KR890000465B1 - 스피로-쿼터너리 암모늄 할라이드 및 n-(2-피리미디닐)피페라지닐 알킬아자스피로알칸디온의 제조방법 - Google Patents

스피로-쿼터너리 암모늄 할라이드 및 n-(2-피리미디닐)피페라지닐 알킬아자스피로알칸디온의 제조방법 Download PDF

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Description

스피로-쿼터너리 암모늄 할라이드 및 N-(2-피리미디닐)피페라지닐 알킬아자스피로알칸디온의 제조방법
본 발명은 스피로-쿼터너리 암모늄 할라이드 의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 정신약리학제로 유용한 미국특허 제3,717,634호 " N-(2-피리미디닐)피페라지닐알킬아자스피로알칸디온"의 합성에 있어서 스피로-쿼터너리 암모늄 할라이드의 사용에 관한 것이다.
야오 후아 우, 등, 미국특허 제3,717,634호는 하기의 N-(헤테로아르시클릭)피페라지닐알킬아자스피로알칸디온의 합성방법을 밝혔다.
Figure kpo00001
(1) (2)
Figure kpo00002
(3)
상기식에서, n은 4 혹은 5, M은 나트륨 혹은 칼륨과 같은 알카리금속염, X는 염소, 브롬, 요오드이며, 스피로글루타리미드와 N-(헤테로아르시클릭)피페라진을 연결시키는 A는 2-6탄소원자의 2가 알킬렌 체인이며 B는 "2-피리미디닐"을 포함하여 많은 헤테로 시클릭라디칼을 나타낸다. 본 발명은 스피로글루타리미드의 알칼리화가 스피로글루타리미드 금속염(1)의 형성이 없이 염기의 존재하에서 직접 신규의 스피로-쿼터너리 암모늄 할라이드로 수행되는 점이 야호후아우등 미국특허 제3,717,634호와 다른 점이다. 광범위하게 말하며, 본 발명은 하기 일반식(I)의 스피로-쿼터너리 암모늄 할라이드와 그것을 사용하는 정신약리학 특성을 갖는 N-(2-피리미디닐)피페라지닐알킬아자스피로알칸디온의 합성에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기 화합물은 일반식(Ⅱ)의 1-(2-피리미디닐)피페라진과 일반식(Ⅲ)의 디할로알칸을 반응시켜서 제조한다.
Figure kpo00004
X-CH2CH2(CH2)nCH2-X-(Ⅲ)
상기식에서 n은 1 혹은 2, X와 X'는 각기 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 기에서 선택함, 본 공정에서, 알카리금속산화물, 수산화물, 아미드 알콜염 혹은 탄산염과 같은 강염기의 존재하에서 반응 불활성액체 미디엄에 반응물을 혼합하는데, 탄산나트륨과 탄산칼륨이 특히 바람직하다. 약 80
Figure kpo00005
-160℃에서 그 반응이 수월하게 수행되므로 80
Figure kpo00006
-160℃의 끓는점을 갖는 액체반응 미디엄을 선택하는 것이 바람직하다. 알맞는 불활성 미디엄에는 키실렌, 아세토니트릴, 디부틸에테르, 이소프로판올, n-부탄올 등의 액체탄화수소, 탄화수소니트릴, 탄화수소에테르와 알칸올 뿐만 아니라 디메틸포름아미드가 포함된다. 적합한 반응기간은 2 내지 24시간이며 반응온도와 선택된 반응용매에 따라 달라진다. 일반적으로, 높은 온도가 구조식(I)의 쿼터너리 암모늄 할라이드의 생성을 촉진한다. 또한 본 발명은 일반식(Ⅳ)의 N-(2-피리미디닐)피레라지닐알킬아자스피로알칸디온의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00007
n=1 또는 2:t=4 또는 5
상기 화합물은 일반식(I)의 스피로-쿼터너리 암모늄 할라이드와 하기일반식(Ⅴ)의 스피로-치환분 글루타리미드를 동몰비율로 탄화수소나트륨, 탄화수소칼륨 등이 강산 존재하에 액체 반응 미디엄에서 축합시켜서 제조한다.
Figure kpo00008
n=1 또는 2, X=염소, 브롬 혹은 요오드
Figure kpo00009
t=4 또는 5이다.
상기방법의 실행에 있어서, 상기 설명한바 있는 일반식(I)의 스피로-쿼터너리 암모늄 할라이드 화합물제조에서 사용된 반응 조건을 사용할 수 있다. 따라서, 일반식(I)의 스피로-쿼터너리 암모늄 할라이드와 일반식(Ⅴ)의 글루타리미드의 축합은 불활성 액체 미디엄에서 알카리금속산화물, 수산화물, 아미드, 알카리 혹은 탄산염과 같은 강염기의 존재하에 수행되는데, 탄화수소나트륨, 탄화수소칼륨이 특히 바람직하다. 약 80
Figure kpo00010
-160℃의 끓는점에서 수월하게 수행된다. 알맞는 반응불활성 미디엄은 키실렌, 아세토니트릴, 디부틸에테르, 이소프로판올, n-부탄올 등과 같은 액체-탄화수소류, 탄화수소니트릴, 탄화수소에테르, 알칸올 뿐만 아니라 디메틸포름아미드를 포괄한다. 적합한 반응시간은 2-24시간으로 반응온도와 선택된 반응용매에 따라서 좌우된다.
일반식(Va)와 일반식 (Ia)를 강염기존재하에 액체반응 미디엄에서 축합반응시키는 일반식(IVa)의 8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온의 제조방법이 본 발명에서 바람직한 방법이다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
탄산칼륨의 존재하에 디메틸포름아미드에서 반응을 행하는 8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-8-아자스피로[4,5-]데칸-7,9-디온의 전술한 제조방법도 또한 바람직한 방법이다.
다음의 실시예는 본 발명의 예시를 위한 것으로서 본 발명을, 국한시키지 않으며 기술상 숙련가에게 본 발명을 더욱 완전하게 이해되도록 할 것이다.
[실시예 1]
8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸클로라이드
Figure kpo00014
300ml의 아세토니트릴의 1-(2-피리미디닐)피페라진(32.8g, 0.2mol), 1,4-디클로로부탄(76.2g, 0.6mol) 및 미세분말의 탄산나트륨(44.5g, 0.4mol)의 혼합물을 교반하고, 12시간 환류한다. 고온의 반응혼합물을 여과하고 그 여과물을 50-100ml의 고온의 아세토니트릴로 세척한다. 결합된 여과물을 실온에서 결정생성때 까지 유지시킨후 냉각, 여과하고 아세톤으로 수거물질을 세척하면 70-90%의 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸 염화물이 산출된다. 이물질은 흡습성이며 실온에서 진공건조시키면 90℃에서 녹는 모노하이드레이트가 산출되는데 수시간동안 90℃진공하에 계속 건조하면 약 210℃의 융점을 지닌 무수물이 산출된다.
[실시예 2]
8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸 브로마이드
Figure kpo00015
1-(2-피리미디닐)피페라진과 1,4-디브로모부탄의 반응
400ml 이소프로판올의 1-(2-피리미디닐)피페라진(32.8g, 0.2mol), 1,4-디브로크부탄(108g, 0.5mol)및 미세분말의 탄산나트륨(21.1g, 0.2mol) 혼합물을 교반후 16시간 환류한다. 고온의 반응혼합물을 여과시킨 여과물을 실온에서 정치하면 50.3g(84%산출)의 생산물이 산출된다.
이소프로판올에서 재결정화하면 순수한 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸 브로마이드, 녹는점 241.5-242.5℃(corr)이 산출되었다.
분석 C12H19N4Br(%) : C ; 43.17, H ; 6.40, N ; 18.7, Br ; 26.71(%)
실측치(%) : C ; 48.39, H ; 6.53, N ; 18.64, Br ; 26.60(%)
1-(2-피리미디닐)피페라진과 1,4-디클로로부탄의 반응
150ml의 이소프로판올의 1-(2-피리미디닐)피페라진(16.4g, 0.1mol), 1,4-디클로로부탄(23.8g, 0.19mol), 탄산나트륨 모노하이드레이트(30.8g, 0.25mol) 및 브롬화칼륨(44.6g, 0.375mol)의 혼합물을 8시간 교반, 환류한다. 가열된 반응혼합물을 여과하고 불용물을 이소프로판올로 세척한다. 결합된 여과물을 감압하에서 농축하고 아세톤으로 잔류물질을 연화시키면 50-90%의 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸 브로마이드가 산출된다.
[실시예 3]
3-(2-피리미디닐)-3-아자-6-아조니아스피로[5,5]운데칸 클로라이드
Figure kpo00016
실시예 2의 방법으로 300ml의 이소프로판올중의 1-(2-피리미디닐)피페라진 (16.4g, 0.1mol), 1,5-디클로로펜탄(28.2g, 0.2mol)과 탄산나트륨(21.2g, 0.2mol)을 반응시켜 상기 표제화합물을 산출시킨다.
[실시예 4]
3-(2-피리미디닐)-3-아자-6-아조니아스피로[5,5]운데칸 브로마이드
Figure kpo00017
400ml 이소프로판올의 1-(2-피리미디닐)피페라진(24.6g, 0.15mol), 1,5-디브로모펜탄(100g, 0.43mol) 및 분말탄산나트륨(31.8g, 0.3mol)의 혼합물을 18시간 환류하고 여과처리한다. 냉각의 여과물을 정치시켜 44.1g(94% 산출)의, 녹는점 225-230℃의 생성물을 산출시킨다. 이소프로판올로 결정화하면 순수한 3-(2-피리미디닐)-3-아자-6-아조니아스피로[5,5]운데칸 브로마이드, 융점 232-233℃가 산출된다.
분석 C13H21N4Br(%) : C ; 49.85, H ; 6.76, N ; 17.89, Br ; 25.51(%)
실측치(%) : C ; 50.03, H ; 6.87, N ; 17.84, Br ; 25.44(%)
[실시예 5]
8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸]-8-아자스피로[4,5]운데칸-7,9-디온
Figure kpo00018
n-부탄올에서의 반응
-250ml의 n-부탄올의 3,3-테트라메틸렌글루타리미드(7.5g, 0.04mol), 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸 브로마이드(15.4g, 0.045mol), 탄산칼륨(6.2g, 0.045mol)의 혼합물을 21시간 환류, 여과, 건조시킨다. 45분 아세트무수물과 함께 가온하고 건류한다. 그 잔사에 물을 가하고 수산화나트륨 수용액으로 염기화한다. 불용물을 수거, 물로 세척하면 11.5g(66.5%산출)의 8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온이 유리염기로 산출된다. 융점90-98℃.
유리염기를 이소프로판올에 용해하고 진한 염산으로 처리하면 염화수소염을 산출한다. 이소프로판올에서 결정화하면 순수한 8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸]8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온히드로클로라이드가 산출된다.
분석 C21H31N5HCl(%) : C ; 59.77, H ; 7.65, N ; 16.60, Cl ; 8.40(%)
실측치(%) : C ; 60.07, H ; 7.72, N ; 16.74, Cl ; 8.27(%)
디메틸포름아미드에서의 반응
-190ml 디메틸포름아미드의 3,3-테트라메틸렌글루타리미드(16.7g, 0.1mol), 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸브로마이드 (29.9g, 0.1mol) 및 탄산칼륨(16.6g, 0.12mol)의 혼합물을 150-155℃로 24시간 유지시키고 감압하여 건류시킨다.
산출된 고체를 90ml 물로 연화시킨 후 10%염산에 용해후 여과시킨다. 산여과물을 10%수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 침전된 유리염기를 수집건조하면 8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온이 산출된다.
상기 방법을 따르고 쿼터너리 브로마이드 대신에 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸클로라이드 모노하이드레이트(27.3g, 0.1mol)를 사용하면 약 80%산출, 융점 100℃의 유리염기로 본 표제화합물이 산출된다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 1-(2-피리미디닐)피페라진을 하기 일반식(Ⅲ)의 디할로알칸으로 강염기의 존재하에 반응 불용성용매에서 처리하여서 하기 일반식(I)의 스피로-쿼터너리 할라이드를 제조하는 방법:
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    상기식에서 n=1 혹은 2, X와 X'=염소, 브롬 혹은 요오드.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물이 1,4-디브로모부탄임을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물이 1,4-디클로로부탄임을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 하기 일반식(I)의 스피로-쿼터너리암모늄 할라이드와 하기 일반식(V)의 스피로-치환된 글루타리미드를 강염기 존재하에 액체반응 미디엄에서 축합시켜서 하기 일반식(Ⅳ)의 N-(2-피리미디닐)-피페라지닐알킬아자스피로알칸디온을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    상기식에서 n=1 혹은 2, t=4 혹은 5, X=염소, 브롬 혹은 요오드임.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸클로라이드임을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸 브로마이드임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 하기 일반식(Va)의 스피로-글루타리미드와 하기 일반식(Ia)의 스피로-쿼터너리 암모늄 할라이드를 액체반응 미디엄에서 강염기의 존재하에 축합시켜서 하기 일반식(IVa)의 8-[4-[4-2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-8-아자스피로 [4,5] 데칸-7, 9-디온을 제조하는 방법:
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
  8. 하기 구조식(I)의 화합물.
    Figure kpo00028
    상기식에서, n은 1 또는 2이며, X는 염소, 브롬 또는 요오드임.
  9. 제8항에 있어서, n=1이며, X는 염소인 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4,5]데칸클로라이드 화합물.
  10. 제8항에 있어서, n은 1이며, X는 브롬인 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[5,5]데칸 브로마이드 화합물.
  11. 제8항에 있어서, n은 2이며, X는 염소인 3-(2-피리미디닐)-3-아자-6-아조니아스피로[5,5]운데칸 클로라이드 화합물.
  12. 제8항에 있어서, n은 2이며, X는 브롬인 3-(2-피리미디닐)-3-아자-6-아조니아스피로[5,5]운데칸 브로마이드 화합물.
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