 목적 화합물 7.95g(수율 98%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ1.95(2H, m), 2.43(4H, t), 2.61(2H, t), 2.74(1H,t),
3.98(2H, t), 6.81(2H, m), 6.95(2H, m)
13C-NMR(CDCl3,ppm) : δ26.95, 40.82, 52.75, 53.50, 66.15, 114.99, 115.10, 115.21, 115.52, 208.54
실시예 8: 1-[3-(4-플로로페녹시)프로필]-4-[(1,1,1-트리메틸실릴)옥시-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘의 제조
1-[3-(4-플로로페녹시)프로필]-4-피페리디논(3g, 12mmol)을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물 3.6g(수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ2.00(2H, t), 2.18(2H, t), 2.62(4H, m), 3.01(2H,d),
4.00(2H, t), 4.80(1H, t), 6.8(2H, m), 7.00(2H, m)
실시예 9: 1-[3-(4-플로로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디논의 제조
1-[3-(4-플로로페녹시)프로필]-4-[(1,1,1-트리메틸실릴)옥시]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(3g, 9.3mmol)을 사용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 하여 목적 화합물 2.3g(수율 88%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ2.04(2H, m), 2.42(3H, m), 2.56(1H, t), 2.67(1H, t), 3.16(2H, t), 3.26(3H, s), 3.45(1H, t), 3.58(2H, m),4.01(2H, t), 6.82(2H, m), 6.98(2H, m)
13C-NMR(CDCl3,ppm) : δ27.48, 37.61, 49.37, 51.91, 59.67, 66.87, 70.86, 71.40, 115.72, 115.83, 115.99, 116.29, 214.23
상술한 바와 같이, 본 발명은 복잡한 다단계 공정에 의해 3-알콕시-4-피페리디논 유도체를 제조하는 종래 방법 대신에 온화한 반응조건하에서 실릴화 반응 및 알콕시화 반응을 수행할 수 있으므로 의약품의 중간체로서 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 공업적인 대량생산이 가능하다.

Claims (15)

  1. 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법에 있어서,
    N-치환체가 도입된 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체를 실릴화 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 실릴엔올에테르 화합물을 제조하고, 이를 산화제 및 루이스 산 존재하에서 알콕시화 반응시켜서 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
    화학식 2
    Figure kpo00011
    화학식 3
    Figure kpo00012
    화학식 1
    Figure kpo00013
    상기 화학식들에서:
    R은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분쇄의 저급 알킬기를 나타내고,
    R1은 할로겐 원자; 비닐기; 페닐기; 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 니트로기 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시기로 치환된 페닐기; 또는 Z-R2로 표시되며,
    R2은 페닐기; 또는 하나 또는 두 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    Z는 산소원자, 황원자 또는 NH를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1이 p-플루오로페녹시기이고, n이 3인 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 실릴화제로는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf)를 사용하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf)는 상기 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체에 대하여 몰비로 1 내지 2 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 실릴화 반응은 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 중에서 선택된 염기 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 실릴화 반응을 -78℃ 내지 상온에서 수행하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 실릴화 반응생성 혼합물을 감압증발한 다음 헥산을 이용한 세척 및 여과과정을 거쳐 상기 화학식 3으로 표시되는 실릴엔올에테르 화합물 분리 정제하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 알콕시화제로는 탄소원자수 1 내지 4의 알콜화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 알콕시화 반응은 별도의 용매없이 수행하거나, 또는 디클로로메탄 및 아세토니트릴 중에서 선택된 유기용매내에서 수행하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 유기용매는 알콕시화제에 대하여 부피비로 1 : 3 내지 1 : 7(v/v)로 사용하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 알콕시화 반응을 -78℃ 내지 상온에서 수행하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 산화제로는 요오도소벤젠을 사용하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 산화제는 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체에 대하여 몰비로 1 내지 2 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 루이스 산은 BF3·Et2O 또는 BF3·MeOH를 사용하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 루이스 산은 화학식 2로 표시되는 4-피페리디논 유도체에 대하여 몰비로 1 내지 2 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 제조방법.
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