NO873462L - Isoindolinyl-alkyl-piperaziner og deres fremstilling. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår hittil ukjente isoindolinyl-alkyl-piperaziner samt farmasøytisk akseptable salter derav. Videre angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser som aktiv bestanddel, prepara-

ter som kan anvendes for behandling i tilfelle indikerte behov for de uretiske midler og/eller antihypertensive midler.

US-PS 3 198 798 og 3 579 524- samt GB-PS 942 866 beksriver 3-oxoisoindolforbindelser med en piperazinylalkylen del eller en substituert piperazinylalkylen del på isoindol-N-substituenten. I US-PS 3 198 798 angis forbindelsene å ha antihypertensiv virkning såvel som virkning ved behandling av forstyrrelser i fordøyelseskanalen. I US-PS3 579 524 angis forbindelsene å ha antihypertensiv virkning. I det britiske patent angis det at .de deri beskrevne forbindelser har anestetiske, spasmolytiske ogpektorale egenskaper. Det kan ved behandlingen av noen lidelser være fordelaktig å anvende et enkelt legemiddel med både antihypertensiv virkning og diuretisk (især natriuretisk) virkning. Vanligvis er det motsatte tilfelle. F. eks. har et meget aktivt antihypertensivt middel, prazosin, antidiuretisk vi rkning.

Det drives således aktiv forskning med henblikk på å tilveiebringe nye antihypertensive og/eller diuretiske midler.

En forbindelse som i litteraturen er angitt å ha diuretisk

og hypertensiv virkning er f. eks. klorexolon, som har strukturformelen

Forbindelse nr . 1

Det skal i denne forbindelse henvises til Cornish et al. i "Pharm. Pharmacol.", 18, 65-80 (1966) og Himori et al., " Jpn. J . Pharmacol". , 1978, 28(6), 811-818 "(Chem. Abs." 90 : 97589t) og Suzuki et al. , "Nippon Yakurigaku Zasshi " , 1972, 63(3) , 276-289 "(Chem. Abs." 81 :58265d).. Cornish et al. beskriver fremstillingen av phtalimider og 1-oxoisoindoliner som er beslektet med det diuretiske klorexolon. Himori et al. har undersøkt den antihypertensive virkning av en kombinasjon av klorexolon og det p-adrenergt blokkerende middel alprenolol hos bevisste, renalt hypertensive hunder , og har funnet et signifikant fall i blodtrykket etter 2. dags behandling. Suzuki et al. har rapportert at de hypotensive diuretika hydroflumetiazid, triamteren, klorexolon etc. har en gunst ig vi rkning i den spontant hypertensive rotte.

Skjønt spesielle forbindelser med en 6-klor-5-sulfamoyl-iso-indolyl-del har vært kjent eller ansett å ha diuretisk og antihypertensiv virkning og skjønt isoindolinyl-alkyl-piperaziner med antihypertensiv virkning er kj ent, har 6-klor-5-sulfamoyl-isoindolinyl-alkyl-piperazinene ifølge oppfinnelsen hittil vært ukj ente .

Den i foreliggende beskrivelse anvendte betegnelse "diuretisk" betyr øket total urinavgang og/eller øket eliminering av natrium.

Det har nu vist seg at 6-halogen- eller trif luormetyl-2 ,3-dihydro-3-oxo-5-sulfamoylisoindol-forbindelse med en særlig substituert alkylpiperazindel som isoindol-N-substituent har diuretisk og/eller antihypertensiv virkning. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen slik som 6-klor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid, oppviser både diuretisk og antihyper-tensiv virkning. Noen forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviser videre in vitro a-bindende og in vivo cx-blokkerende vi rkning.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er slike med strukturformelen (I)

Formel (I)

der

X er halogen eller trif luormetyl ,

n er et helt tall fra 2 til 5,

Y er

Forbindelsene nr. 2, (a, b, c, d)

der

R-l er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluoemetyl eller cyano,

I?2er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy,

Rj, er hydrogen eller cyano,

eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Foretrukne forbindelser er slike med den ovenfor angitte strukturformel der X er halogen, fortrinnsvis klor, n er et helt tall fra 2 til 4, Y er substituert fenyl, d.v.s. (a), R-l er hydrogen eller halogen, fortrinnsvis hydrogen, og R2 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, fortrinnsvis metoksy.

Med betegnelsen "lavere alkyl" og "lavere alkoksy" menes her at karbonkjedene for hver gruppe både kan være forgrenet og uforgrenet og inneholde opptil 6 karbonatomer, fortrinnsvis ikke fler enn 4 karbonatomer. Eksempler på slike grupper metyl, etyl, isopropyl, 1-buty1, 1-metylproyl, 2-metylprop-yl , tert-butyl, heksylo.l. Den her anvendte betegnelse "halogen" omfatter samtlige halogener men fortrinnsvis klor, brom og fluor .

De farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen er avd en type der anionet ikke bidrar signinfikant til saltets toksisitet eller farmakologiske virkning og derfor betraktes som farmakologiske ekvivalenter til basene med formel (I) idet disse salter karakteristisk er syreaddis j onssal ter .

Med henblikk på dannelse av salter med forbindelsene med formel (I) kan nevnes farmasøytiske akseptable syrer slik som saltsyre eller andre halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, alifatiske, alicykliske, aromatis-ke eller heterocykliske karboksylsyrer eller sulfonsyrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glycol-syre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbin-syre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fumarsyre, benzosyre, p-amino-benzosyre, antranilsyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre eller sulfanilsyre.

Saltene fremstilles på konvensj onell måte . Således anvendes sammenblanding av en base med formel (I) med den utvalgte syre i et inert oppløsningsmiddel slik som vann, etylacetat, metanol, dimetaylformamid o.l., hvoretter saltet isoleres ved konvensjonelle konsentrerings- eller krystalliserings-metoder.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles lett via følgende reaksjonstrinn:

Trinn 1 :

Formlene (II), (III) og (IV)

hvor n og Y har den i forbindelse med formel (I) angitte betydning.

Trinn 2:

Formel (V)

Trinn 3:

Formel (VI) og (VII)

hvor X har den i forbindelse med formel (I) angitte betydning .

Trinn 4 :

Formel (VIII) og (I)

Trinn 1 er en kondensasj onsreaks j on som utføres i nærvær av en base som reagerer med det avspaltede HBr. Reaksjonen utføres karakteristisk ved forhøyde temperaturer, f.esk. fra ca. 50 til 20 0 °C. Anvendelige oppløsningsmidler er av den type som karakterstisk anvendes ved omsetninger mellom organiske halogenider og aminer. Oppløsningsmidlet er fortrinsnvis acetonitril men kan f. eks. likeledes være N-pentanol eller dimetylformamid. Basen er fortrinnsvis et alkalimetall karbonat, f. eks. natrium- eller kaliumkarbonat, eller et organisk tertiært amin som N , N-diisopropylet-ylamin. Andre anvendelige baser omfatter f. eks. bikarbona-ter som natrium- eller kalium bikarbonat eller alkalimetall-hydroksyder. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en kataly-sator som kaliumjodid.

Trinn 2 er en hydrazinhydrolyse av ftal imidgruppen og utføres lett ved å tilbakéløpskoke reaksjonsblandingen, f. eks. i etanol.

Trinn 3 er en kondensasj ons reaks j on som f. eks. utføres ved å tilbakeløpskoke reaksjonsblandingen i n-pentanol og så å f j erne den ammoniakk som dannes .

Trinn 4 er en redusksj onsreaksj on der 1 ,3-dioxoisoindolfor-bindelsene med formel (VII) reduseres for å fjerne oxogrupp-en i 1-stilling. Reduksjonen utføres med sink og eddiksyre eller tinn og konsentrert saltsyre ved forhøyede temperaturer, generelt fra 60 til 150°C i tidsrom fra ca. 6 til 48 timer i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel. I tilfelle sink-eddiksyre foretrekkes temperaturer fra 100 til 150'C og reduksjonen utføres egnet i eddiksyre ved tilbake-løpstemperatur . Derti 1 kommer at reduksj onen med sink-eddiksyre er spesielt foretrukket fordi forbindelsene med formel (I) lett renses ved konvensjonelle metoder som alkalisering, ekstrahering og triturering av ekstrakten eller utfelling av syreaddis j onssal ter f ra råekstrakter . I tilfelle tinn-/konsentrert saltsyre reduksjon som fortrinnsvis utføres ved 60 til 1 0 0 ° C i metanol er produktene med formel (I) i enkelte tilfeller vanskelige å rense idet de danner relativt stabile komplekser med tinnsalter . Behandling av tinnkomplekser av produkter med hydrogensulfid under sur betingelser eller tetrametyletylendiamin i et inert oppløsningsmiddel slik som metanol fjerner tinnet h.h.v. som det uoppløselige sulfid eller tetrametyletylendiamin komplekset, noe som gir rene produkter med henblikk på elementær analyse, men med påviselige spor av tinn ved flammespektrofotometri.

Forbindelsene med formel (VIII) dannes under reduksj onen av 1,3-dioxoisoindol-forbindelsene med formel (VII) og er som verdifulle mellomprodukter omfattet av oppfinnelsen. Forbindelsene med formel (VIII) kan fortrinnsvis tilveiebri-nges og isoleres ved å redusere forbindelsen med formel (VII) med overskudd av sink i eddiksyre med en temperatur under 1 0 0 ° C , f ortrinsnvis ved eller nær romtemperatur .

Den ovenfor angitte reduksjon i trinn 4 utgjør en del av den samlede fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsen med formel (I)

Formel ( I)

der

X er halogen eller trif luormetyl ,

n er et helt tall fra 2 til 5,

Y er

Forbindelsene nr. 2 (a, b, c, d)

de r

R-| er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, trif luormetyl eller cyano,

R2er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy,

R3er hydrogen eller cyano eller farmasøytisk akseptable salter derav, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat

man

a) reduserer en 1 ,3-dioxoisoindolforbindelse med formel (VII) eller en 1-hydroksy-3-oxoisoindolforbindelse med

formel(VIII)

Formel (VII)

Formel(VIII)

der X, n og Y hr den ovenfor angitte betydning,

b) i et inert oppløsningsmiddel omsetter en 4-aminopiperi-din-forbindelse med formel (V)

Formel (V)

der n og Y har den ovenfor angitte betydning, meden sulfamoylforbindelse med formel (IX)

Formel (IX)

der X har den ovenfor angi tte betydning, R5er amino, halogen, lavere alkoksy og R4er halogen eller, tatt som gruppen R4CH2-, er karbamoyl eller formyl, eller R5og R4sammen er oksygen , eller

c ) omsetter en piperazinyl-forbindeIse med formel ( X )

Formel (X)

der n og X har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formel (XI)

Z - Y (XI)

der Y har den ovenfor angitte betydning og Z er en reaktiv avspaltbar gruppe.

Det er åpenbart at sulfamoyl mellomproduktene med formel (XI) spesielt omfatter slike forbindelser som

Formel (IXa, IXb, IXc, IXd, IXe),

og især slike der X er halogen eller trif luormetyl, R5er lavere alkoksy, fortrinnsvis metoksy, og R4er halogen.

Kjente metoder som belyst i europeisk søknad nr. 26 749 anvendes ved fremstilling av mellomproduktene med formel (IX) og (X) .

Med henblikk på omsetningen av en piperazinyl-forbindelse med formel (X) med en forbindelse med formel (XI) anvendes et inert organisk oppløsningsmiddel slik som n-pentanol eller dimetylf ormamid ved forhøyede temperaturer f ra ca. 50 til 200 °C i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis et alkalimetall hydroksyd, -karbonat eller

-bikarbonat, f. eks. natriumkarbonat, kaqliumkarbonat, natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat, eller et tertiært amin slik som trietylamin eller pyridin. Mellomproduktene med formel (X) tilveiebringes ved katalytisk debenzylering fra en forbindelse med formel (I) der Y-gruppen er benzyl . Forbindelsene med formel (XI) er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles som beskrevet her. Betegnelsen "reaktiv avspaltbar gruppe" som anvendes i forbindelse med "Z"i formel (XI), angir en rekativ forestret hydroksygruppe slik som en gruppe som tilveiebringes ved forestring med sterke

uorganiske eller organiske syrer som saltsyre, bromhydrogen-syre, iodhydrogensyre , svovelsyre eller en organisk sulf on-syre som f. eks. benzensulfonsyre, p-brombenzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Spesielt foreptrukne avspaltbare grupper er klor eller brom.

Forbindelsene med formel (I) har antihypertensive og/eller diuretiske egenskaper, noe som kan påvises ved farmakologiske standard prøvemodeller, som vites å korrelere med virkningen hos mennesker. Med hensyn til antihypetensiv virknig kan det anvendes slike konvensjonelle modeller som den spontant hypertensive og DOCA-salt hypertensive rotte . Typiske prøver utføres som følger.

Spontant hypertensiv rotte: Hannrotter med en vekt på 3-400g og på forhånd kondisjonert til forsøk forvarmes i et varmekammer av 30 °C i 10 - 20 min. og holdes deretter i en trådholder ved nevnte temperatur. Systolisk blodtrykk og hjertefrekvens måles ved hale-mansjett-metoden under anvendelse av en pneumatisk pulstransducer og et biotakomet-er før og 2, 4 h.h.v. 24 timer etter oral administrering av bærer (0,25% "Methocel" i vann) ellerprøveforbindelser suspendert i bæreren i et dosisvolum ti 1svarende 5 ml/kg. Blodtrykk- og hjertefrekvensdataer rapporteres somforandrin-ger i forhold til målinger ved begynnelsestidspunktet med bærerkontroilgrupper som periodisk anvendes for bekreftelse av at bæreren ikke har noen virkning.

DOCA- salt hypertensiv rotte. Hannrotter med en begynnelses-vekt på 80 - 1 0 0 g gjøres hypetensive ved kirurgisk å inplantere to 50 mg piller av deoksycorticosteronacetat (DOCA), under abdomenhuden hos hver rotte, og tilveiebringe1%saltvannsoppløsning av libitum. Etter tre uker erstattes 1% saltvannsoppløsningen med destillert vann. En uke senere anestetiseres dyrene med metoksyfluran og et kateter innføres i aaaorta via den venstre felles corotide arterie til registrering av middelarterielt blodtrykk, MABP, og hjertefrekvensen. Det heparin-fylte kateter føres under huden for utmunning bak hodet. To dager senere bestemmes MABP og hjertefrekvens før og fire timer etter oral administrering av bærer (0,25% "Methocel" i 0,9% saltvannsoppløs-ning) eller prøveforbindelsen suspendert i bærer i et dosisvolum tilsvarende 5 ml/kg.

Med hensyn til påvisning av diuretisk virkning kan det anvendes diuretisk screening av bevisste rotter i h.h.t. Lipschitz et al. ("J. Pharmacol. Exp. Therap." 79-97

(1943)). Under denne prøve bestemmes diuretisk, natriuretisk og kaliuretisk dosisrespons ved oral administrering av prøvestof f et. Som antydet overfor er en fortrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen med både diuretisk og antihypertensiv virkning 6-klor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-metoksyfenyl)-1--piperazinyl]propyl]3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid (her videre kalt MJ 1 5037). Denne forbindelse har en dosisavhengig natriretisk respons i et dosisområde fra 3,0 til 30 mg/kg kroppsvekt. Som antihypertensivt middel oppviser MJ 1 5037 aktivitet ved prøvemodellene DOCA-hypertensiv rotte og spontant hypertensiv rotte. T den sistnevnte prøvemodell bevirker MJ 15037 en dosisavhengig reduksjon i systolisk blodtrykk etter doser på 3,0 til 30 mg/kg kroppsvekt med antihypertensiv virkning som kan sees i ca. 2 timer. MJ 15037 oppviser også aktivitet ved å binde både oc-| og 0C2-seter .

Som angitt ovenfor har forbindelsene med formel (I) diuretiske og/eller antihypertensive egenskaper idet slike forbindelser som både har diuretisk og antihypetensiv virkning foretrekkes. Hypertensj on kan således behandles ved systemisk å administrere en antihypetensiv effektiv mengde av en forbindelse med formel ( I) eller et farmasøyt-isk akseptabel syreaddisjonssalt derav tilet pattedyr som har behov for slik behandling. Foretrukne forbindelser er de ifølge eksemplene 1,2, 3, 4, 5, 9, 10, 11 og 12 fremstilte produkter med formel (I) og den mest foretrukne forbindelse er 6-klor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-metoksyfenyl)--1-piperazinyl]propyl]3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid. Systemisk administrering kan skj e både ad oral og parenteral vei idet den orale foretrekkes. Eksempler på parenteral administreringer intramuskulær, intravenøs, intraperitone-al, rektal og subkutan administrering. Dosen vi 1 variere med administreringsformen og den spesielt valgte forbindelse . Imidlertid er fra ca. 0,1 til 50 mg/kg kroppsvekt av en forbindelse med formel (I) effektivt administrert i en enkelt eller et antall enhetsdoser, vanligvis tilfredsstill-ende. I overensstemmelse med konvensjonell klinisk praksis administreres en forbindelse med formel ( I) i en dose som er vesentlig lavere enn den dosis av forbindelsen som formodes å være effektiv. Hvis den antihypertensive og/eller diuretiske respons er utilstrekkelig etter et passende forsøk økes dosen i små trinn inntil den optimale vi rkning oppnås.

Ved administrering i generell klinisk praksis som et antihypertensivt middel , inngis forbindelsene med formel (I) oralt i en daglig dose fra 3 til 30 0 mg og fortrinnsvis 7 til 280 mg på en måte som tilsvarer prazocin. For parenteral administrering er en passende dose vanligvis forholdsvis mindre og utgjør vanligvis fra 1/10 til 1/3 del av den f or oral administrering foreslåtte dose.

Ved utøvelse av den antihypertensive og/eller diuretiske behandling administreres den aktive bestanddel med formel (I) samt farmasøytisk akseptable syreaddisj onssal ter derav fortrinnsvis sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer , og slike preparater inngår som en del av oppfinnelsen. Hensiktsmessige dosisformer for oral anvendelse er tablett-er, dispergerbare pulvere, granulater, kapsler, siruper og eleksirer. Eksempler på parenterale former er oppløsninger, suspensjoner, dispersjoner, emulsjoner o . 1 . Preparatene ti 1 oral anvendelse kan inneholde ett eller flere konvensjonelle tilsetningsmidler som søtningsstoffer, aromastoffer, farvestoffer og preserveringsmidler for å tilveiebringe et preparat med passende farmasøytisk form. Tablettene kan inneholde den aktive bestanddel i blanding med konvensjonelle farmasøytisk akseptable strekkmidler omfattende inerte fortynningsmidler som kalsium karbonat, natrium arbonat, laktose og talkum, granulering- og disintegreringsmidler slik som stivelse og alginsyre, bindemidler som stivelse, gelatin og akasia, samt smørmidler som magnesiumstearat, stearinsyre og talkum. Tablettene kan være overtrukket eller overtrekkes på kj ent måte f or å f orsinke disintegrer-ing og absorbsjon i fordøyelseskanalen og derved å tilveiebringe en vedvarende virkning over lengre tidsrom. Tilsvarende kan suspensjoner, siruper og eleksirer inneholde de aktive bestanddeler i blanding med en hvilken som helst avde for fremstilling av slike preparater anvendte konvensjonelle strekkmidler som suspenderingsmidler (f. eks. metylcellu-lose, tragacant og natriumalginat), fuktemidler (f. eks. lecitin og polyoksyetylenstearat) samt preserveringsmidler som etyl-p-hydrksyfenzoat. Kapsle kan inneholde den aktive bestanddel alene eller sammen med et inert fast fortynnings-middel som kalsiumkarbonat, kalsiumforsfat og kaolin. De injiserbare preparater er formulert i overensstemmelse med teknikken og kan inneholde passende dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler som er identiske med eller svarer til de ovenfor nevnte.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere nedenfor ved hjelp av eksemplene. Alle apparaturer er angitt i °C og smeltepunkt-ene som er bestemt med et såkalt Thomas Hoover kapi 11 arappa-rat, er ikke korrigerte.

EKSEMPEL 1

6- klor- 2 , 3- d. ihyd. ro- 2-[ 3-[ 4-( 2- metoksyf enyl )- 1 - piperazinyl ]

- propyl] 3- QXO- 1H- isoindol- 5- sulfonamid

Figur nr . 3

som fremstilles i følgende trinn:

Trinn ( a) :

Fremstilling avN-[ 3-[ 4-( 2- metoksyfenyl)- 1- piperazinyl] propyl] ftalimid

En blanding av 1-(o-metoksyfenyl)piperazin (0,19 mol), N-( 3-brompropyl )f talimid ( 0 , 1 86 mol) og finmalt kaliumkarbo-

nat ( 0,465 mol) i acetonitril (375 ml) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Den avkjølte blanding dampes inn i vakuum og resten fortynnes med 80 0 ml vann og ekstraheres med 4 x 350 ml kloroform. Etter tørking over MgSO^. dampes de kombinerte ekstrakter inn i vakuum. Resten tørkes under høyvakuum (<0,05 mm Hg) ved romtemperatur i 16 timer, noe som ga 72 g av et gul t fast stoff, tilsvarende 1 0 0% utbytte ,

med smeltepunkt 85 - 93°C. Spektraldata stemte medden antatte struktur.

Trinn ( b ) :

Fremstilling av 1-( 3- amino- 1- propyl)- 4- metoksyfenyl) piperazin

En blanding av forbindelsen fremstilt under trinn (a) ovenfor (0,184 mol) og hydrazinhydrat (0,184 mol) i etanol (750 ml) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Den avkjølte suspens j on filtreres og filtratet ble gjort basisk (pH 10) med 10% natr iumhydroksydoppløsning, noe som ga en hvit suspensjon. De flyktige stoffer fjernes i vakuum og resten fortynnes med 40 0 ml vann. Produktet ekstraheres med 5 x 400 ml kloroform. Etter tørking over MgSO^. dampes de kombinerte ekstrakter inn i vakuum og den oppnådde orange farvede olje ble anbragt under høyvakuum (<0,05 mm Hg) i 16 timer, noe som ga 43,6 g orange olje et utbytte av 95%. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn ( c ) :

Fremstilling av 6- klor- 2-[ 3-[ 4- metoksyfenyl)- 1- piperazinyl]-propyl]- 2, 3- dihydro- 1, 3- dioxo- 1H- isoindol- 5- sulfonamid

En blanding av 4-klor-5-sulfamoyl-ftalimid (0,076 mol) og den under trinn (b) ovenfor dannede forbindelse ( 0 , 076 mol)

i n-pentanol (375 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Et gasstilførselsrør ble anbragt like over oppløs-ningsmiddeldverflaten og tør nitrogen tilført under tilbake-løp for å lette fjerning av den dannede ammoniakk. Et fast stoff ble felt ut ved avkjøling og samlet ved filtrering. Triturering med dietyleter ga 22,8 g av et fast stoff tilsvarende 61% utbytte, med smeltepunkt 121-137°C. Spektraldata stemte overens., med den antatte struktur og antydet likeledes en lilten, mindre enn 2%, n-pentanol urenhet. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Ytterligere pentanol-eter behandling av en prøve ga et lysegul t materiale med smeltepunkt 1 34-1 37 ° C .

Analyse beregnet f or C22H25CIN4.O5S . H20 : C , 51 , 71 ; H , 5 , 33 ;

N, 1 0 ,96; H20, 3,53.

Funnet: C, 51,71; H, 5,36; N, 1 0 ,72; H20, 3,09.

T~ inn ( d ) :

Fremstilling av sluttprodukt

En blanding av den under trinn (c) ovenfor dannede forbindelse i en mengde av 0,045 mol og 0,25 mol sinkstøv i 500 ml iseddik ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Suspensjonen ble så oppvarmet ved tilbakeløpskoking i 4 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert for å fjerne overskytende sink og sinksalter. Filterkaken ble vasket med 50 ml eddiksyre og det kombinerte filtratet dampet inn i vakuum, noe som ga en orange olje. Mettet vandig natriumbikarbonat (250 ml) og etylacetat ( 300 ml) ble satt til oljeresten. Sjiktene ble separert og den vandige fase ekstrahert med 5 x 30 0 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSC>4 og dampet inn i vakuum. Resten ble oppløst i 50 ml varm etylacetat og behandlet med 10 ml 8,9 N etanolisk hydrogenklorid, noe som resulterte i øyeblikkelig utfelling av et beigef arvet fast stoff. Den avkjølte suspens j on ble filtrert og filterkaken pulverisert og tørket under høyvaku-um ( < 0 , 0 5 mm Hg ) ved 1 1 0 * C i 1 6 timer , noe som ga 1 7 , 8 g (77% utbytte) analytisk rent 6-klor-2-[3-[4-(2-metoksyfenyl ) - 1 -piperazinyl]propy1]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfon-amid i form av hydrokloridsalt (her kalt MJ 1 5037-1 ) , et beigefarv-et fast stoff med smeltepunkt 1 58-1 70 ° C under dekomponering. Forbindelsen hadde diuretisk, antihypertensiv og cx-bindende virkning. ;Analyse beregnet for C22H27CIN4°4S•HCI: C'51 ,26; H, 5,48; ;N , 10,87. ;Funnet: C, 51,11; H, 5,61;N, 10,90. ;NMr (DMS0-d6): 2,18 (2,m); 3,15 (6,m); 3 , 1 5 ( 6 , m) ; 3 , 53 (6,m); 3,77 (3,s); 4,62 (2,s); 6,94(4,m); 7,78 (2,bs); 7,95 ;( 1 ,s) ; 8,20 ( 1 ,s) ; 1 1 ,43 ( 1 ,bs) . ;IR (KBr): 755, 1 020, 1 1 70, 1 240, 1 330, 1 450,1 500,1 61 5, 1675. ;Det som beskrevet ovenfor fremstilte hydrokloridsalt av sluttproduktet ble suspendert i 12 ml/g isopropanol og oppvarmet over et dampbad i 1/2 time, filtrert varmt og vasket med isopropanol . Produktet ble tørket i en vakuumovn ved 8 0 °C, noe som ga analytisk rent 6-klor-2,3-dihydro-2-[3--[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid i form av 3/4 mol hydrokloridsaltet (her betegnet som MJ 1 5037-1 A), med smeltepunkt 270-272<<>>C (dekomponering). ;Analyse beregnet for C22H27CIN4°4S 3/4HC1: C, 52,19; H,;5,52; N, 11,06; Cl, 12,25. Funnet: C, 52,36; H, 5,66; N, 11 ,02; Cl , 11 , 90 . ;NMR (DMSO-d6): 2,20 (2,m); 3,15. (6,m); 3,50 (6,m); 3,79 (3,s), 4,65 (2,s); 6,95(4,m);7,80(2,bs);7,96(1,s);8,22 ;(1 ,s); 11 ,50 (1 ,bs). ;IR (KBr): 750, 1020, 1170, 1245, 1335, 1450, 1500, 1615, 1685. ;En prøve av det som hydrokloridsalt fremstilte sluttprodukt;ble triturert med varm isopropanol og deretter tørket under vakuum ved ca. 1 0 0 ° C i 72 timer , noe som ga 6-klor-2 , 3-dihydro-2-[3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid, monohydroklorid som 2-propanol-solvat (her betegnet MJ 1 5037-1 -3 ) , smeltepunkt 278-279 °C (dekomponering) med følgende analytiske og NMR data. ;Analysen beregnet for C22H227CIN404S.HC1 : 0 , 2C;jH80 . 0 , 1 5H20 : C, 51,20; H, 5,68; N, 10,57; H20, 0,51. ;Funnet: C, 51 ,52; H, 5,75; N, 1 0 ,51 ; h, 0 ,77. ;NMR (DMSO-d6): 2,17 (2,m); 3,12 (6,m); 3 , 44 ( 6 , m) ; 3 , 76 (3,s); 4,63 (2,s); 6,92(4,m);7,75(2,bs);7,94(1,s);8,20 ( 1 ,s) . ;IR (KBr): 750, 1245, 1165, 1330, 1500, 1615, 1670. ;EKSEMPEL 2 ;6- klor- 2-[ 3- 4-[( 3- klorfenyl)- 1- piperazinyl] propyl]- 2, 3- dihydro- 3- oxo- 1H- isoindol- 5- sulfonamid, hydroklorid, hemihydrat. ;Figur nr. 4;ble fremstilt som hydroklor i d, hemi hy dr at ved følgende trinn : Trinn ( a) : Fremsti 11 ing av n-[ 3-[ 4-( 3- klorfenyl)- 1- piperazinyl]- propyl] ftal imi d ;En blanding av 1 -(m-klorfenyl)piperazin ( 0,025 mol), N-(3-brompropyl)ftalimid (0,025 mol), N,N-diisopropylety1-amin ( 0,025 mol ) og kaliumiodid (0,003 mol) i acetonitril (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Den avkjølte blanding ble dampet inn i vakuum. 1 0 0 ml vann ble tilsatt til den mørke rest og produktet ble ekstrahert med 4 ;x 1 25 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 100 ml vann, tørket over MgSO^og dampet inn i vakuum, noe som ga 1 0 ,7 g av en orange farvet olje som ved henstand ble bragt til fast form. Triturering med absolutt etanol ga 10,2 g av et hvitt fast stoff i 98%-ig utbytte. Spektral- ;data stemte overens med den antatte struktur. ;Trinn ( b ) :;Fremstilling av 1-( 3- amino- 1- propyl)- 4- 3- klorfenyl) pit>erazin ;Denne fremstilling ble utført på samme måte som trinn (b) i eksempel 1 , bortsett fra at 0 , 025 mol av produktet fra trinn (a) i dette eksempel ble anvendt istedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1 , og at hydrazinet ble anvendt i en mengde som ga samme molf orhold med reaktantene som anvendt under trinn (b) i eksempel 1 . Omsetningen ga 5,1 g av en klar olje i 80%-ig utbytte . Spektraldata stemte overens med den tillatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Trinn ( c ) :;Fremstilling av 6- klor- 2-[ 3-[ 4-( 5- klorfenyl)- 1- piperazinyl] propyl]- 2, 3- dihydro- 1, 3- dioxo- 1H- isoindol- 5- sulfonamid ;Fremstillingen her ble utført på samme måte som trinn (c) i eksempel 1 og under anvendelse av det samme molforhold idet 0,019 mol av produktet f ra trinn (b ) i herværende eksempel ble anvendt istedet for produkter fra trinn (b) i eksempel 1 . Omsetningen ga et vokslignende fast stoff. Dette ble samlet og triturert med acetonitril, noe som ga 5 , 95 g av et gult fast stoff i 62%-ig utbytte og med smeltepunkt 192-195°C (dekomponering). Spektraldata stemte overens medden antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Trinn ( d) :;Fremstilling av sluttproduktet.;Fremstillingen av dette ble utført på samme måte som trinn (d) i eksempel 1 og under anvendelse av det samme molforhold ;i det 0,012 mol av produktet fra trinn (c) i herværende eksempel ble anvendt istedet for produktet f ra trinn (c) i eksempel 1 . Omsetningen ga 5,2 g av en skumlignende rest. Dette materiale ble oppløst i 150 ml varm etylacetat, behandlet med 3 , 5 ml 9N etanolisk hydrogenklorid og blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det frafiltrerte faste stoff ble triturert med acetonitril, samlet ved fi 1 trering og tørket under vakuum (< 0,05 mm Hg) ved 10 0 °C i 16 timer, noe som ga 5,0 g (79% utbytte ) analytisk rent 6-klor-2-[3-[4-(3-klor-fenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo--1H-isoindol-5-sulfonamid,hydroklorid som hemihydrat i form ;av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 1 40-1 75 ° C ( dekomponering) . ;Analyse beregnet for C21H24CI2N4O3S . HC1 : 0,5Ho:C, 47 , 69 ; H , 4,96; N, 1 0 ,59; H20 , 1,70. ;Funnet: C, 47,99; H, 5, 03; N, 10,65;H2O, 1,64. ;Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.;EKSEMPEL 3 ;6- klor- 2, 3- dihydr0- 2-[ 2- 4-( 2- metoksyfenyl)- 1- piperazinyl] et-yl] - 5- OXO- 1H- isoindol- 5- sulfonamid ;Figur nr . 5 .;fremstilles i følgende trinn:;Trinn ( a);Fremsti 11 ingen av N-[ 2-[ 4-( 2- metoksyfenyl)- 1- piperazinyl] et-yl] - f talimid ;Fremstillingen av denne forbindelse ble utført på samme måte;og med samme molforhold som trinn (a) i eksempel 1 idet det ble anvendt 0,026 mol N-(2-metoksyfenyl)piperazin og N-( 2-b rome tyl ) f talimid istedet for N-( 3-brompropyl ) f talimid. Omsetningen ga 4,25 g av et hvitt fast stoff i 45% utbytte " og med smeltepunkt 76-81 °C. Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Trinn ( b );Fremstilling av 1 -( 2- amino- 1- ety1)- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin ;Fremstillingen av denne forbindelse ble utført på samme;måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1 , bortsett fra at 0,012 mol av reaks j onsprodukte t f ra t r inn (a) i herværende eksempel ble anvendt istedet for reaksjons-produktet fra trinn (a) i eksempel 1 . Omsetningen ga 2,12 g ;av en klar olje i 75%-ig utbytte. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Trinn ( c ) :;Fremstilling av 6- klor- 2-[ 2 - g _-( 2- metoksyfenyl)- 1- piperazinyl ]- etyl]- 2, 3- dihydro- 1, 3- dioxo- 1H- isoindo1- 5- sulfonamid ;Fremstillingen av denne forbindelse ble utført på samme måte;og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1 , bortsett fra at 0 , 009 mol av produktet fra trinn (b) i herværende eksempel ble anvendt istedet for produktet f ra trinn (b) i eksempel 1 . Omsetningen ga en brun utf el 1 ing . Triturering av dette materiale med heksan-dioksan i forholdet 3:1 ga 3,25 g av en' gulbrun utfelling i 80%-ig utbytte og med smeltepunkt 198 - 214°C. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Trinn ( d) T;Fremstilling av sluttproduktet;Omsetningen ble utført på samme måte og med samme molforhold;som trinn (d) i eksempel 1 bortsett fra at 0 , 0 07 mol av produktet fra trinn (c) i herværende eksempel ble anvendt istedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1 . Omsetnin- ;gen ga en gul olje. Dette materiale ble fortynnet med 1 0 ml etylacetat og fikk lov til å krystallisere. Det lysegule faste stoff ble samlet og tørket under vakuum (< 0 , 05 mm Hg) ;ved romtemperatur i 72 timer, noe som ga 0,97 g (32% utbytte) analytisk rent 6-klor-2,3-dihydro-2-[2-4-(2-metoksy-fenyl)-1-piperaziny1]etyl]-3-oxo-1H-isoindo1-5-sulfonamid som et lysegult fast stoff med smeltepunkt 212-215°C (dekomponering). ;Analyse beregnet for C21<H>25CIN4O4S: C, 54,25; H, 5,42; N, ;12,05. ;Funnet: C, 54,25; H, 5,37; N, 11,92. ;Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. ;EKSEMPEL 4 ;6- klor- 2, 3- dihydro- 2-[ 3-[ 4-( 2- metylfenyl) - 1- piperazinyl]-propyl]- 3- oxo- 1H- isoindol- 5- sulfonami d. ;Figur nr . 6 .;fremstilles ved følgende trinn:;Trinn ( a);FremstilI ing av N-[ 3-[ 4-( 2- mety1feny1)- 1- pipe raziny1]-propyl] ftal<i>mid ;Fremstillingen av denne forbindelse ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (a) i eksempel 2 bortsett fra at N-(2-metylfenyl)piperazin ( 0,028 mol) ble anvendt istedet for 1-(m-klorfenyl)piperazin. Omsetningen ga 11 ,1 g av en orange farvet olje. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Utgangsmateriale, N-(2-metylfenyl)piperazin, ble fremstilt ut fra det tilsvarende dihydrkloridsalt ved porsjonsvis å sette saltet til en oppløsning av 0,087 mol metallisk natrium i 150 ml metanol ved romtemperatur . Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Utfelt natriumklorid ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet i vakuum og resten triturert med 50 ml acetonitril. Blandingen ble filtrert og filtratet dampet inn i vakuum, noe som ga 7,15 g av en gul olje i ca. 10 0%-ig utbytte. Spektraldata stemte overens med den f rie base . Dette materiale ble anvendt uten ytterligere opprensing. ;Trinn ( b );Fremstilling av N-[ 3[ 4-( 2- metylfenyl)- 1- piperazinyl] propyl] ftalimid ;Fremstillingen av denne forbindelse ble utført på samme måte;og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (a) i herværende eksempel (0 , 028 ;mol) ble anvendt istedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1 . Omsetningen ga 6,5 g av en orange farvet olje i et utbytte av 98,5%. Spektraldata stemte overens medden antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterli- ;gere rensing.;Trinn ( c ) :;Fremsti 1ling av 6- klor- 2-[ 3-[ 4-( 2- metylfenyl)- 1- piperazinyl] propyl]- 2, 3- dihydro- 1, 3- dioxo- 1H- isoindol- 5- sulfonamid ;Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1 , bortsett f ra at produktet fra trinn (b) i herværende eksempel ble anvendt istedet for produktet fra trinn (b) i eksempel 1 . Omsetnin- ;gen ga et gult fast stoff. Dette materiale ble triturert med eter, noe som ga 4,3 g av et gult fast stoff i et utbytte av 45% og med smeltepunkt 133-145 °C (dekomponering). Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Trinn ( d) :;Fremstilling av sluttproduktet;Omsetningen ble utført på samme måte og med samme molforhold;som trinn (d) i eksempel 1, bortsett fra at produktet f ra trinn (c ) i herværende eksempel i en mengde av 0,0 09 mol ble ;anvendt istedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1 . Omsetningen ga 3,5 g av et beige voksaktig fast stoff. Dette ble triturert med 50 ml isopropanol, suspensjonen ble filtrert og utfellingen ble tørket under et vakuum på 40 til 50 mm Hg ved 50'C i 16 timer, noe som ga 2,2 g (50% utbytte) analytisk rent 6-klor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid i form av et beige fast stoff med smeltepunkt på 1 93-1 98" C ( dekomponering). ;Analyse beregnet for C22<H>27CIN4°3S: c»57,07; H, 5,88; N, 12,10. ;Funnet: C,.57,30; H, 6,00; N, 11,85. ;Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. ;Eksempel 5 ;6- klor- 2, 5- dihydro- 3- oxo- 2-[ 3-[ 4-( fenylmetyl)- 1- piperazi nyl]- propyl]- 1H- isoindol- 5- sulfonamid ;Figur nr. 7.;fremstilles ved følgende trinn:;Trinn ( a) :;Fremstilling av N-[ 3-[ 4-( fenylmetyl)- 1- piperazinyl]- propyl] ftal imi d ;Omsetningen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som i trinn (a) i eksempel 2, bortsett f ra at 1-benzylpiperazin (0,028 mol) "ole anvendt istedet for 1-(m-klorfenyl)piperazin. Omsetningen ga 10,5 g av en orange farvet olje i et utbytte av 100%. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Trinn ( b ) : Fremstilling; av 1-( 3- amino- 1- proyl)- 4-( fenylmetyl) piperazin ;Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (a) i herværende eksempel i en mengde av 0,028 mol ble anvendt istedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1. Omsetningen ga 6 , 1 g av en klar olj e , tilsvar- ;ende et utbytte på 92%. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterli- ;gere rensing.;Trinn ( c ) :;Fremsti 11 ing av 6- klor- 2-[ 3-[ 4( fenylmetyl)- 1- piperazinyl]-propyl]- 2, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 1H- isoindol- 5- sulfonamid Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (b) i herværende eksempel (0,021 mol) ble anvendt istedet for produktet f ra trinn (b) i eksempel 1 . Omsetningen ga 7,7 g av et gult fast stoff i 77%-ig utbytte med smeltepunkt 180-183°C. Triturering av en del på 1 , 6 g av dette materiale ga 1 ,3 g av et gult fast stoff med smeltepunkt 180-183°C (dekomponering). ;Analyse beregnet for C22H25<C>IN404S: c>55,40, H, 5,28; N, 11,75. ;Funnet: C , 55 , 73 ; H , 5 , 55 og N , 1 1 , 48 .;Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.;Trinn ( d) :;Fremstilling av sluttproduktet;Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) i eksempel 1, bortsett fra at produktet fra trinn (c) i herværende eksempel i en mengde av 0,013 mol ble anvendt istedet for produktet fra trinn ((c) i eksempel 1 . Omsetningen ga et fast stoff som ble triturert med etylacetat-eter i forholdet 1:1, og suspensjonen ble filtrert. Utfellingen ble tørket under vakuum ( < 0 , 05 mm Hg) ved 80 °C i 16 timer, noe som ga 4,3 g (74% utbytte) analytisk rent 6-klor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-[4-(fenylmetyl)-! -piperazinyl]-proyl]-1H-isoindo1-5-sulfonamid i form av et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 187-191 'C ( dekomponering ) . ;Anbalyse beregnet for C22H27CIN4°3<S:>C'57,07; H, 5,88; N, 12,10. ;Funnet: C, 57,16; H, 5,52 ; N , 12,07. ;Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. ;Eksempel 6 ;6- klor- 2-[^-[ 4-( 3- cyano- 2- pyridinyl)- 1- piperazinyl] propyl]-2, 5- dihydro- 3- oxo- 1H- isoindol- 5- sulfonamid ;Figur nr. 8;ble fremstilt som det hydratiserte hydroklorid vedfølgende trinn. ;Trinn ( a);Fremstilling; av 1-( 3- cyano- 2- pyridiny1) piperazin;En blanding av piperazin (0,5 mol) og 2-klor-3-cyanopyridin;(0,1 mol) i absolutt etanol (225 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert for å f j erne utf el lt piperazin , hydroklor id og filtratet ble dampet inn i vakuum. Resten ble fortynnet med 20 0 ml vann, ;gj ort basisk til pH> 1 0 med 5N natriumhydroksyd og ekstrahert med 5 x 300 ml eter. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSO^ og dampet inn i vakuum, noe som ga 13,6 g av et hvitt fast stoff med et utbytte på 72,5% og smeltepunkt 99-103°C. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Trinn ( b ) :;Fremstilling av N- [ 3- [ 4-( 3-- cyano- 2- pyridinyl )- 1 - piperazinyl] - propyl] ftalimid ;Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (a) i eksempel 2, bortsett fra at produktet som ble dannet i trinn (a) i herværende eksempel i en mengde av 0,037 mol ble anvendt istedet for 1-(m-klorfen- ;yl ) piperazin. Omsetningen ga 14,1 g av en orange f arvet olje i ca. 1 0 0%-ig utbytte . Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Trinn ( c ) :;Fremstilling av 1-( 3- amino- 1- propyl)- 4-( 3- cyano- 2- pyridinyl )- piperazin ;Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med. samme molforhold. som trinn (b) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet som ble dannet i trinn (b) i herværende eksempel ble anvendt istedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1 . Omsetningen ga 7,6 g av en orange farvet olje i et utbytte av 83,5%. Spektraldata stemte overens medden antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterli- ;gere rensing.;Trinn ( d) :;Fremsti 11 ing av 6- klor- 2-[ 3-[ 4-( 3- cyano- 2- pyridinyl)- 1- piperazinyl] - propyl]- 2, 3- dihydro- 1, 5- dioxo- 1H- isoindol- 5- sulfonamid ;Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (c) i herværende eksempel i en mengde av 0,021 mol ble anvendt istedet for produktet fra trinn (b) i eksempel 1 . Omsetningen ga 8 ,.9 g av et mørkegult fast stoff med smeltepunkt 190-200°C. Dette materiale ble triturert i varm metanol, noe som ga 7,2 g av et gult fast stoff i 71 %-ig utbytte og med smeltepunkt 200-204°C (dekomponering). Analyse beregnet for C21<H>21<C>IN6O4S: C, 51 ,59; H, 4,33; N, 17,19. ;Funnet: C, 51,76; H, 4,36; N, 17,25. ;Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.;Trinn ( e ) :;Fremstilling av sluttproduktet;Omsetningen ble utført på samme måte og med samme molforhold;som trinn (d) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (d) i herværende eksempel i en mengde av 0,012 mol ble ;anvendt istedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1 . Omsetningen ga 5,3 g av et beige fast stoff. Dette ble oppløst i 50 ml varm metanol , behandlet med 4 ml 9N etanol- ;isk hydrogenklorid og det resulterende faste stoff ble samlet ved filtrering. Tørking av dette under vakuum (<0,05 mm Hg) ved 80'C i 16 timer ga 3,07 g (49% utbytte ) 6-klor-2-[3-[4-(3-cyano-2-pyridiny1)-1-piperazinyl]propyl]--2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid,hydrokiorid hydratisert med 0,75 mol vann i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 252-255°C ( dekomponering) . ;Analyse beregnet for C2iH33CIN603S.HCl . 0 ,75H20: C, 48,05; ;H, 4,90; N, 16,01; H20, 2,57. ;Funnet: C, 47,79; H, 4,82; N, 15,81 ; H20, 2,73. ;Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.;Eksempel 7 ;1 -[ 3-[ 5-( aminosulfonyl)- 6- klor- 1 , 3- dihydro- 3- oxo- 2H- isoindol- 2- y1]- propyl]- 4- benzoy1piperazin ;Figur nr. 9;fremstilles som hydroklorid,monohydrat ved følgende trinn: ;Trinn ( a) :;Fremstilling av N-[ 5-[ 4-( benzoyl)- 1- piperazinyl] propyl] ftalimid ;Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn a i eksempel 2, bortsett fra at 1-benzoylpeperazin (0,023 mol) ble anvendt istedet for 1-(m-klorfenyl)piperazin. Omsetningen ga 8,4 gav et gult fast stoff i 98%-ig utbytte og med smeltepunkt 1 0 0 - 104°C. ;Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.;Trinn ( b ) :;Fremstilling av 1-( 3- amino- 1- propyl)- 4- benzoylpiperazin ;Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med. samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (a) i herværende eksempel i en mengde av 0,022 mol ble anvendt istedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1 . Omsetningen ga 5,25 g av en orangefarvet olje i et utbytte av 96,5%. Spektraldata stemte overens medden antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Trinn ( c ) :;Fremstilling av 1 -[ 3-[ 5-( aminosulfonyl)- 6- klor- 1 , 3- dihydro-- 1 , 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl] propyl]- 4- benzoylpiperazin ;Omsetningen ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1, bortsett fra at produktet f ra trinn (b) i herværende eksempel i en mengde av 0,021 mol ble anvendt istedet for produktet fra trinn (b) i eksempel 1 . Omsetningen ga et mørkegult fast stoff. Dette ble samlet og triturert med metanol:eter i forholdet 1:1, noe somga 4,1g av et gult fast stoff i 40%-ig utbytte og med smeltepunkt 1 60-1 70 0 C (dekomponering). Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Trinn ( d) :;Fremstilling av sluttproduktet;Omsetningen ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (c) i herværende eksempel i en mengde av 0,08 mol ble anvendt istedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1 . Dette materiale ble oppløst i 30 ml metanol, behandlet med 5 ml etanolisk hydrogenklorid og utfellingen oppsamlet. Tørking av dette materiale under vakuum (<0,05 mm Hg) ved 1 1 0 *C i 16 timer ga 1 ,85 g (45% utbytte) 1 - [3-[5-( aminosulfonyl)-6-klor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl]propyl]-4-bensoylpiperazin,hydroklorid,monohydrat som et hvitt fast stoff med smeltepunkt på 178-220"C (dekomponering).

Analyse beregnet for C22H25CIN4°4<S>•HC1•H2°: C'49,72; H, 5,31 ; N, 1 0 ,54; H20, 3,39.

Funnet: C, 49,88; H, 5,24; N, 1 0 ,48; H20, 4,61 .

Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.

Eksempel 8

1-[ 3- q5-( aminosulfonyl)- 6- klor- 1, 3- dihydro- 5- oxo- 2H- isoindol- 2- yl] propyl]- 4-(- fluorbenzoyl) piperazin

Figur nr. 1 0

fremstilles ved følgende trinn:

Trinn ( a) :

Fremstilling av 4- fluorbenzoylklorid

En blanding av 4-fluorbenzosyre (0,15 mol), tionylklorid (0,45 mol) og dimetylformamid (5 dråper) i kloroform ( 2 0 0 ml) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Flyktige stoffer fjernes fra den avkjølte oppløsning i vakuum. Resten fortynnes med 100 1 karbontetraklorid og blandingen dampes inn i vakuum for å fjerne tionylklorid-resten. Resten destilleres, noe som ga 17,9 g tilsvarende 83% av en klar olje med kokepunkt 1 1 0 - 1 1 2 0 C ved 40 mm Hg. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.

Trinn ( b ) :

Fremstilling av 1-( 4- fluorbenzoyl) piperazin

Konsentrert saltsyre ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av piperazin ( 0 , 1 24 mol ) i vann ( 1 1 0 ml ) for innstilling av pH-verdien til 2,8. oppløsningen ble så oppvarmet til 5 0 °C. 4-fluorbenzoylklorid (0,124 mol) ble dråpevis tilsatt til en varmeoppløsning under opprettholdelse av pH-verdien på 2,8 ved samtidig tilsetning av 40% vandig natrium acetatoppløsning. Etter ferdig tilsetning ble det tilsatt en oppløsning av kaliumkarbonat (47g) i vann (50 ml), og blandingen ble avkjølt i et isbad. Den kolde blandinge ble ekstrahert med 5 x 150 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSO^og dampet inn i vakuum, noe som ga 22,5 g tilsvarende 88% av et hvitt fast stoff. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn ( c ) :

Fremstilling av N-[ 5-[ 4-( 4- fluorbenzoyl)- 1- piperazinyl] propyl] ftalimid

Fremstillingen åv dette ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (a) i eksempel 1 , bortsett f ra at produktet fra trinn (b ) i herværende eksempel , 0,05 mol , ble anvendt istedet for 1 -(o-metoksyfenyl)pipiirazin. Omsetningen ga 22,6 g tilsvarende ca. 100% utbytte av en gul olje. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn ( d) :

Fremstilling av 1-( 3- amino- 1- propyl)- 4-( 4- fluorbenzoyl) piperazin Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (c) i herværende eksempel ( 0,049 mol) ble anvendt istedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1 . Omsetningen ga 1 0 ,5 g tilsvarende 81 % av en orange olje. -Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn ( e ) :

Fremstilling av 1 -[ 5-[ 5-( aminosulfonyl)- 6- klor- 1 , 3- dihydro-- 1 , 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl] propyl]- 4-( 4- fluorbenzoyl ) piperazin

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (d) i herværende eksempel (0,021 mol) ble anvendt istedet for produktet f ra trinn (b) i eksempel 1 . Omsetningen ga 9 ,5 g av et gulbrunt fast stoff. Dette materiale ble triturert med metanol, noe som ga-7,0 g tilsvarende 65% av et gult fast stoff med smeltepunkt 1 85-1 88 ° C ( dekomponering ) . Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn ( f) :

Fremstilling av sluttproduktet

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (e) i herværende eksempel (0,012 mol) ble anvendt istedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1 . Omsetningen ga 6,0 g av en skumlignende rest. Dette materiale ble triturert i 50 ml metanol ved tilbakeløp. Filtrering av den avkj ølte blanding og tørking av utfellingen under vakuum (<0,05 mm Hg) ved 80 0 C i 72 timer ga 3,7 g (63% utbytte) 1 -[3-[5-(aminosulfoyl)-6-klor-1 ,3-dihydro-3--oxo-2H-isoindol-2-yl]propyl]-4-(4-fluorbenzoyl)piperazin i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 113-124°C (dekomponering).

Analyse beregnet for C22<H>24C1FN4°4<S:>c- 53,38; H, 4,89; N, 11,32.

Funnet: C , 53,27; H, 4,97; N , 11,28.

Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.

Eksempel 9

6- klor- 2, 3- dihydro- 3- oxo- 2-[ 3[ a[ 3-( trifluormetyl) fenyl]- 1 - piperazinyl] propyl]- 1H- isoindo1- 5- sulfonamid

Figur nr . 1 1

ble fremstilt som hydroklorid, hemihydrat ved følgende trinn:

Trinn ( a) :

Fremstilling av N- f3- f4- ?-( trifluormetyl) fenyl]- 1- piperazinyl ]- proyl] ftal imid

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som i trinn (a) i eksempel 1 bortsett fra at 1 -[3-(trifluormetyl)feny1]piperazin (0 , 04 mol) ble anvendt istedet for det i eksempel 1 anvendte 1 -(o-metoksyfenyl)piperazin. Omsetningen ga 15,8 g tilsvarende 83% av en orange olje. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur inneholdende en kloroform urenhet. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn ( b )

Fremstilling av 1-( 3- amino- 1- proyl)- 4-[ 3-( trifluormetyl) fenyl ] - piperazin

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (a) i herværende eksempel ( 0,033 mol) ble anvendt istedet for produktet f ra trinn (a) i eksempel 1 . Omsetningen ga 7,9 g tilsvarende 83% av en klar olje. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn ( c )

Fremtilling av 6- klor- 2, 5- dihydro- 1 , 3- dioxo- 2-[ 5-[ 4-[ 5-( trifluormetyl) fenyl]- 1- piperazinyl] propyl]- 1H- isoindol- 5- sul-fonami d

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (b) i herværende eksempel (0,021 mol) ble anvendt istedet for produktet fra trinn (b) i eksempel 1 . Omsetningen ga 6 , 6 g tilsvarende 59% av et gulbrunt fast stoff med smeltepunkt 185 - 1 90°C. Spektraldata stemte overens med den ansatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

En prøve triturert med varm acetonitril ga et lysegult materiale med smeltepunkt 1 90-1 92°C (dekomponering).

Analyse beregnet for C22<H>22CIFN4°4<S>•<0>»4H2°: C, 49,10; H , 4,27; N, 10,41; H20, 1 , 34 .

Funnet: C, 48,77; H, 4,19; N, 10,58; H20, 0,97.

Trinn ( d) :

Fremstilling av sluttproduktet

.Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (c) i herværende eksempel (0,011 mol) ble anvendt istedet for produktet f ra trinn (c) i eksempel 1 . Omsetningen ga 4,2 g av et orange fast stoff. Dette ble

oppløst i 35 ml varm metanol, behandlet med 3 ml 9N etanolisk hydrogenklorid og fikk så lov å krystallisere. Den resulterende utfelling ble samlet og tørket under vakuum (<0,05 mm Hg) ved 1 1 0 ° C i 16 timer , noe som ga 2,4 g (40% utbytte ) 6-klor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-[4-[3-(trifluormetyl;

fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-1H-isoindo1-5-sulfonamid,hydro klorid,hemihydrat som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 220-222°C (dekomponering).

Analyse beregnet f or C^H^CIF^N^jS. HC1 . 0 , 5H20 : C, 46,98;

H, 4,66; N, 9,96; H20, 1,60.

Funnet: C, 47,14; H, 4,74; N, 9,91; H20, 1,60.

Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.

Eksempel 1 0

6- klor- 2, 3- dihydro- 3- oxo- 2-[ 3-( 4- fenyl- 1- piperazinyl) prop-i yl]- 1H- isoindo1- 5- sulfonamid

Figur nr . 12

fremstilles som hydratisert hydroklorid ved følgende trinn:

Trinn ( a)

Fremstilling av N-[ 3-( 4- fenyl- 1- piperazinyl) propyl] ftalimid

Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (a) i eksempel 1 , bortsett fra at N-fenylpiperazin (0,019 mol) anvendes istedet for det i eksempel 1 anvendte 1-(o-metoksyfenyl)piperazin. Omsetningen ga 6,03 g tilsvarende 93% av e.t gult fast stoff med smeltepunkt 105-122"C. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.

Trinn ( b ) :

Fremsti11 ing av 1 -( 3- amino- 1- propyl)- 4- fenylpiperazin

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1, bortsett fra at produktet fra trinn (a) i nærværende eksempel (0,017) ble anvendt istedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1 . Omsetningen ga 3,44 g tilsvarende 93% av en gul olje. Spektraldata stemte overens med den antatte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn ( c ) :

Fremstilling av 6- klor- 2, 3- dihydro- l , 3- dioxo- 2-[ 3-( 4- fenyl-- 1- piperazinyl) propyl]- 1H- isoindoI- 5- sulfonamid

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og.med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (b) i herværende eksempel (0,015 mol) ble anvendt istedet for produktet fra trinn (b) i eksempel 1 . Omsetningen ga 5,2 g tilsvarende 75% av et gult fast stoff med smeltepunkt 90-1 30 ° C . En del på 0,55 g avdette materiale ble triturert med acetonitril, noe som ga 0 ,42g av et gult fast stoff med smeltepunkt 173-178°C (dekomponering) .

Analyse beregnet for C21H23<C>IN4O4S.0,33H20: C, 53,79; H, 5,09; N, 1 1 ,95; H20, 1 ,28.

Funnet: C, 54,07; H, 5,07; N, 12,22; H20, 1 ,44.

Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.

Trinn ( d) :

Fremstilling av sluttproduktet

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) i eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (c) i herværende eksempel (0,01 mol) ble anvendt istedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1 . Omsetningen ga 2,2 g av et gult fast stoff. Dette materiale , ble oppløst i 25 ml metanol, behandlet med 3 ml 9N etanolisk hydrogenklorid og fikk så lov til å krystallisere. Den oppnådde utfelling ble samlet og tørket under vakuum ( < 0 , 05 mm Hg) ved 110<0>C i 16 timer, noe som ga 0,95 g (19 , 5% utbytte ) 6-klor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-(4-fenyl-1-pipera i zinyl)propyl]-1H-isoindol-5-sulfonamid,hydroklorid,hydrat som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 21 0-225 ° C (dekomponering ) .

Analyse beregnet for C2 ^ H25CIN4O3S . HC1 . 0 , 67H20 : C , 50 , 72 ; H , , 5,54; N, 1 1 ,27; H20, 2,39.

Funnet: C, 50,89; H, 5,45; N, 11,18; H20, 2,28.

Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.

Eksempel 1 1

6- klor- 2, 5- dihydro- 2-[ 4-[ 4-( 2- metoksyfenyl)- 1- p ir>eaz i ny 1] butyl]- 3- oxo- 1H- isoindoI- 5- sulfonamid

Figur nr . 1 3

fremstilles som følger:

Trinn ( a) :

Fremsti 1ling avN-[ 4-[ 4-( 2- metoksyfenyl)- 1- piperazinyl]- butyl] ftalimid

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (a) i. eksempel 1 bortsett fra at N-(4-brom-butyl)ftalimidble anvendt istedet for N-(3-brompropyl )f talimid, og bortsett fra at det ble anvendt 0,035 mol 1 - ( o-metoksyfenyl)piperazin. Omsetningen ga 1 4 , 2 gav en gul olje i ca. 10 0% utbytte. Spektraldata stemte overens med den påståtte struktur inneholdende en kloroform urenhet. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn ( b ) :

Fremsti 11 i Ing av 1-( 4- amino- 1- butyl)- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1, bortsett fra at produktet fra trinn (a) i herværende eksempel ( 0,035 mol)

ble anvendt istedet for produktet f ra trinn (a) i eksempel

1 . Omsetningen ga 10,7 g av en lysegul olje i 1 0 0%.-ig utbytte. Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Tr inn ( c ) :

Fremstilling av 6- klor- 2, 3- dihydro- 1 , 5- dioxo- 2-[ 4[ 4-( 2- metoksyf enyl )- 1- piperazinyl] butyl] 1H- isoindol- 5- sulfonamid

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (b) i herværende eksempel (0,021 mol) ble anvendt istedet for produktet f ra trinn (b) i eksempel 1. Omsetningen ga 6,1 g av et lysegult fast stoff. Dette materiale ble triturert med 25 ml acetonitril, noe som ga 4,7 g av et lysegult fast stoff i 44%-ig utbytte og med smeltepunkt 205-250°C (dekomponering). Spektraldata og analytiske data stemte overens med den antatte struktur.

Trinn ( d) :

Fremstilling av sluttproduktet

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med.samme molforhold som trinn (d) i eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (c) i herværende eksempel ( 0,0 09 mol) ble anvendt i stedet for produktet f ra trinn (c) i eksempel I. Omsetningen ga 2,94 g av et beige fast stoff. Dette materiale ble triturert med '1 0 ml metanol, noe som ga 2 , 10 g (48,8% utbytte) 6-klor-2,3-dihydro-2-[4-[4-(2-metoksyfenyl)--1-piperazinyl]butyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid som et beige fast stoff med smeltepunkt 1 97-203 ° C (dekomponering).

Analyse beregnet for C23H29CIN4.O4S: C, 56,03; H,5,93;N,

II, 36.

Funnet: C, 56,13; H, 6,06; N, 11,23.

Spektraldata stemte overens med den antatte struktur.

Eksempel 1 2

6- klor- 2, 3- dihydro- 2-[ 5[ 4-( 3- fluor- 6- metoksyfenyl)- 1- piperazinyl] propyl] - 3- oxo- 1H- isoindol- 5- sulfonamid

Figur nr . 14

fremstilles ved følgende trinn:

Trinn ( a) :

Fremstilling av 1- fluor- 5- nitro- 4- metoksybenzen

Rykende salpetersyre (90%, 0,36 mol) ble tilsatt til en blanding av 1-fluor-4-metoksybenzen (0,3 mol), iseddik (1 mol) og eddiksyreanhydrid ( 0 , 4 mol ) ved 0 ° C . Reaks j onsblandingen fikk lov å anta romtemperatur og ble etter 1 time helt ut i isvann, noe som ga 31 g (61%) 1-fluor-3-nitro-4--metoksybenzen.

Trinn ( b ) :

Fremstilling av 5- fluor- 2- metoksyani1 in

Reduksj on av 1-fluor-3-nitro-4-metoksybenzen (34 g) i 400 ml etanol ble utført under anvendelse av 2 g 10%-ig palladium/- karbon-katalysator. Blandingen ble filtrert, konsentrert og anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn ( c ) :

Fremstilling av 1-( 3- fluor- 6- metoksyfenyl) pir>erazin

5-fluor-2-metoksyanilin ( 0 , 092 mol ) og bis(2-kloretyl)amin,-hy dr oki or id. (0,1 mol) i xylen ( 30 0 ml) ble kokt under tilbakeløp under omrøring i 20 timer. Det ble tilsatt vann til reaksj onsblandingen og det organiske sjikt ble kassert. Det vandige sjikt ble gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med 2 x 1 0 0 ml metylenklorid. Metylenklorid-ekstrakten ble tørket over nat r imkarbonat, filtrert og konsentrert. Resten ble destillert, noe som ga 8,8 g (45% utbytte ) av piperazin-produktet med kokepunkt 1 1 1 -1 1 4 ° C ved 0,15 mm Hg.

Trinn ( d) :

Fremstilling av N-[ 3-[ 4-( 3- fluor- 6- metoksyfenyl)- 1- piperazinyl] - propyl] ftalimid

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som i trinn (a) bortsett fra at 1-(3-fluor-6-metoksyfenyl)piperzin (0,042 mol) ble anvendt istedet for 1 - (o-metoksyfenyl)piperazin. Omsetningen ga 16,7 g (ca. 100%) ftalimid-mellomprodukt.

Trinn ( e ) : Fremstilling av 1-( 5- amino- 1- propyl)- 4-( 3- fluor- 6- metoksyfenyl- piperazin

Fremstillingen herv ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (d) i det herværende eksempel (0,012 mol) ble anvendt istedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1. Omsetningen ga 2 , 7 g (82% ) av amino-mellomproduktet. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn ( f ) :

Fremst i 11 ing av 6- klor- 2, 3- d. ihyd. ro- 2 [ 3 - [ 4 - ( 3- fluor- 6- metoksy- fenyl)- 1- piperazinyl] propyl]- 1, 3- dioxo- 1H- isoindol- 5- sulfonamid

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (e9 i herværende eksempel ( 0,042 mol) ble anvendt istedet for produktet f ra trinn (b) i eksempel 1 . Omsetningen ga 16,7 g (10 0%) av 1 ,3-dioxo-mellomprodukt-

et som ble anvendt uten ytterligere rensing .

Trinn ( g ) :

Fremstilling av sluttproduktet

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) i. eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (f) i herværende eksempel (0,015 mol) ble anvendt istedet for produktet f ra trinn (c) i eksempel 1. Råproduktet, 6,3 g, ble tatt opp i metanol og hydrokloridsaltet ble fremstilt. Dette ble oppløst i metanol og behandlet med mettet natrium bikarbonat oppløsning for dannelse av den frie base. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 minutter og vann ble tilsatt. Det oppnådde faste stoff ble samlet, tatt opp i metylen klorid, tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert, noe som gal , 6 g 6-klor-2,3-dihydro-2[3-[4-(3-fluor-6-metoksyfenyl)-1-piper azinyl]propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid, smeltepunkt 158-163°C.

Analysen beregnet for C22<H>26CIFN4°4<S:>C, 53,17; H, 5/27; N, 1 1 , 27 .

Funnet: C, 53,52; H, 5,52; N, 11,38.

Eksempel 1 3

6- kl or- 2 , 3- d. lhyd. ro- 2- [ 3-[ 4-( 4- f luor- 2- me toksyf enyl )- 1 - piperazinyl ] propyl]- 3- oxo- 1H- isoindol- 5- sulfonamid

Figur nr . 15

fremstilles ved følgende trinn:

Trinn ( a) :

Fremstilling av 5- fluor- 2- metoksyani1 in

Reduksjon av 1-fluor-3-metoksy-4-nitrobenzen (0,11 mol)

(fremstilt ved metylering av 5-fluor-2-nitrofenol med metyliodid) ble utført i overensstemmelse med trinn (b) i eksempel 12, noe som ga 14,8 g (98% utbytte ) 5-fluor-2-metoksyani 1 in som ble anvendt uten ytterligere rensing .

Trinn ( b ) :

Fremsti 11 ing av 1 -( 4- fluor- 2- metoksyfenyl) pipeazin

Omsetning av bis(2-kloretyl)amin.hydroklorid (0,11 mol) med 5-fluor-2-metoksyanilin (0,01 mol) i henholdtil trinn (c)

i eksempel 12 ga 19,5 g (95%) utbytte av piperazin-mellomproduktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn ( c ) :

Fremstilling; av N-[ 3-[ 4-( 4- fluor- 2- metoksyfenyl)- 1- piperazinyl] - propyl] f talimid.

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (a) i eksempel 1, bortsett fra at 1-(4-fluor-2-metoksyfenyl)piperazin (0,05 mol) ble anvendt istedet for 1-(o-metoksyfenyl)pipeazin. Omsetningen ga 18,1

g (96%) av en orangebrun ol j e som ble anvendt uten ytterligere rensing.

. Trinn ( d) :

Fremstilling av 1-( 5- amino- 1- propyl)- 4-( 4- fluor- 2- metoksyfenyl)- piperazin

Fremstillingen av denne ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1 bortsett f ra at produktet fra trinn (c) i herværende eksempel ble anvendt istedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1 . Omsetningen ga 10,4 g eller 86% av en gulorange olje som ble anvendt uten rensing.

Trinn ( e ) :

Fremstilling av 6- klor- 2, 3- dihydro- 2-[ 3-[ 4-( 4- fluor- 2- metoksy- fenyl)- 1- piperazinyl] propyl]- 1, 3- dioxo- 1H- isoindol- 5- sulfonamid

Fremstillingen herav ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i' eksempel 1 , bortsett fra at produktet fra trinn (b) i nærværende eksepel ble anvendt istedet for-produktet fra trinn (a) i eksempel 1 . Reaksjon-sproduktet ble omrørt med n-heptan og filtrert, noe som ga 16,7g (45%) 1 , 3-dioxoisoindol-mellomproduktet (smeltepunkt 1 0 0 -1 1 5 ° C ) som ble anvendt uten ytte ri igere rensing .

Trinn ( f ) :

Fremstilling av sluttproduktet

Fremstillingen ble utført på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) i eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (e) i herværende eksempel (0,03 mol) ble anvendt istedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1 . Krystallisering av råproduktet fra etylacetat ga 6,14g (42%) 6-klor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-1--piperazinyl]propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid, smeltepunkt 205-209"C (dekomponering).

Analyse beregnet for C22<H>26CIFN4°4.<S:>C'53,17; H, 5,27; N, 11,27.

Funnet: C, 53,24; H, 5,42; N, 11,60.

Eksempel 1 4

De ifølge eksemplene 1-11 syntetiserte forbindelser ble prøvet med henblikk på diuretisk aktivi tet. Forbindelsen ifølge eksempel 1 ble prøvet i form av monohydroklorid,2--propanolat-hydratet, d.v.s. som C22H27CIN4°4S • HC1 . 0 , 2 ( CH-j ) - 22CH0H.0,15H2O. Prøvingen ble utført i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne diuretiske screening ifølge Lipschitz et al. I tabell 1 nedenfor angir "volumforhold" forholdet mellom det totale volum som skilles ut ved prøveforbindels-en, og det totale volum som skilles ut ved kontrollf orsøket; "Na+-f orhold" betyr Na<+>som skilles ut ved prøvef orbindelsen sammenlignet med Na<+>som skilles ut ved kontrollf orsøket; oh "K<+->forhold" angir K<+>som skilles ut ved prøveforbindelsen sammenlignet med K+ som skilles ut ved kont roi lf orsøket.

Sprague Dawley-hunnrotter ble anvendt i forsøkene 1 ,2,6,7

og 1 1 - 29 mens Okamoto-Aoki-hannro t te r ble anvendt i

forsøkene 3-5 og 8-10, avprøving for antihypertensiv virkning ble utført samtidig på rottene i forsøkene 3-5. I enkelte tilfelle ble forbindelser prøvet igjen ved samme dosisnivå.

Følgende forsøksresultater ble oppnådd:

Prøven indikerer at alle forbindelser ifølge eksemplene 1 - 11 har diuretisk (totalt volum) og/eller natriuretisk aktivitet.

Eksempel 1 5

Forbindelsene ifølge eksempel 1 - 12 ble undersøkt for antihypertensiv virkning. Undersøkelsen av samtlige forbindelser ble utført på spontant hypertensive rotter som anført ovenfor. Forbindelsene, ifølge eksemplene 1-4 ble undersøkt også ved avprøving på DOCA-salt hypertensive rotter. Forbindelsen ifølge eksempel 1 ble prøvet i form av monoklorid,2-propanolat.hydratet, d.v.s. som C22H27CIN4°4S•~ HC1.0,2(CH3)2CH0H.0,15H20 ved forsøk 1-5 og som 3/4 mol hydrokloridet, d.v.s. C22H27CIN4°4S<:>5/4 HC1 ved forsøk 3a, 4a, 5a - 5d. Forsøksresultatene fremgår av tabell 2 nedenfor der SHR står for spontant hypetensivrotte, DOCA står for DOCA-salt hypertensiv rotte, ABP står for forand-ringen i systolisk blodtrykk i mm Hg, AHR står for forand-ringen i gjennomsnitlig hjertefrekvens i slagpr. minutt, og de angitte tider er tidene etter dosering. En maksimumsfor-andring iABP på mer enn 20 ansees som indikasjon på

aktivitet.

Denne prøve antyder at forbindelsene ifølge eksemplene 1,2, 3,4, 5,9, 10,11 og 12 har god antihypertensiv virkning uten signifikant påvirkning av hjertefrekvensen.

Eksempel 1 5

Forbindelsene ifølge eksempel 1 (modifisert), 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9 og 1 1 ble prøvet på rotter for in vivo cx-blokkerende aktivitet i overensstemmelse med den metodikk som er beskrevet på side 312 av Deitchman et al., "Journal of .Pharmacological Methods", 3, 31 1-321 ( 1980 ). Ved denne prøve administreres fenylefrin (nedenfor kalt PE) eller norepinefrin (kalt NE nedenfor) som cx-antagonist til rotter før og etter dosering av prøveforbindelsen, og den intrapolerte gj ennomsnittsdose av PE/NE som bevirker en økning i det arterielle middelblodtrykk på 50 mm Hg ble bestemt. Resultatene fremgår av tabell 3 nedenfor. I denne tabell står "ED^q" f or nevnte intrapolerte middeldose , og "middel-doseskift" står f or det gj ennomsni tlige f orhold mellom ED^g etter administrering av.forbindelsen og ED50før administrering. Forbindelsen ifølge eksempel 1 ble undersøkt som monoklorid,2-propanolat.hydrat, d.v.s. som C22H27CIN4°4S•HC~ I. 0 ,2(CH3)2CH0H. 0 , 1 5H20 i forsøkene 1-5 og som 3/4 mol hydroklorid, d.v.s. C22<H>27CIN4°4S•3/4 HCI i prøvene 2a og 3a. Man benyttet intravenøs administrering bortsett f ra ved prøvene nr. 2a, 3»3a og 26-29 der man gjennomførte oral administrering.

Prazosin (0,03 mg/kg i.v.) bevirker et dosisskift på ca. 30

i forbindelse med PE og et skift på 5-10 i forbindelse med

NE.

De ovenfor angitte resultater indikerer at forbindelsene ifølge eksempel 1, 2, 3, 6 og 1 0 er aktive som in vivo cx-blokkere samt at forbindelsen ifølge eksempel 9 er svakt aktiv.

Eksempel 1 6

Forbindelsen ifølge eksempel 1 i form av hydrokloridsaltet inneholdende 3/4 mol HC1 istedet for 1 mol HC1 , d.v.s. C22H27CIN4O4S.3/4HC1, i det følgende betegnet som MJ 1 5037-1 A, ble sammenlignet med henblikk på diuretiske egenskaper med prazosin som er et antihypertensivt middel med cx-blokkerende virkning.

Undersøkelsene ble gjennomført med bevisste Sprague-Dawley-hunnrotter med kroppsvekt 1 50-20 0 g ( Charles River Labs , Wilmington, MA) under anvendelse av Hanson et al . , "Mineral Elect. Metab"., 8: 314-324 (1982)-protokollen. Dyren ble oppbevart i burrekker av rustfritt stål i temperåturreguler-te rom med en 12 timers lys og 12 timers mørk syklus og de ble gitt " Pur ina Rodent. Lab Chow" med vann ad 1 ib i turn . Alle dyr ble fastet 18 timer før akutt (første dag) dosering og vann ble holdt tilbake under forsøket. Ved forsøket var dosen for MJ15037-1A 3,0 mg/kg og dosen for prazosin 0,3 mg/kg. Grupper på 10 dyr med 2 dyr pr. bur ble studert. En kontrollgruppe, ikke legemiddelbehandlet, som omfattet et tilsvarende antall dyr, inngikk i undersøkelsen.

Prøveforbindelsene ble suspendert i 0 ,25% metocel-saltvanns-oppløsning med 0', 9% NaCl og administrert oral ved maveintub-asjon i de ovenfor nevnte doser. Det oralt tilførte væskevolum ble hele tiden holdt på 25 ml/kg idet kontrollgruppen kun mottok metocel-saltvar.nsbæreren. Urin ble samlet over et tidsrom på 5 timer fra rotter i metabolisme-burene med 2 rotter/bur idet en urinprøve besto av den forenede prøve samlet fra hvert bur. Urinvolumet i ml utskilt fra hvert rottepar ble målt og elektrolyttkonsentra- sjoner (Na, K, Cl, Ca og P) ble bestemt med en "AA11 Autoanalyzer" (Technicon) under anvendelse av anerkjente fremgangsmåter. Ved avslutningen av den akutte fase, 1 . dag, ble hvert rottepar returnert til et separat bur med 2/bur og gitt både mat og vann.

I løpet av de tre følgende dager fikk hvert dyr sin respek-tive tilførsel av forsøksforbindelse-metocel-saltvannsopplø-sning via en maveintubas j on. På den 5. dag etter en 18 timers faste ble alle rotter igjen behandlet og anbragt i metabolismebur med 2 rotter/bur med henblikk på en 5 timers ur inoppsaml ing (kronisk vi rkning : 5. dag).

MJ 1 5037-1 A ( 3 , 0 mg/kg, oral) hadde ingen natriuretisk/diuretisk aktivitet etter akuttbehandling 1 . dag men etter kronisk administrering 5 . dag ble det obsevert natriurese og klorourese (32 og 31 % økning i forhold til kontrollgruppen). Prazosin resulterte i antiddiurese (signifikant reduksjon i forhold til kontrollgruppen med henblikk på volumet, Na- og Cl-utskillelse ved 0,3 mg/kg ur alt) .

Eksempel 1 7

Forbindelsene ifølge eksempel 1-11 ble prøvet in vitro med henblikk på oc-| og c<2-binding. Forbindelsen ifølge eksempel 1 ble prøvet som monoklorid,2-propanolat,hydratet, d.v.s. som C22H27CIN4O4S.HCI.0,2(CH5)2CHOH.0,15H20.

Ved prøving ble det preparert spesifikke hjernevev som kilder for seteplasser. Like mengder av de vaskede vev ble injkubert med lav konsentrasjon av en av de ovenfor nevnte forbindelser. Etter inkubering ved passende temperatur ble reaks j onsblandingen behandlet for separering av de membran-bundne radioaktive ligander . Lineær regresjonsanalyse på probit-verdien for prosentandelen av binding som forekommer i nærvær av varierende konsentrasjoner av den undersøkte forbindelse, oppført mot forbindelsens konsentrasjon, gir konsentrasjoner som inhiberer 50% spesifikk binding, den såkalte IC5Qverdi. Prøvebufferen er 50 mM Hepes/KOH, pH 7,4. Liganden er [<3>h]WB-4101 fra New England Huclear til a-| og [^H] clonidin fra New England Nuclear til c<2 • Resultatene sammenlignes med virkningen av fentolaminmetansulfonat som referanse, en forbindelse som ansees som en god oc-bind-er .

Resultatene fremgår av Tabell 4 nedenfor .

De ovenfor angitte resultater indikerer at forbindelsene ifølge eksempel 1, 2, 3, 4, 1 0 og 1 1 oppviser a-|-bindingsak-tivitet og forbindelsene ifølge eksemplene 1, 2, 3 og 1 0 utvise o<2-bindingsaktivi tet.

Eksempel 1 8

Adnre forbindelser som angi tt nedenfor , fremst i 1 les ved å erstatte 1-(-metoksyfenyl)piperazin i eksempel 1 med passende piperaziner.

Disse forbindelser har strukturformelen (I) der X betyr Cl , og der Y, R-| , R2og R3har følgende betydning:

Disse forbindelser kan benyttes som diuretiskeog/eller natriuretiske midler.

i

Eksempel 1 9

Forbindelser tilsvarende forbindelsene ifølge eksemplene 1-13 fremstilles idet X i formel (1) istedet for Cl angir CF3, ved å erstatte 4-klor-5-sulfamoylftalimid med en ekvimolar mengde 4-1rifluormety1-5-sulfamoylftal imid. F. eks. fremstilles 2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-metoksyfenyl)-1--piperazinyl]propyl]-3-oxo-6-trifluormetyl-1H-isoindol-5-sulfonamid ved å gjennomføre en slik reaktantendring i Eksempel 1 . Disse forbindelser kan anvendes som diuretiske og/eller antriuretiske midler.

Eksempel 20

Fremstilling av 6- klor- 2, 3- dihydro- 2-[ 3-[ 4-( 2- metoksyfenyl)-- 1 - piperazinyl] propyl]- 3- oxo- 1H- isoindo1- 5- sulfonamid Sluttproduktet ifølge eksempel 1 kan også oppnås som følger .

Trinn a:

Frems ti 11 ing" av 4- klor- 2- metylbenzosy re ( 2 )

Figur nr . 1 6

En oppløsning av 85 g (0,5 mol 4-klor-2-metylbenzosyre ( 1 )

(fremstilt ved diazotering av 4-klor-2-metylani1 in og omsetning av diazoniumsaltet med kobber I cyanid for dannelse av nitrilet som hydrolyseres til syren), og 1 ml dimetylf ormamid i 250 ml tionylklorid kokes under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Den resulterende rest helles ut i 250 ml metanol og.røres over natt. Metanolen fjernes under redusert trykk, noe som gir 83 , 4 g (90% utbytte ) av en lysegul væske ( 2 ) .

Trinn ( b ) :

Fremstilling av metyl- 4- klor- 5- klorsulfonyl- 2- metylbenzoat m

Fig. nr. 17

En blanding av 1 5 , 8 g ( 0 , 086 mol ) metyl-4-klor-2-metyl-benz-oat (2) og 25,8 ml (45,2 g, 0,39 mol) klorsulfonsyre oppvarmes til forsiktig tilbakeløpskoking under nitrogen. Etter 3 timer avkjøles blandingen og helles langsomt i en is-vannblanding. Etter omrøring i 1 time f Utreres blandingen og den skylles grundig med iskoldt vann. Tørking i en vakuumovn ved 60°C ga 17,4 g (0,0 65 mol, 75% utbytte) av den sul f onylerte syre (grålig-hvite krystaller) . En blanding av 14,5 g av syren og 2 dråper dimetylformamid i 50 ml tionylklorid ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen. Etter . 1 /2 time ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. 125 ml metanol settes til resten og oppløsningen avkj øles til 100C. Etter 5 timer avfUtreres det faste stoff og tørkes i luft, noe som gir 12,8 g .gråhvite krystaller (3) med smeltepunkt 94,5 - 96 "C.

Trinn ( c ) :

Fremstilling av metyl- 5- aminosulfonyl- 2- brommetyl- 2- klor-benzoat ( 4)

Figur nr . 18

En blanding av 12,0 g ( 0 , 042 mol ) av forbindelsen med formel 5, 15,1 g ( 0 , 085 mol ) N-bromsuccinimid og 0 , 5 g 2 , 2 '-azobis-( 2-metylpropionitril) i 75 ml karbontetraklorid oppvarmes til tilbakeløp under nitrogen. Hver annen time undersøkes reaks j onsblandingen ved NMR f or å bes temme forholdet mel lom utgangsmaterialet og det ønskede produkt. Det høyest oppnådde forhold var 35:65 mellom utgangsmaterialet og ønsket produkt. Ved ytterligere omsetning av blandingen dekomponerte produktet. Etter undersøkelse av reaksjonsblandingen med NMR ble det tilsatt ytterligere 0,3 g 2,2'-azobis(2-metylpropionitril ) . Etter å ha oppnådd det ønskede forhold ble blandingen avkjølt til romtemperatur.

Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, noe som ga en olje som ble anvendt i neste trinn uten rensing. Denne olje ble oppløst i 200 ml av en blanding av 3:1 metanol:tetrahydrofuran. Etter avkjøling til 0 "C ble det tilsatt en oppløsning av 5 , 0 ml konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning i 50 ml vann. Etter 5 minutter ble oppløsningen surgjort med 30 ml 1 0% saltsyreoppløsning.

De organiske oppløsningsmidler ble fjernet delvis under vakuum og deretter ble det tilsatt 250 ml vann. Det faste stoff ble filtrert av og tørket, noe som ga 4,0 g (0,012 mol , 28% utbytte ) av et hvitt pulver . Som vist vedf NMR var dette en blanding av det ønskede mellomprodukt (4) med det ikke-bromerte materiale.

Trinn ( d) :

Fremstilling av sluttproduktet

En blanding av 1 , 0 g (2,9 mmol) av det urene mellomprodukt ( 4 ) , vannfri kaliumkarbonat (3,6 mmol) og 1 -(3-amino-1-prop-y1)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin (3,6 mmol) i 17 ral acetonitril ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen inntil omsetningen var ferdig og det var dannet 6-klor-2,3-dihydro--2-[3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulf onamid som ble isolert og renset som beskrevet i eksempel 1 ovenfor.

Andre variasjoner vil være åpenbare for fagmannen. Oppfinn-elsens ånd og ramme avgrenses derfor av kravene.

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (VIII)

i hvori X er halogen eller trifluormetyl, n er et helt tall fra

2 til 5 og Y er

hvori Ri er hydrogen, halogen, avere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl eller cyano, Rg er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy og R3 er hydrogen eller cyano.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (VII) eller formel (VIII) tilveiebringes ved at man

1) omsetter en forbindelse med formel (II)

med en forbindelse med formel (III)

i nærvær av en base under slike reaksjonsbetingelser at det dannes en forbindelse med formel (IV)

2) omsetter forbindelsen med formel (IV) med hydrazin til dannelse av en forbindelse med formel (V)

3) omsetter forbindelsen med formel (V) med en forbindelse med formel (VI) under slike reaksjonsforbindelser at det dannes en forbindelse med formel (VII)

og deretter reduserer forbindelsen med formel (VII) under slike reaksjonsforbindelser at det dannes en forbindelse med formel (VIII)

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er halogen, n er et helt tall fra 2 til 4, Y er (a), Ri er hydrogen eller halogen og Rg er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at X er klor og R^ er hydrogen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at Rg er lavere alkoksy.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved. at Rg er metoksy.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at n er 3.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse ifølge krav 4-8.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 3, karakterisert ved at

1) 6-klor-2 , 3-dihydro-2-[ 3-[4- ( 2-metoksyf enyl )-l-piperazi nyl]-propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid,

2 ) 6-klor-2-[3-[4-(3-klorfenyl )-l-piperazinyl]propyl] -2 ,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid,

3) 6-klor-2 , 3-dihydro-2-[ 2-[4-( 2-metoksyf enyl )-l-piperazin yl]-etyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid,

4) 6-klor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-metylfenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid.