JPH062747B2 - ２‐アルキル‐４，５‐ジヒドロキシメチルイミダゾールの製法 - Google Patents
２‐アルキル‐４，５‐ジヒドロキシメチルイミダゾールの製法Info
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- JPH062747B2 JPH062747B2 JP60154371A JP15437185A JPH062747B2 JP H062747 B2 JPH062747 B2 JP H062747B2 JP 60154371 A JP60154371 A JP 60154371A JP 15437185 A JP15437185 A JP 15437185A JP H062747 B2 JPH062747 B2 JP H062747B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、２−アルキルイミダゾールをホルムアルデヒ
ドと反応させることによる、２−アルキル−4,5−ジヒ
ドロキシメチル−イミダゾールの製法に関する。
ドと反応させることによる、２−アルキル−4,5−ジヒ
ドロキシメチル−イミダゾールの製法に関する。
２−アルキル−4,5−ジヒドロキシメチル−イミダゾー
ルは、染料その他の有効物質を製造するために要望され
る中間体である。これは例えば対応するイミダゾールカ
ルボン酸の還元によつて製造される。モノヒドロキシメ
チルイミダゾール例えば医薬の前生成物として既知の４
−メチル−５−ヒドロキシメチル−イミダゾールは、例
えばヨーロツパ特許４５３４号明細書の指示により、４
−メチルイミダゾールをアルカリ性媒質中でホルムアル
デヒドと反応させることによつて得られる。２位にアリ
ール基を有する4,5−ジヒドロキシメチルイミダゾール
も、対応する２−アリールイミダゾールをホルムアルデ
ヒドを用いて処理することにより製造された。西ドイツ
特許出願公開２６１８７５６号明細書に記載のこの方法
においては、水性媒質中で少なくとも７のpH価で操作す
ることが好ましい。この方法では２位にアリール基を有
しないイミダゾールのホルムアルデヒドとの反応におい
ては、不安定な１−ヒドロキシメチルイミダゾールが得
られることが知られた（６頁８〜１３行参照）。
ルは、染料その他の有効物質を製造するために要望され
る中間体である。これは例えば対応するイミダゾールカ
ルボン酸の還元によつて製造される。モノヒドロキシメ
チルイミダゾール例えば医薬の前生成物として既知の４
−メチル−５−ヒドロキシメチル−イミダゾールは、例
えばヨーロツパ特許４５３４号明細書の指示により、４
−メチルイミダゾールをアルカリ性媒質中でホルムアル
デヒドと反応させることによつて得られる。２位にアリ
ール基を有する4,5−ジヒドロキシメチルイミダゾール
も、対応する２−アリールイミダゾールをホルムアルデ
ヒドを用いて処理することにより製造された。西ドイツ
特許出願公開２６１８７５６号明細書に記載のこの方法
においては、水性媒質中で少なくとも７のpH価で操作す
ることが好ましい。この方法では２位にアリール基を有
しないイミダゾールのホルムアルデヒドとの反応におい
ては、不安定な１−ヒドロキシメチルイミダゾールが得
られることが知られた（６頁８〜１３行参照）。
本発明者らは、次式 （式中のＲは１〜１７個の炭素原子を有するアルキル基
を意味し、これはさらに基R′O−、Ｒ′2N−又はR′S−
を含有していてもよく、そしてR′は1〜4個の炭素原子
を有するアルキル基を意味する)で表わされるイミダゾ-ル化合物
を、40〜180℃で三級アミンの存在下に少なくとも2モルのホルムア
ルデヒドと反応させるとき、次式 (式中のRは前記の意味を有する)で表わされる２−アル
キル−4,5−ジヒドロキシメチル−イミダゾールを特に
有利に製造しうることを見出した。
を意味し、これはさらに基R′O−、Ｒ′2N−又はR′S−
を含有していてもよく、そしてR′は1〜4個の炭素原子
を有するアルキル基を意味する)で表わされるイミダゾ-ル化合物
を、40〜180℃で三級アミンの存在下に少なくとも2モルのホルムア
ルデヒドと反応させるとき、次式 (式中のRは前記の意味を有する)で表わされる２−アル
キル−4,5−ジヒドロキシメチル−イミダゾールを特に
有利に製造しうることを見出した。
新規方法によれば、２−アルキル−4,5−ジヒドロキシ
メチル−イミダゾールが、良好な収率で得られる。この
有利な結果は予想外であつた。なぜならばイミダゾール
類の反応挙動に関する前記西ドイツ特許出願公開明細書
の記載によれば、２−アルキル−イミダゾールが塩基性
条件下でホルムアルデヒドと反応して、２−アルキル−
4,5−ジヒドロキシメチル−イミダゾールを生成しうる
とは考えられなかつたからである。
メチル−イミダゾールが、良好な収率で得られる。この
有利な結果は予想外であつた。なぜならばイミダゾール
類の反応挙動に関する前記西ドイツ特許出願公開明細書
の記載によれば、２−アルキル−イミダゾールが塩基性
条件下でホルムアルデヒドと反応して、２−アルキル−
4,5−ジヒドロキシメチル−イミダゾールを生成しうる
とは考えられなかつたからである。
出発物質として適する式IIのイミダゾールは、２位に１
〜１７個の炭素原子を有する１個のアルキル基、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はヘプタ
デシル基を有有する。このアルキル基はさらにアルキル
エーテル基、アルキルチオエーテル基又はジアルキルア
ミノ基により置換されていてもよく、そのアルキル基は
例えば１〜４個の炭素原子を有する。例えば次の２−ア
ルキルイミダゾールがあげられる。２−メチルイミダゾ
ール、２−エチルイミダゾール及び２−イソプロピルイ
ミダゾール。
〜１７個の炭素原子を有する１個のアルキル基、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はヘプタ
デシル基を有有する。このアルキル基はさらにアルキル
エーテル基、アルキルチオエーテル基又はジアルキルア
ミノ基により置換されていてもよく、そのアルキル基は
例えば１〜４個の炭素原子を有する。例えば次の２−ア
ルキルイミダゾールがあげられる。２−メチルイミダゾ
ール、２−エチルイミダゾール及び２−イソプロピルイ
ミダゾール。
この２−アルキルイミダゾールを、その１モルに対し少
なくとも２モル好ましくは２〜３モルのホルムアルデヒ
ドと反応させる。ホルムアルデヒドは、例えばパラホル
ムアルデヒド、トリオキサン又はホルムアルデヒド水溶
液（好ましくはホルムアルデヒド含量が１０〜３０重量
％の工業用水溶液の形で）として用いられる。工業用ホ
ルムアルデヒド溶液に含まれるメタノールの存在は、こ
の場合妨げにならない。本発明の方法においては、イミ
ダゾールとホルムアルデヒドの反応を三級アミンの存在
下で行う。その際反応混合物のpH価は、少なくとも７好
ましくは７〜１３とする。反応温度は４０〜１８０℃で
あり、反応圧力は制限がない。
なくとも２モル好ましくは２〜３モルのホルムアルデヒ
ドと反応させる。ホルムアルデヒドは、例えばパラホル
ムアルデヒド、トリオキサン又はホルムアルデヒド水溶
液（好ましくはホルムアルデヒド含量が１０〜３０重量
％の工業用水溶液の形で）として用いられる。工業用ホ
ルムアルデヒド溶液に含まれるメタノールの存在は、こ
の場合妨げにならない。本発明の方法においては、イミ
ダゾールとホルムアルデヒドの反応を三級アミンの存在
下で行う。その際反応混合物のpH価は、少なくとも７好
ましくは７〜１３とする。反応温度は４０〜１８０℃で
あり、反応圧力は制限がない。
塩基としては三級級アミン例えばトリエチルアミン、ト
リ−ｎ−ブチルアミン又はメチルジブチルアミンが用い
られる。この触媒として作用する三級アミンは、イミダ
ゾール１モルに対し例えば0.1〜1.0モル好ましくは0.3
〜0.7モルの量で用いられる。
リ−ｎ−ブチルアミン又はメチルジブチルアミンが用い
られる。この触媒として作用する三級アミンは、イミダ
ゾール１モルに対し例えば0.1〜1.0モル好ましくは0.3
〜0.7モルの量で用いられる。
普通は２０〜６０時間で終了する反応ののち、ジメチロ
ール化合物を反応混合物から、例えば揮発性成分の留去
により単離する。この場合、揮発性の三級アミンを再使
用することは工業的に特に有利である。
ール化合物を反応混合物から、例えば揮発性成分の留去
により単離する。この場合、揮発性の三級アミンを再使
用することは工業的に特に有利である。
本発明の方法により得られる２−アルキル−4,5−ジヒ
ドロキシメチル−イミダゾールは、染料及び合成樹脂な
らびに特殊化学品のための価値ある中間体である。次の
例で本発明を詳述するが、これに限定されない。下記実
施例において得られる化合物は、核磁気共鳴スペクトル
及び元素分析により同定された。
ドロキシメチル−イミダゾールは、染料及び合成樹脂な
らびに特殊化学品のための価値ある中間体である。次の
例で本発明を詳述するが、これに限定されない。下記実
施例において得られる化合物は、核磁気共鳴スペクトル
及び元素分析により同定された。
実施例１ ２−メチル−4,5−ジヒドロキシメチル−イミダゾー
ル −メチルイミダゾール８２ｇ（１モル）及び３０％ホル
ムアルデヒド水溶液２２０ｇ（2.2モル）を、６０℃で
１時間撹拌する。この混合物にトリエチルアミン５０.4
ｇ（0.49モル）を添加し、４８時間還流加熱する（温度
約７８℃）。溶液を浴温６０℃の真空中で蒸発乾固す
る。得られる粗生成物１６０ｇを、メタノール１２８ｇ
及びイソプロパノール３２ｇと共に、各３０分間５０℃
及び１０℃で冷却下に撹拌する。次いで無色の固形物質
を別し、アセトン各200で２回洗浄し、そして４５℃
で１２分間乾燥する。融点１８２〜182.5℃の２−メチ
ル−4,5−ジヒドロキシメチル−イミダゾールが91.6ｇ
得られ、これは64.5％の収率に相当する。純度（HPLCに
よる）は99.8％である。
ル −メチルイミダゾール８２ｇ（１モル）及び３０％ホル
ムアルデヒド水溶液２２０ｇ（2.2モル）を、６０℃で
１時間撹拌する。この混合物にトリエチルアミン５０.4
ｇ（0.49モル）を添加し、４８時間還流加熱する（温度
約７８℃）。溶液を浴温６０℃の真空中で蒸発乾固す
る。得られる粗生成物１６０ｇを、メタノール１２８ｇ
及びイソプロパノール３２ｇと共に、各３０分間５０℃
及び１０℃で冷却下に撹拌する。次いで無色の固形物質
を別し、アセトン各200で２回洗浄し、そして４５℃
で１２分間乾燥する。融点１８２〜182.5℃の２−メチ
ル−4,5−ジヒドロキシメチル−イミダゾールが91.6ｇ
得られ、これは64.5％の収率に相当する。純度（HPLCに
よる）は99.8％である。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値(%) 50.7 7.1 19.7 22.5 実測値(%) 50.6 7.6 19.7 22.1 質量スペクトル：Ｍ+１４２1 Ｈ−NMRスペクトル（溶剤DDMSO；TMS内部標準、ppmで
表示）：2.18（ｓ、3p）4.35（ｓ、4p）。
表示）：2.18（ｓ、3p）4.35（ｓ、4p）。
実施例２ ２−エチル−4,5−ジヒドロキシメチル−イミダゾール 実施例１と同様に操作し、ただし２−メチルイミダゾー
ルの代わりに、２−エチルイミダゾール９６ｇ（１モ
ル）を使用する。得られる粗生成物１５５ｇをメタノー
ル５２ｇと共に５０℃及び１０℃で冷却下に各３０分間
撹拌する。過し、アセトン１５０ｍで２回洗浄した
のち乾燥器中で乾燥すると、融点173.35〜174.0℃の２
−エチル−4,5−ジヒドロキシメチル−イミダゾールが1
17.5ｇ得られ、これは75.4％の収率に相当する。試料の
HPLCによる純度は99.8％である。
ルの代わりに、２−エチルイミダゾール９６ｇ（１モ
ル）を使用する。得られる粗生成物１５５ｇをメタノー
ル５２ｇと共に５０℃及び１０℃で冷却下に各３０分間
撹拌する。過し、アセトン１５０ｍで２回洗浄した
のち乾燥器中で乾燥すると、融点173.35〜174.0℃の２
−エチル−4,5−ジヒドロキシメチル−イミダゾールが1
17.5ｇ得られ、これは75.4％の収率に相当する。試料の
HPLCによる純度は99.8％である。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値(%) 53.9 7.7 17.9 20.5 実測値（％） 54.0 7.8 １７．７ ２０．５ 質量スペクトル：Ｍ+１５６1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶剤DDMSO）：1.15（ｔ、ep）
2.55（ｑ、2p）4.4（ｓ、4p）。
2.55（ｑ、2p）4.4（ｓ、4p）。
実施例３ ２−イソプロピル−4,5−ジヒドロキシメチル−イミダ
ゾール ２−イソプロピルイミダゾール１１０ｇ（１モル）及び
３０％ホルムアルデヒド水溶液２２０ｇ（2.2モル）
を、６０℃で１時間撹拌する。この混合物にトリエチル
アミン50.4ｇ（0.44モル）を添加し、約７８℃で還流加
熱する。生成物は混合物から晶質する。４８時間後に混
合物を５℃に冷却し、１時間後に生成物を濾過により単
離する。得られる粗生成物136.8ｇをアセトン各２００m
lで２回洗浄する。真空乾燥器中で４５℃で乾燥する
と、融点199.5〜201.0℃の２−イソプロピル−4,5−ジ
ヒドロキシメチル−イミダゾールが126.1ｇ得られる。
液を蒸発乾固すると粗生成物１０７ｇが得られ、これ
からメタノール１０７ｇと共に５０℃で３０分間撹拌
し、次いで５℃に３０分間冷却し、過して乾燥したの
ち、さらに２−イソプロピル−4,5−ジヒドロキシメチ
ル−イミダゾールが18.5ｇ得られる。全収率は84.8％で
ある。
ゾール ２−イソプロピルイミダゾール１１０ｇ（１モル）及び
３０％ホルムアルデヒド水溶液２２０ｇ（2.2モル）
を、６０℃で１時間撹拌する。この混合物にトリエチル
アミン50.4ｇ（0.44モル）を添加し、約７８℃で還流加
熱する。生成物は混合物から晶質する。４８時間後に混
合物を５℃に冷却し、１時間後に生成物を濾過により単
離する。得られる粗生成物136.8ｇをアセトン各２００m
lで２回洗浄する。真空乾燥器中で４５℃で乾燥する
と、融点199.5〜201.0℃の２−イソプロピル−4,5−ジ
ヒドロキシメチル−イミダゾールが126.1ｇ得られる。
液を蒸発乾固すると粗生成物１０７ｇが得られ、これ
からメタノール１０７ｇと共に５０℃で３０分間撹拌
し、次いで５℃に３０分間冷却し、過して乾燥したの
ち、さらに２−イソプロピル−4,5−ジヒドロキシメチ
ル−イミダゾールが18.5ｇ得られる。全収率は84.8％で
ある。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値(%) 56.5 8.2 16.5 18.8 実測値（％） 56.7 8.6 16.5 18.2 質量スペクトル：Ｍ+１７０1 Ｈ−NMRスペクトル（溶剤DDMSO）；1.12、1.24（ｄ、6
p）、2.9（７重、1p）4.35（ｓ、4p）。
p）、2.9（７重、1p）4.35（ｓ、4p）。
実施例４ ２−エチル−4,5−ジヒドロキシメチル−イミダゾール 実施例２と同様に操作し、ただしトリエチルアミンの代
わりにトリ−ｎ−ブチルアミン90.7ｇ（0.49モル）を使
用する。４６時間後にホルムアルデヒド１０ｇ（３０％
水溶液として）を添加する。１１０℃で合計６２時間の
のち、上層を分離し、生成物を蒸発濃縮により単離す
る。実施例２と同様に仕上げ処理したのち、融点１７３
〜１７４℃の２−エチル−4,5−ジヒドロキシメチル−
イミダゾールが139.2ｇ（収率89.1％）得られる。
わりにトリ−ｎ−ブチルアミン90.7ｇ（0.49モル）を使
用する。４６時間後にホルムアルデヒド１０ｇ（３０％
水溶液として）を添加する。１１０℃で合計６２時間の
のち、上層を分離し、生成物を蒸発濃縮により単離す
る。実施例２と同様に仕上げ処理したのち、融点１７３
〜１７４℃の２−エチル−4,5−ジヒドロキシメチル−
イミダゾールが139.2ｇ（収率89.1％）得られる。
Claims (3)
- 【請求項１】式； ［式中、Ｒは、１〜１７個の炭素原子を有するアルキル
基を表わし、これはさらにＲ′Ｏ−、Ｒ′2Ｎ−又は
Ｒ′Ｓ−を含有していてもよく、かつＲ′は、１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基を表わす］の２−アルキ
ル−４，５−ジヒドロキシメチルイミダゾールの製法に
おいて、式； ［式中、Ｒは、前記ものを表わす］のイミダゾールを、
４０〜１８０℃の温度で、少なくとも２モルのホルムア
ルデヒドと、三級アミンの存在で反応させることを特徴
とする、２−アルキル−４，５−ジヒドロキシメチルイ
ミダゾールの製法。 - 【請求項２】反応を、ホルムアルデヒドの水溶液中で行
うことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項３】三級アミンを、出発イミダゾール１モルに
対し0.1〜１モルの量で使用することを特徴とする、特
許請求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843426081 DE3426081A1 (de) | 1984-07-14 | 1984-07-14 | Verfahren zur herstellung von 2-alkyl-4,5-dihydroxymethylimidazolen |
| DE3426081.1 | 1984-07-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6136270A JPS6136270A (ja) | 1986-02-20 |
| JPH062747B2 true JPH062747B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=6240705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60154371A Expired - Lifetime JPH062747B2 (ja) | 1984-07-14 | 1985-07-15 | ２‐アルキル‐４，５‐ジヒドロキシメチルイミダゾールの製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4658035A (ja) |
| EP (1) | EP0171584B1 (ja) |
| JP (1) | JPH062747B2 (ja) |
| DE (2) | DE3426081A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US5329012A (en) * | 1987-10-29 | 1994-07-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds |
| US5210079A (en) * | 1988-01-07 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists |
| US5354867A (en) * | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| WO1991000281A2 (en) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
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| US4104473A (en) * | 1976-04-23 | 1978-08-01 | Shikoku Chemicals Corporation | Novel imidazole compounds and process for preparations thereof |
| ES477086A1 (es) * | 1978-04-07 | 1979-12-16 | Eprova Ag | Procedimiento para la preparacion de 4-metil-5-hidroximetil-imidazol. |
| DE2825547A1 (de) * | 1978-06-10 | 1979-12-20 | Basf Ag | 1-hydroxymethylimidazole und ihre verwendung als chemische zwischenprodukte |
| DE2854428A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-06-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2-imidazolinen |
| DE2908212A1 (de) * | 1979-03-02 | 1980-09-11 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 5-hydroxymethylimidazolen |
-
1984
- 1984-07-14 DE DE19843426081 patent/DE3426081A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-07-05 DE DE8585108322T patent/DE3565536D1/de not_active Expired
- 1985-07-05 EP EP85108322A patent/EP0171584B1/de not_active Expired
- 1985-07-12 US US06/754,852 patent/US4658035A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-15 JP JP60154371A patent/JPH062747B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3565536D1 (en) | 1988-11-17 |
| US4658035A (en) | 1987-04-14 |
| JPS6136270A (ja) | 1986-02-20 |
| EP0171584B1 (de) | 1988-10-12 |
| EP0171584A1 (de) | 1986-02-19 |
| DE3426081A1 (de) | 1986-01-16 |
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