KR930005445B1

KR930005445B1 - 피페라지닐기를 함유한 환식이미드의 제조방법

Info

Publication number: KR930005445B1
Application number: KR1019900019967A
Authority: KR
Inventors: 윤길중; 정인창
Original assignee: 주식회사 대웅제약; 윤영환
Priority date: 1990-12-06
Filing date: 1990-12-06
Publication date: 1993-06-22
Also published as: KR920012068A

Abstract

내용 없음.

Description

피페라지닐기를 함유한 환식이미드의 제조방법

본 발명은 구조식(Ⅰ)로 표시되는 환식이미드의 제조방법에 관한 것이다.

식중에서, R₁과 R₂는 같거나 다른 C_1-3의 지급알킬기를 나타내거나 또는 R₁, R₂가 함께 결합되어 C_4-5의 알킬렌 환식구조를 형성한다.

또한 본 발명의 목적은 중추신경계에 활성을 띠는 비습관성 신경안정제로서 유용한 구조식(Ⅰ)에 대해 보다 나은 합성방법을 제공하는 것이다.

상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 화합물로서 미국특허 제3,717,634호 및 미국특허 제4,423,049호에 그 제조방법이 기재되어 있으며 여기에 기재된 주요 제조방법을 소개하면 다음과 같다.

방법 A

방법 A, B, C에 있어서, R₁, R₂는 위에서 설명한 바와 같다.

방법 A는 지금까지 알려진 방법중에서 공업적으로 가장 유용한 방법이나 짧게는 16시간 내에서 길게는 11일 동안이나 장기간 반응시켜야 하는 불편을 갖고 있으며 또한 출발원료의 입수가 어렵고 가격이 고가라는 단점을 내포하고 있다.

방법 B는 방법A에 비하여 반응시간이 매우 길며(2∼3일)수율 또한 방법A에 비하여 떨어진다.

방법 C는 출발물질인 구조식(Ⅳ)의 알칼리금속임을 제조할때 여러 반응단계를 거쳐야 하는 비효율적인 합성법이다.

본 발명은 이러한 방법 A의 단점을 해결하기 위한 것으로서 구입이 용이하고 가격이 구조식(Ⅱ)에 비해 훨씬 저가인 구조식(Ⅶ)의 화합물(미국특허 제4423049호 Example 1(b) 참조)과 구조식(Ⅴ)의 화합물(미국특허 제4423049호 Example 4참조)을 직접 반응시켜 목적물인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 획득하는 경제적이며 새로운 제조방법이다.

본 발명의 제조공정을 도식하면 다음과 같다.

본 발명을 좀더 상세히 설명하면 다음과 같다.

화합물(Ⅶ)과 화합물(Ⅴ)를 반응용매에 직접 가한후 1∼5시간 동안 충분히 가열, 환류시킨 뒤 결정화 하는 것이다.

여기서 사용되는 용매는 산 및 아민과 반응하지 않는 것으로서 비점이 높은 것이 좋다. 예를들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 탄소수 C₃∼C₅의 알콜, DMF, DMSO, Dioxane 등이 있으며 그중 톨루엔, 크실렌이 가장 바람직하다.

적정반응온도는 80∼120℃이며 반응중 생성되는 수분을 잘 알려진 통상적 방법으로 제거해 준다.

본 발명에 의하면 특별한 축합제를 사용하지 않고서도 수분과 공비화합물을 형성하는 용매를 사용하여 반응을 용이하게 진행시킬 수가 있다.

본 발명의 특징을 요약 설명하면 다음과 같다.

첫째, 기초물질인 구조식(Ⅶ)을 사용한 새로운 합성법이다.

둘째, 합성에 이용한 기초물질은 저가이며 구입이 매우 용이하므로 방법 A에 비해 훨씬 경제적이다.

셋째, 반응시간이 짧고 고수율이 보장된다.

다음에 설명되는 실시예는 본 발명을 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위한 것이지 본 발명을 한정하기 위한 것은 아니다.

본 발명에서 사용한 NMR 스펙트럼은 FT-80㎒(Bruker) 스펙트로미터기를사용하여 기록하였고 화학적 이동은(Shift) 델타(ppm)로 나타내었다.

[실시예 1]

4, 4-디메틸-1-〔4-{4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐)부틸〕-2, 6-피페리딘 디온의 제조

2.3g의 1-(4-아미노부틸)-4-(2-피리미딜)-피페라진과 1.6g의 3, 3-디메틸-글루타릭에시드를 20㎖의 크실렌에 가하고 5시간 동안 가열, 환류한다.

반응중 생성되는 수분을 제거하면서 물의 생성이 종료될때까지 가열한 후 수세, 건조, 농축하여 오일상의 표제화합물을 얻는다.

수율 : 3.1g(86.8%)

¹H NMR(D₂O, ppm) : 1.7(m, 12H) 2.8(S, 4H)

3.3(m, 6H) 3.8(m, 6H)

7.1(t, 1H) 8.7(d, 2H)

[실시예 2]

8-〔4-{4-(2-피리미딜)-1-피페라지닐}부틸〕-아자스피로〔4, 5〕데칸-7, 9-디온의 제조

2.3g의 1-(4-아미노부틸)-4-(2-피리미딜)-피페라진과 1.9g의 3, 3-테트라메틸렌 글루타릭에시드를 톨루엔에 가하고 5시간동안 가열, 환류시키면서 반응중 생성되는 수분을 제거한다. 수분의 발생이 종료되면 수세, 건조, 농축하여 오일상의 표제화합물을 얻는다.

수율 : 3.8g(90.5%)

¹H NMR(D₂O, ppm) : 1.7(m, 12H) 2.8(S, 4H)

3.3(m, 6H) 3.8(m, 6H)

7.1(t, 1H) 8.7(d, 2H)

아울러 하기 참고예 1, 2는 미국특허 제4,423,049호 Example 8 및 3717834호 Method C에 의거한 방법B, 방법C의 실시결과이며 이는 본 발명의 효과차이를 명확히 하기 위함이다.

[참고예 1]

4.2g(16.3m㏖)의 1-(4-클로로부틸)-4-(2-피리미디닐)피페라진과 2.3g(16.3m ㏖)의 3.3-디메틸 글루타리마이드를 140㎖의 디메틸포름아미이드에 녹이고 2.7g(19.6m ㏖)의 탄산칼륨을 가한 후 16시간 동안 가열, 환류한다. 반응액을 냉각시키고 여과한 뒤 여액을 감압, 농축하여 생성된 잔류물을 200㎖의 클로로포름으로 녹인다. 클로로포름층을 250㎖의 물로 2회 수세한 후 30g의 황산나트륨으로 건조시키고 감압, 농축하여 오일상의 물질로 4, 4-디메틸-1-〔4-〔4-(2-피리디미닐)-1-피페라지닐〕-부틸〕-2, 6-피페리딘디온을 얻었다.

수율 : 3.9g(66.1%)

[참고예 2]

14.1g(0.1m ㏖)의 3. 3-디메틸글루타리마이드를 150㎖의 메탄올에 녹이고 5.4g(0.1m ㏖)의 소디움메톡시를 가한 다음 1시간동안 상온에서 반응시키고 반응액을 감압, 농축한다. 150㎖의 n-부탄올에 25.4g(0.1㏖)의 1-(4- 클로로부틸)-4-(2-피리미디닐)-피페라진을 녹이고 이용액을 위 소디움염의 반응물이 들어 있는 반응용기에 가한 후 16시간 동안 가열, 환류시킨다. 이하는 방법B와 동일하게 실시하여 4,4-디메틸-1-〔4-4-(2-피리디미닐)-1-피페라지닐〕-부틸〕-2, 6-피페리딘디온을 얻었다.

수율 : 23.2g(64.5%)

Claims

구조식(Ⅴ)의 피페라진유도체와 구조식(Ⅶ)의 글루타릭에시드를 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 환식아미드를 제조하는 방법.

식중에서, R₁과 R₂는 같거나 다른 C_1-3의 저급알킬기를 나타내거나 또는 R₁과 R₂가 함게 결합되어 C_4-5의 알킬렌 환식 구조를 형성한다.