PL157897B1 - Sposób wytwarzania nowych zwiazków arylopiperazynylo-etylo/lub butylo/-heterocyklicznych PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych zwiazków arylopiperazynylo-etylo/lub butylo/-heterocyklicznych PL PL PLInfo
- Publication number
- PL157897B1 PL157897B1 PL1988270925A PL27092588A PL157897B1 PL 157897 B1 PL157897 B1 PL 157897B1 PL 1988270925 A PL1988270925 A PL 1988270925A PL 27092588 A PL27092588 A PL 27092588A PL 157897 B1 PL157897 B1 PL 157897B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- theory
- mmol
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
piperazynylo-etylo/lub butylo/-heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym A r oznacza rodnik naftylow y, ew entualnie podstaw iony atom em fluoru lub grupa metoksylowa, grupe chinolilowa, 6-hydroksy-8-chinolilowa lub grupe benzoizotiazo- lilowa albo Ar oznacza grupe benzotiadiazolilow a, grupe 3-indazolilowa ewentualnie podstaw iona gru- pa 1-trójfluorom etylofenylowa, n oznacza liczbe 1 lub 2, a X i Y razem z grupa fenylowa, do której sa przylaczone, tw orza grupe spiro[cyklopentano-1,3'- indolinylowa], grupe oksindolilow a, ewentualnie m ajaca jako podstaw niki 1-3 rodników ( C 1 - C 3 ) alkilowych lub jeden atom chloru albo fluoru lub rodnik fenylowy, który jest ewentualnie podsta- wiony atom em chloru albo tez X i Y razem z grupa fenylowa, do której sa przylaczone, tworza grupe benzoksazolonylowa, benzotiazolonylowa lub benzo- im idazolonylowa albo farm akologicznie dopusz- czalnych soli addcyjnych tych zwiazków z kw a- sam i, znamienny tym, ze pochodna piperazyny o wzorze 2, w którym A r ma wyzej podane znacznie- nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym n, X i Y m aja wyzej podane znaczenie,... Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków arylopiperazynyloetylo/lub butylo/-heterocyklicznych lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Związki te nadają się do leczenia schorzeń psychiatrycznych.
Związki arylopiperazynylo-etyloheterocykliczne i ich stosowanie do zwalczania schorzeń psychicznych są znane z opisu patentowego Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 558 060. Grupę arylową w tych znanych związkach stanowi grupa pirymidynylowa lub ewentualnie podstawiona grupa fenylowa i pomiędzy grupą piperazynylową i grupą heterocykliczną nie występuje grupa butylowa, a jako grupy heterocykliczne wymieniono tylko grupy benzoksazolonowe.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik naftylowy, ewentualnie podstawiony atomem fluoru lub grupą metoksylową, grupę chinolinową, 6-hydroksy-8-chinolilową lub grupę benzoizotiazolilową albo Ar oznacza grupę benzotiadiazolilową, grupę 3-indazolilową, ewentualnie podstawioną grupą 1-trójfluorometylofenylową, lub też Ar oznacza grupę ftalazynylową albo tetralinylową, n oznacza liczbę 1 lub 2, a X i Y razem z grupą fenylową, do której są przyłączone, tworzą grupę spiro[cyklopentano-l,3'-indolinylową], grupę oksindolilową, ewentualnie mającą jako podstawniki 1-3 rodników (Ci-Cejalkilowych lub jeden atom chloru albo fluoru lub rodnik fenylowy, który jest ewentualnie podstawiony atomem chloru albo też X i Y razem z grupą fenylową, do której są przyłączone, tworzą grupę benzoksazolonylową, benzotiazolonylową lub benzoimidazolonylową.
W zakres wynalazku wchodzi również wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków o wzorze 1 z kwasami.
Wspomniane wyżej ewentualne podstawniki w grupie naftylowej i oksindolilowej mogą znajdować się w którymkolwiek z pierścieni w tych grupach. Przykładami takich grup podstawionych są grupy takie jak 6-fluoronaftylowa, 4-metoksynaftylowa, 1-etylooksindolilowa i 6fluorooksindolilowa. Szczególnymi przykładami grupy oksindolilowej podstawionej 1-3 rodnikami (Ci-Ca)alkilowymi są grupy oksindolilowe mające jako podstawniki 1-3 rodników metylowych lub jeden rodnik metylowy. Wspomniany wyżej, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy może mieć podstawnik np. w pozycji 3.
157 897
Korzystne właściwości mają związki o wzorze 1, w którym X i Y razem z grupą fenylową, z którą są związane, tworzą grupę benzoksazolonylową oraz te, w których Ar oznacza grupę naftylową lub benzoizotiazolilową.
Przykładami związków o wzorze 1 o korzystnych właściwościach są następujące związki: 6-{2-[4-(l-naftylo)-piperazynylo]-etylo}-benzoksazolon, 6-{^-[[^-((^-ch^ir^c^Ili^c^^f^ii^^i^^:^^z^^;^llo]<etylojbenzoksazolon, 6-{2-(44-4-chinazolinylo))piperazynylo]-etylo}-benzoksazolon, 642--^--i—ftalazynylo)-piperazynylo]-etylo}-benzoksazolon, 6-{2-(4--benzoizotiazolilo)-piperazynylo]-etylo}( benzoksazolon, 6-{2--44-1-naftylo)-piperazynylo](etylo}-oksindol i 6-(2--4--1-naftylo)-piperazynylo]-etylo }-be nzim idazolon.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze 1 wytwarza się na drodze reakcji pochodnej piperazyny o wzorze 2, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 3, w którym η, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Tę reakcję sprzęgania zwykle prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, takim jak niższy alkohol, np. etanol, albo takim jak dwumetyloformamid lub keton metylowoizobutylowy, w obecności słabej zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina, np. trójetyloamina lub dwuizopropyloetyloamina. Korzystnie jest też prowadzić tę reakcję w obecności katalitycznej ilości jodku sodowego i środka zobojętniającego wytwarzającego podczas reakcji kwas chlorowcowodorowy.
Pochodne piperazyny o wzorze 2 można wytwarzać znanymi metodami, np. na drodze reakcji halogenku arylowego o wzorze ArHl, w którym Ar i Hal mają wyżej podane znaczenie, z piperazyną w środowisku rozpuszczalnika węglowodorowego, np. toluenu, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w ciągu od 0,5 do 24 godzin. Związki o wzorze 2 można też wytwarzać ogrzewając związek aminoarylowy o wzorze ArNH-, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, z drugorzędową aminą, powodując proces cyklizacji i wytworzenie pierścienia piperazynowego, związanego z grupą arylową Ar.
Związki o wzorze 3 można również wytwarzać znanymi metodami. Na przykład, kwas chlorowcooctowy lub chlorowcomasłowy, w którym chlorowcem jest fluor, chlor, brom lub jod, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie, po czym wytworzony związek o wzorze 5, w którym Hal, X i Y mają wyżej podane znaczenie i m oznacza liczbę 1 do 3, poddaje się redukcji. Redukcję tę prowadzi się np. działając trójetylosilanem i kwasem trójfluorooctowym w atmosferze azotu, otrzymując związek o wzorze 3.
Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami wytwarza się zwykłymi metodami, traktując roztwór lub zawiesinę wolnej zasady o wzorze 1 w przybliżeniu jednym równoważnikiem chemicznym farmakologicznie dopuszczalnego kwasu. Sole wyosobnia się w zwykły sposób, przez zatężenie i przekrystalizowywanie. Przykładami odpowiednich kwasów są kwasy takie jak octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glikonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, solny, bromowodorowy, jodowodorowy, sulfaminowy i kwasy sulfonowe, np. kwas metanosulfonowy i benzenosulfonowy.
Neuroleptyczne działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można wykazać znanymi metodami. Według jednej z takich prób, dorosłym samcom szczura Sprague-Dawley podawano odpowiednie dawki badanego związku przez podskórne wstrzykiwanie i po upływie 0,5 godziny wszystkim szczurom wstrzyknięto dootrzewnowo chlorowodorek apomorfiny w ilości 1 mg/kg, w postaci 0,1% roztworu ascorbinowego. Po upływie 5, 15, 25, 35 i 45 minut od wstrzyknięcia apomorfiny określano zachowanie się zwierząt stosując skalę, według której 0 — zwierzę czujne lecz nie porusza się, 1 — zwierzę porusza się po klatce, 2 = zwierzę pociąga nosem z przerwami, 3 = zwierzę nieustannie pociąga nosem i porusza pyszczkiem co powien czas, 4 — nieustanne lizanie się i ruchy przeżuwania.
Neuroleptyczne działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku czyni je przydatnymi do zwalczania schorzeń psychotycznych u ludzi. Na przykład, związki te nadają się do leczenia schorzeń typu schizofrenicznego, a zwłaszcza do usuwania lub łagodzenia objawów takich jak lęk, podniecenie, nadmierna agresywność, stan napięcia, wycofywanie się towarzyskie i uczuciowe.
Związki o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole można podawać ludziom same, lub korzystnie razem z nośnikami albo rozcieńczalnikami, w postaci środków farmaceutycz4
157 897 nych. Podawanie może odbywać się doustnie lub pozajelitowo, zwłaszcza domięśniowo albo podskórnie. Zawartość związku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli w takich środkach jest zwykle w stosunku wagowym do nośnika od 1:6 do 2:1, korzystnie od 1:4 do 1:1. Niekiedy stosunek ten dobiera się w zależności od takich czynników jak rozpuszczalność czynnej substancji, zamierzonej wysokości dawki i sposobu podawania.
Środki zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać doustnie np. w postaci tabletek lub kapsułek albo wodnych roztworów lub zawiesin. W przypadku tabletek nośnikiem może być np. laktoza i skrobia kukurydziana, przy czym można też stosować dodatek substancji zwiększającej poślizg, np. stearynianu magnezowego. W środkach w postaci kapsułek odpowiednimi rozcieńczalnikami są laktoza i wysuszona skrobia kukurydziana. Wodne zawiesiny do podawania doustnego mogą zawierać emulgatory i substancje ułatwiające wytwarzanie zawiesiny. W razie potrzeby można też stosować dodatek substancji nadających słodych i/albo zapach. Wyjałowione roztwory substancji czynnej do podawania domięśniowego lub dożylnego powinny mieć odpowiednią wartość pH i stężenie substancji rozpuszczonych należy kontrolować, aby roztwór był izotoniczny.
Dzienna dawka neuroleptycznych związków wytwarzanych zgodnie z wynalazkiem powinna być dostosowana do wieku pacjenta, wagi jego ciała, reakcji danego człowieka na podawany środek oraz stopnia nasilenia schorzenia. W większości przypadków, przy zwalczaniu schorzeń psychotycznych i przy podawaniu środka doustnie lub pozjelitowo, dzienna dawka wynosi 5-500 mg, korzystnie 50-100 mg i może być podzielona na mniejsze dawki.
W przykładach I-XVII zilustrowano wytwarzanie związków o wzorze 1, a w przykładach XVIII i XIX opisano wytwarzanie niektórych związków wyjściowych.
Przykład I. 6-{2-[4-( 1 -naftylo)-piperazynylo]-etylo}-be n zo ksazolon.
A. W trójszyjnej kolbie kulistej o pojemności 500 ml, wyposażonej w mechaniczne mieszadło i wlot azotu, umieszcza się 200 g kwasu polifosforowego, 13,51 g(0,l mola) benzoksazolonu i 13,89 g (0,1 mola) kwasu bromooctowego i miesza w temperaturze 115°C w ciągu 2,5 godzin, a następnie wlewa na 1 kg lodu i miesza mechanicznie w ciągu 1 godziny. Wytworzony stały produkt o barwie pomarańczowej odsącza się, przemywa wodą, miesza z acetonem w ciągu 30 minut, odsącza małą ilość stałego osadu o barwie purpurowej i przesącz o barwie brązowej odparowuje. Pozostałość o konsystencji gumowatej i barwie ciemnobrązowej traktuje się 150 ml etanolu, miesza otrzymaną zawiesinę w ciągu 30 minut, po czym odsącza stały produkt o barwie brązowej i przemywa go etanolem. Produkt ten topnieje w temperaturze 192-194°C.
6,6 g (0,0257 mola) otrzymanego produktu umieszcza się w trójszyjnej kolbie kulistej wyposażonej w wkraplacz, termometr i wlot azotu, dodaje 19,15 ml (0,257 mola) kwasu trójfluorooctowego i mieszając wkrapla do otrzymanej zawiesiny w ciągu 30 minut 9,44 ml (0,0591 mola) trójetylosilanu. Następnie miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, wlewa na 150 g lodu i odsącza osad o konsystencji gumy i barwie brązowej. Osad ten rozpuszcza się w 100 ml octanu etylu, dodaje 125 ml cykloheksanu, odsącza wytrącony osad o barwie brązowej, przemywa go cykloheksanem i odparowuje przesącz. Pozostałość w postaci stałego produktu o barwie żółtej miesza się z 50 ml eteru izopropylowego i odsącza stały produkt o barwie żółtej, otrzymując 2,7 g (wydajność dla obu etapów wynosi 11% wydajności teoretycznej) 6-(2-bromoetylo)-benzoksazolonu o temperaturze topnienia 148 -151°C.
B. W kolbie kulistej o pojemności 100 ml, wyposażonej w magnetyczne mieszadło, chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 0,618g (2,10 mmola) N-(l-naftylo)-piperazyny, 0,472g (1,95 mmola) 6-(2-bromoetylo)-benzoksazolonu, 0,411 ml (2,92 mmola) trójetyloaminy, 50 ml etanolu i katalityczną ilość jodku sodowego i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni, po czym odparowuje. Pozostałość o konsystencji gumowatej i barwie brązowej miesza się z 50 ml wody i 75 ml chlorku metylenu, alkalizuje przez dodanie ln roztworu wodnego NaOH i dodaje trochę metanolu, aby ułatwić rozdzielanie faz. Roztwór w chlorku metylenu suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje i chromatografuje na żelu krzemionkowym. Frakcje zawierające produkt łączy się, odparowuje, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu i traktuje gazowym chlorowodorem. Podany w tytule związek w postaci chlorowodorku odsącza się, otrzymując 213 mg (23% wydajności teoretycznej) produktu w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 282-285°C.
157 897
Przykład II. 6-{2-[4-(l-naftylo)-piperazynylo]-etylo}-benzimidazolon.
A. W kulistej kolbie trójszyjnej o pojemności 500 ml, wyposażonej w mechaniczne mieszadło i wlot azotu, umieszcza się 100 g kwasu polifosforowego, 6,7 g (0,05 mola) benzoksazolonu i 6,95 g (0,05 mola) kwasu bromooctowego i utrzymuje mieszaninę w temperaturze 115°C w ciągu 1,5 godziny, po czym wlewa na 1 kg lodu i miesza mechanicznie w ciągu 1 godziny. Następnie odsącza się stały osad o barwie szarej, przemywa go wodą, miesza z acetonem w ciągu 30 minut i odsącza małą ilość osadu o barwie purpurowej. Przesącz o barwie brązowej odparowuje się, gumowatą pozostałość o barwie ciemnobrązowej rozpuszcza w octanie etylu z wodą, oddziela roztwór organiczny, płucze go wodą i solanką, suszy i odparowuje. Otrzymuje się 6,5 g (51% wydajności teoretycznej) stałego produktu. Widmo NMR(d, DMSO-de): 5,05 (s, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,7-8,05 (m, 2H).
6,0 g (0,0235 mola) otrzymanego produktu umieszcza się w trójszyjnej kolbie kulistej o pojemności 100 ml wyposażonej w magnetyczne mieszadło, wkraplacz, termometr i wlot azotu, po czym dodaje się 18,2 ml (0,235 mola) kwasu trójfluorooctowego i następnie wkrapla mieszając w ciągu 30 minut 8,64 ml (0,0541 mola) trójetylosilanu. Miesza się dalej w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czym wlewa na 150 g lodu, miesza w ciągu 14 minut i odsącza osad o barwie różowej. Otrzymuje się 5,0 g (wydajność dla obu etapów wynosi 42% wydajności teoretycznej) 6-(2bromoetylo)-benzomidazolonu o temperaturze topnienia 226-230°C.
B. W kulistej kolbie o pojemności 100 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 2,64g (12,4 mmola) N-(2-naftylo)-piperazyny, 3,0g (12,4 mmola) 6-(2-bromoetylo)-benzimidazolonu, 1,31 g (12,4 mmola) węglanu sodowego, 50 ml ketonu metylowoizobutylowego i katalityczną ilość jodku sodowego i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni, i odparowuje. Gumowatą pozostałość o barwie brązowej miesza się z 50 ml wody i 75 ml octanu etylu, płucze roztwór organiczny solanką, suszy nad Naj>SO4, odparowuje i chromatografuje pozostałość na żelu krzemionkowym. Frakcje zawierające produkt łączy się, odparowuje, rozpuszcza pozostałość w tetrahydrofuranie, traktuje gazowym chlorowodorem i odsącza stały produkt. Otrzymuje się 716g (14% wydajności teoretycznej) chlorowodorku związku podanego w tytule, w postaci ciała stałego o barwie białej, topniejącego w temperaturze 260-262°C.
Przykład III. 6-{2--4--8-chinolino)-piperazynylo]-etylo}-benzoksazolon.
A. W kolbie kulistej o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 0,36g (1,5 mmola) 6-bromobenzoksazolonu, 0,32g (1,5 mmola) 8-piperazynylochinoliny, 0,2 g (1,9 mmola) węglanu sodowego, 50 mg jodku sodowego i 5 ml metanolu i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin, po czym chłodzi, rozcieńcza wodą i dodając ln roztwór HC1 doprowadza się wartość pH mieszaniny do 4. Następnie ekstrahuje się roztwór octanem etylu, płucze wyciąg solanką, suszy i odparowuje, otrzymuje się 0,3 g oleistej pozostałości o barwie żółtej. Produkt ten rozpuszcza się w octanie etylu, nasyca roztwór gazowym chlorowodorem i odparowuje do sucha. Pozostałość przekrystalizowuje się z izopropanolu, otrzymując 0,18 g (32% wydajności teoretycznej) chlorowodorku związku podanego w w tytule. Produkt ma barwę żółtą i topnieje w temperaturze 200°C. Widmo NMR(d, CDCI3): 2,74 (m, 2H), 2,89 (m, 6H), 3,44 (m, 4H), 6,76-7,42 (m, 7H), 8,07 (m, 1H), 8,83 (m, 1H).
Przykład IV. 6-{2-[4--8-chinnzollnylo)-piperazynylo]-etylo}-benzoksazolon.
W kulistej kolbie o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się l,22g (5,05 mmola) 6-bromoetylobenzoksazolonu, 1,08g (5,05 mmola) 4-piperazynylochinazoliny, 0,85 g (8,0 mmoli) węglanu sodowego, 2 mg jodku sodowego i 35 ml etanolu i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni, po czym chłodzi, rozcieńcza wodą i zakwasza ln kwasem solnym do wartości pH = 4. Następnie oddziela się warstwę wodną, zobojętnia ln roztworem NaOH do wartości pH = 7 i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg płucze się solanką, suszy, odparowuje i oleistą pozostałość o barwie żółtej (1,1 g) przekrystalizowuje się z chloroformu, rozpuszcza w octanie etylu, nasyca gazowym chlorowodrem i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 0,9 g (58% wydajności teoretycznej) chlorowodorku związku podanego w tytule, mającego barwę żółtą i temperaturę topnienia 200°C. Widmo NMR (d, CDCI3): 2,72 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 6,9-7,9 (m, 7H), 8,72 (s, 1H).
157 897
Przykład V. 6-{2-[4-(4-ftalazynylo)-piperazynylo]-etylo}-benzoksazolon.
W kulistej kolbie o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 1,13 g (4,7 mmola- 6-bromoetylobenzoksazolonu, 1,0 g (4,7 mmola- 4-piperazynylochinazoliny, 0,64 g (6,0 mmoli- węglanu sodowego i 30 ml etanolu i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin, po czym chłodzi, rozcieńcza wodą i zakwasza ln kwasem solnym do wartości pH = 4. Następnie oddziela się warstwę wodną, zobojętnia ją ln roztworem NaOH do wartości pH = 7 i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg płucze się solanką, suszy, odparowuje, otrzymując 0,5 g oleistej pozostałości o barwie czerwonej. Produkt ten chromatogratuje się na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem z metanolem i otrzymuje się 0,2 g oleju o barwie różowej. Olej ten rozpuszcza się w octanie etylu, nasyca roztwór gazowym chlorowodorem i odparowuje. Otrzymuje się 0,37 g (11% wydajności teoretycznej- chlorowodorku związku podanego w tytule, o barwie żółtej i temperaturze topnienia 200°C. Widmo NMR (d, CDCI3-: 2,78 (m, 2H-, 2,88 (m, 6H-, 3,65 (m, 4H-, 7,0-8,1 (m, 7H-, 9,18 (s, 1H-.
Przykład VI. 6-{2--4--4-(neta0sy-[-naftylo)-piperazynylo]-etyloj-benzoksazolon.
W kulistej kolbie o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 0,24g (1,0 mmol- 6-bromoetylobenzoksazolonu, 0,24g (1,0 mmol- 4(metoksy-lpiperazynylonaftalenu, 0,13 g (1,2 mmola- węglanu sodowego i 25 ml etanolu i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 36 godzin, po czym chłodzi, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg płucze się solanką, suszy i odparowuje, otrzymując 0,49 g oleistej pozostałości o barwie żółtej. Produkt ten chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 0,36 g krystalicznego produktu o barwie żółtej. Produkt ten rozpuszcza się w octanie etylu, nasyca roztwór gazowym HC1 i odparowuje do sucha, otrzymując 0,26 g (55% wydajności teoretycznej- chlorowodorku związku podanego w tytule, w postaci kryształów o barwie białej i temperaturze topnienia 200°C. Widmo NMR (d, CDCI3-: 2,8-3,2 (m, 12H-, 4,01 (s, 3H-, 6,7-7,6 (m, 7H-, 8,26 (m, 2H-.
Przykład VII. 642--4--5--atΓalinyk))-piperazynylo]-etylo}-benzoksazolon.
W kulistej kolbie o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 1,0 g (3,9 mmola- 6-bromoetylobenzoksazolonu, 0,85 g (3,9 mmola- 5-piperazynylotetraliny, 2 mg jodku sodowego i 30 ml izopropanolu i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, po czym chłodzi i odparowuje do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu z wodą, zakwasza ln kwasem solnym do wartości pH = 2 i odsącza wytrącony osad. Produkt ten miesza się z octanem etylu i wodą, alkalizuje zawiesinę ln roztworem NaOH do wartości pH — 8,5 i oddziela fazę organiczną, płucze ją solanką, suszy i odparowuje, otrzymując 0,7 g stałej pozostałości. Produkt ten rozpuszcza się w octanie etylu, nasyca roztwór gazowym chlorowodrem i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 0,70 g (40% wydajności teoretycznej- chlorowodorku związku podanego w tytule, mającego barwę żółtą i topniejącego w temperaturze powyżej 200°C. Widmo NMR (d, CDC3-: 1,9 (m, 4H-, 2,95 (m, 16H-, 6,8-7,2 (m, 6H-.
Przykład VIII. 642--4--6--ydroksy-8-chinollio)-piperazynylo]-etylo}-benzoksazolon.
W kulistej kolbie o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 0,84 g (3,5 mmola- 6-bromoetylobenzoksazolonu, 0,80 g (3,5 mmola- 6-hydroksy-8piperazynylochinoliny, 0,37 g (3,5 mmola- węglanu sodowego, 2 mg jodku sodowego i 30 ml izopropanolu i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, po czym chłodzi i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu z wodą, zakwasza ln kwasem solnym do wartości pH — 2 i rodziela fazy. Fazę wodną alkalizuje się do wartości pH = 8,5 i ekstrahuje octanem etylu, wyciąg płucze solanką, suszy i odparowuje, otrzymując 0,33 g stałej pozostałości o barwie żółtej. Produkt ten rozpuszcza się w octanie etylu, nasyca roztwór gazowym HC1 i odparowuje do sucha. Pozostałość przekrystalizowuje się z izopropanolu, otrzymując 0,32 g (20% wydajności teoretycznej- chlorowodorku związku podanego w tytule, w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia powyżej 200°C. Widmo NMR (d, CDCI3-: 2,8 (m, 8H-, 3,4 (m, 4H-, 7,7-7,9 (m, 1H-.
Przykład IX. 6-(24441 -(6-fluoro)fnaftylo]-piperazynylo}(eaylo)-benzoksazolon.
A. W kulistej kolbie o pojemności 1 litra, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 345 ml (3,68 mola- fluorobenzenu i 48 g (0,428 mola- kwasu pirośluzowego i do
157 897 otrzymanej zawiesiny dodaje się porcjami, mieszając, 120g (0,899 mola) chlorku glinowego. Następnie miesza się w temperaturze 95°C w ciągu 16 godzin, po czym zatrzymuje reakcję przez dodanie lodu, wody i ln kwasu solnego. Miesza się dalej w ciągu 1 godziny, oddziela warstwę wodną przez dekantację, dodaje benzenu i nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i miesza w ciągu 1 godziny, po czym rozdziela warstwy. Warstwę wodną płucze się benzenem, zakwasza, ekstrahuje octanem etylu, płucze wyciąg wodą i solanką, suszy nad NazSO.» i odparowuje. Stałą pozostałość rozciera się z eterem izopropylowym, otrzymując 5,0 g (6,1% wydajności teoretycznej) kwasu 6-fluoro-l-naftoesowego w postaci stałego produktu o barwie białej. Widmo NMR (d, DMSO-de): 7,0-8,0 (m, 5H), 8,6 (m, 1H).
B. W kulistej kolbie o pojemności 125 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną, wkraplacz i wlot azotu, umieszcza się 5,0g (26,3 mmola) kwasu 6-fluoro-l-naftoesowego i 50ml acetonu i do otrzymanej zawiesiny wkrapla się, mieszając, 6,25 ml (28,9 mmola) azydku dwufenylofosforylu i 4 ml (28,9 mmola) trójetyloaminy, po czym utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, a następnie wlewa do wody z octanem etylu i przesącza. Przesącz płucze się wodą i solanką, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Pozostałość traktuje się HC1 i z otrzymanego chlorowodorku uwalnia zasadę działając wodorotlenkiem sodowym. Otrzymuje się 1,0 g (24% wydajności teoretycznej) 6-fluoro-l-aminoftalenu w postaci oleju.
C. W kulistej kolbie o pojemności 125 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 1,0 g (6,21 mmola) 6-fluoro-l-aminonaftalenu, 1,8 g (7,76 mmola) chlorowodorku N-benzylobis(2-chloroetylo)-aminy, 3,3 ml (19,2 mmola) dwuizopropyloetyloaminy i 50 ml izopropanolu i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi i odparowuje. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, płucze wodą i solanką, suszy, odparowuje i oleisty produkt chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu. Otrzymuje się 1,5 g (75,5% wydajności teoretycznej) oleistej l-benzylo-4(6-fluoronaftylo)-piperazyny.
D. Do kulistej kolby o pojemności 125 ml, wyposażonej w wlot azotu, wprowadza się 1,5 g (4,69 mmola) l-benzylo-4-(6-fluoronaftylo)-piperazyny, 1,2 ml (31,3 mmola) kwasu mrówkowego, 3,0 g 5% palladu na węglu i 50 ml etanolu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym odsącza się w atmosferze azotu katalizator i odparowuje rozpuszczalnik. Jako oleistą pozostałość otrzymuje się 0,420 g (39% wydajności teoretycznej) N-[l-(6-fluoro)-naftyIo]-piperazyny, którą stosuje się bezpośrednio w następnym etapie procesu.
E. W kulistej kolbie o pojemności 100 ml, wyposażonej w magnetyczne mieszadło, chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 0,420 g (1,83 mmola) N-[l-(6-fluoro)-naftylo]-piperazyny, 0,440 g (1,83 mmola) 6-(2-bromoetylo)-benzokazolonu, 194 mg (1,83 mmola) węglanu sodowego, 50 ml ketonu metylowoizobutylowego i katalityczną ilość jodku sodowego i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni, po czym chłodzi i odparowuje. Pozostałość o konsystencji gumowatej miesza się z 50 ml wody i 75 ml octanu etylowego, alkalizuje ln roztworem wodnym NaOH, rozdziela warstwy, płucze warstwę organiczną wodą i solanką, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, frakcje zawierające produkt odparowuje, pozostałość rozpuszcza w eterze z chlorkiem metylenu i traktuje roztwór gazowym chlorowodorem. Otrzymuje się 214 mg (22% wydajności teoretycznej) chlorowodorku związku podanego w tytule przykładu, topniejącego w temperaturze 295-300°C.
Przykład X. 6-{i4[4--l-naftylo)-piperazynylo]-butylo}-benzoksazolon.
A. W kulistej kolbie o pojemności 500 m, wyposażonej w mechaniczne mieszadło i wlot azotu, umieszcza się 200 g kwasu polifosforowego, 16,7 g (0,1 mola) kwasu 4-bromomasłowego i utrzymuje w temperaturze 115°C w ciągu 1 godziny, a następnie w temperaturze 60°C w ciągu 1,5 godziny, po czym wlewa na lód, miesza w ciągu 45 minut, odsącza osad i przemywa go wodą. Produkt ten miesza się z acetonem w ciągu 20 minut, odsącza osad, przemywa go eterem naftowym, i suszy, otrzymując 12,3 g (43% wydajności teoretycznej) 6-(4-bromobutyrylo)-benzoksazolonu w postaci ciała stałego o barwie białej. Widmo NMR (d, DMSO-de): 1,77 (quin,2H), 3,00 (t,2H), 3,45 (t, 2H), 7,0-7,8 (m, 3H).
B. W trójszyjnej kolbie kulistej o pojemności 100 ml, wyposażonej w wkraplacz, termometr i wlot azotu, umieszcza się 10 g (0,035 mola) 6-(4-bromobutyrylo)-benzoksazolonu i 26,08 ml (0,35 mola) kwasu trójfluorooctowego i do otrzymanej zawiesiny wkrapla się, mieszając, 12,93 ml (0,080
157 897 mola) trójetylosilanu, po czym miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin. Następnie wlewa się mieszaninę do wody, odsącza osad o barwie białej, przemywa go wodą, miesza z eterem izopropylowym i ponownie odsącza. Otrzymuje się 10,47 g (98,7% wydajności teoretycznej) 6-(4trójfluoroacetoksybutylo)-benzoksazolonu w postaci stałego produktu o barwie białej, topniejącego w temperaturze 100-103°C.
C. W kulistej kolbie o pojemności 250 ml, mającej wlot azotu, umieszcza się 5,0 g (0,0164 mola) 6-(trójfluoroacetoksybutylo)-benzoksazolonu, 100 ml metanolu i 1 g węglanu sodowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu I godziny, po czym odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu z metanolem, płucze wodnym roztworem HC1, suszy nad NażSO-i i odparowuje. Otrzymuje się 2,57 g (75,5% wydajności teoretycznej) 6-(4-hydroksybutylo)-benzoksazolonu w postaci produktu stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 130-133°C.
D. W kulistej kolbie o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 2,2 g (0,0106 mola) 6-(4-hydroksybutylo)-benzoksazolonu, 2,12 g (0,00808 mola) trójefenylofosfiny i 20 ml czterochlorku węgla i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni, po czym odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując octan etylu i otrzymuje się 1,8 g (75,3% wydajności teoretycznej) 6-(4chlorobutylo)-benzoksazolonu w postaci stałego produktu o barwie białej i temperaturze topnienia 125-127°C.
E. W kulistej kolbie o pojemności 125 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 0,658 g (3,10 mmola) 6-(4-chlorobutylo)-benzoksazolonu, 0,7 g (3,10 mmola) N-(lnaftylo)-piperazyny, 0,328 g węglanu sodowego, 2 mg jodku sodowego i 50 ml izopropanolu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni, po czym odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, płucze wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Po odparowaniu odpowiednich frakcji rozpuszcza się pozostałość w acetonie i dodając eterowy roztwór HC1 wytrąca się stały osad o barwie białej. Osad ten przemywa się acetonem i suszy, otrzymując 0,676 g (46,0% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 231-233°C.
Przykład XI. 6-[2-(4-{3-[N-(3-trójffuorometylo)-fenylo]-indazolilo}-piperazynylo]-etylo)benzoksazolon.
W kulistej kolbie o pojemności 125 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną, umieszcza się l,0g (2,89 mmola) N-(3-trójfluorometylofenylo)-indazolilopiperazyny, 0,70 g (2,89 mmola) 6-(2bromomoetylo^benzoksazolonu, 0,31 g (2,89 mmola) węglanu sodowego i 50 ml ketonu metylowoizobutylowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, po czym chłodzi i miesza z octanem etylu i wodą. Następnie oddziela się warstwę organiczną, płucze ją wodą i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad NaiSO-i i odparowuje. Oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu z chlorkiem metylenu, łączy frakcje zawierające produkt i odparowuje je. Pozostałość rozpuszcza się w eterze, traktując gazowym chlorowodorem i odsącza stały osad, otrzymując 0,75 g (47% wydajności teoretycznej) chlorowodorku związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 280-282°C.
Przykład XII. 6-{2--4--l-naftylo)-pipeóazynylo][etylo}[Oksindol.
A. W kulistej kolbie o pojemności 250 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot gazu, umieszcza się 30,7 g (230 mmoli) chlorku glinowego, 150 ml dwusiarczku węgla i 3,8 ml (48 mmoli) chlorku chloroacetylowego i mieszając dodaje się porcjami w ciągu 15 minut, 5,0 g (37 mmoli) oksindolu, po czym miesza się w ciągu 10 minut i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Otrzymaną mieszaninę chłodzi się, wlewa na lód, miesza dokładnie i odsącza osad o barwie beżowej, przemywa go wodą i suszy. Otrzymuje się 7,67 g (97% wydajności teoretycznej) 5[chloóoacetylooksindolu. Widmo NMR (d, DMSO-de): 3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,8-7,9 (m, 3H).
B. Do kulistej kolby o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 5,0 g (23,9 mmola) 5-chloroacetylooksindolu i 18,5 ml kwasu trójfluorooctowego, po czym dodaje się, mieszając, 8,77 ml (54,9 mmola) trójetylosilanu, przy czym równocześnie chłodzi się, aby utrzymać mieszaninę w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym wlewa mieszaninę do lodowatej wody, odsącza osad o barwie beżowej, przemywa go wodą i heksanem i
157 897 9 suszy. Otrzymuje się 3,0 g (64% wydajności teoretycznej) 5-(2-chloroetylo)-oksindolu o temperaturze topnienia 168-170°C.
C. W kulistej kolbie o pojemności 50 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 370 mg (1,69 mmola) 5-(2-chloroetylo)-oksindolu, 400 mg (1,69 mmola) chlorowodorku N-(l-naftylo)-piperazyny, 200 mg (1,69 mmola) węglanu sodowego, 2 mg jodku sodowego i 50 ml ketonu metylowoizobutylowego i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, płucze roztwór wodą i solanką, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu i frakcje zawierające produkt odparowuje, otrzymując pienistą pozostałość. Produkt ten rozpuszcza się w eterze, traktuje gazowym HC1, odsącza wytworzony osad, przemywa go eterem i suszy, otrzymując 603 mg (84% wydajności teoretycznej) chlorowodorku związku podanego w tytule, w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 303-305°C.
Przykład XIII. 6-(2-{4-[4-(2,1,3-benzotiadiazolilo)-piperazynylo]-etylo}-benzoksazolon.
A. W kulistej kolbie o pojemności 125 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 2,0g (13,2 mmola) 4-amino-2,l,3-benzotiazolu, 2,54g (13,2 mmola) chlorowodorku 2,2'-dwuchlorku-N-metylodwuetyloaminy, 4,19 g (39,6 mmola) węglanu sodowego, 2 mg jodku sodowego i 50 ml etanolu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 dni, po czym chłodzi i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, płucze wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu z metanolem i odparowuje połączone frakcje zawierające produkt. Jako oleistą otrzymuje się 628mg (20% wydajności teoretycznej) 4-(2,1,3-benzotiadiazolilo)-N-metylopiperazyny. Widmo NMR (d, CDC1s): 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 6,8 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
B. W kulistej kolbie o pojemności 25 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 620 g (2,64 mmola) 4-(2,1,3-benzotiadiazolilo)-N-metylopiperazyny, 0,224 mg (2,64 mmola) 4-(2,1,3-benzotiadiazolilo)-N-metylopiperazyny, 0,224 ml (2,64 mmola) chloromrówczanu winylowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, po czym chłodzi i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu z octanem etylu i odparowuje frakcje zawierające produkt. Otrzymuje się 530mg (69% wydajności teoretycznej) 4-(2,1,3-benzotiadiazolilo-N-winyloksykarbonylopiperazyny w postaci stałego produktu o barwie żółtej. Widmo NMR (d, CDCb): 3,6 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,4-5,0 (m, 2H), 6,6-7,6 (m, 4H).
C. W kulistej kolbie o pojemności 50 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 530 mg (1,83 mmola) 4-(2,1,3-benzotiadiazolilo)-N-winylokarbonylopiperazyny i 25 ml etanolu i otrzymaną zawiesinę nasyca gazowym chlorowodorem, po czym utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,75 godziny, chłodzi i odparowuje. Pozostałość rozciera się z acetonem, otrzymując 365mg (62% wydajności teoretycznej) N-(2,l,3-benzotiadiazolilo)-piperazyny w postaci stałego produktu o barwie żółtej, topniejącego w temperaturze 240-244°C.
D. W kulistej kolbie o pojemności 125 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 365mg (1,13 mmola) N-(2,l,3-benzotiadiazolilo)-piperazny, 275 mg (1,13 mmola) 6-(2-bromoetylo)-benzoksazolonu, 359 mg (3,39 mmola) węglanu sodowego, 2 mg jodku sodowego i 40 ml etanolu i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 dni, po czym chłodzi i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, płucze wodą, suszy nad Na2SO4, odparowuje i chromatografuje pozostałość na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu z metanolem. Frakcje zawierające produkt odparo wuje się, rozpuszcza pozostałość w chlorku metylenu z metanolem i przez dodanie eterowego chlorwodoru wytrąca stały osad. Osad ten odsącza się, przemywa eterem i suszy, otrzymując 228 mg (45% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 166-170°C.
Przykład XIV. 6-{2-[4-( 1 -naftylo)-piperazynylo]-etylo }-benzotiazolon.
W kulistej kolbie o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się l,0g (3,88 mmola) 6-(2-bromoetylo)-benzotiazolonu, 822mg (3,88 mmola) N-(l-naftylo)-piperazyny,410mg(3,88mmola)węglanusodowegoi50mlketonumetylowoizobutylo10
157 897 wego i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, płucze wodą i solanką, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Stałą pozostałość traktuje się gorącym octanem etylu, otrzymując 540 mg (36% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, w postaci stałego produktu o temperaturze topnienia 198-200°C.
Przykład XV. 6-{2-[4-(3-benzoizotiazolilo)-piperazynylo]-etylo}-benzoksazolon.
W kulistej kolbie o pojemności 125 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną, umieszcza się 4,82 g (0,022 mola) N-(3-benzoizotiazolilo)-piperazyny (wytwarzanie patrz opis patentowy St. Zj. Am. nr 4 411901), 5,32g (0,022 mola) 6-(2-bromo-etylobenzoksazolonu, 2,33 g (0,022 mola) węglanu sodowego i 50 ml ketonu metylowoizobutylowego i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, po czym chłodzi i miesza z octanem etylu i wodą. Oddziela się warstwę organiczną, płucze ją wodą i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad NazSO4 i odparowuje. Oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu, połączone frakcje zawierające produkt odparowuje się i pozostałość rozciera z chlorkiem metylenu i eterem izopropylowym. Otrzymuje się podany w tytule związek w postaci stałego produktu o barwie białej i temperaturze topnienia 185-187°C. Widmo NMR (CDCla): 1,7 (bs, 1H), 2,8 (m, 8H), 3,6 (m, 4H), 6,9-8,0 (m, 7H).
Przykład XVI. 5-{2-[4-( 1,2-benzoizotiazolilo-3)-piperazynylo](etylo}-oksindol.
W kulistej kolbie o pojemności 125 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 0,62g (3,20 mmola) 5-(2-chloroetylo)-oksindolu, 0,70g (3,20 mmola) N-(l,2benzizotiazolilo-3)-piperazyny, 0,68 g (6,40 mmola) węglanu sodowego, 2 mg jodku sodowego i 30 ml ketonu metylowoizobutylowego i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 40 godzin, po czym chłodzi, przesącza i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując produkty uboczne 1 litrem octanu etylu, a produkt 1,5 litrem 4% roztworu metanolu w octanie etylu. Frakcje zawierające produkt (R, = 0,2 w 5% roztworze metanolu w octanie etylu) odparowuje się, rozpuszcza pozostałość w chlorku metylenu i traktuje nasyconym roztworem HC1 w eterze. Wytrącony osad odsącza się, suszy, miesza z acetonem i odsącza, otrzymując 0,78 g (59% wydajności teoretycznej) niehygroskopijnego produktu stałego o temperaturze topnienia 288-288,5°C.
W sposób analogiczny do wyżej opsianego wytwarza się następujące związki: chlorowodorek 5-{2-[4-( 1,2(benzizotiazolilo(3)(piperazynylo](etylo}( 1-etylooksyindolu o temperaturze topnienia 278-279°C, 25% wydajności teoretycznej;
półwodzian chlorowodorku 5-{2-(4-(l,2-benzitoziazoliio-3)-piperazynylo]-etylo}-l-metylooksindolu o temperaturze topnienia 283-285°C, MS(%); 3,92(1), 232(100), 177(31); analiza wykazuje 60,37% C, 5,84% H, 12,77% N, podczas gdy wzorowi C--H-4N4OSΉClΊ/2 ^O odpowiada 60,33%, 5,98% H i 12,7% N; 42% wydajności teoretycznej;
wodzian chlorowodorku 542--4--1,2-benzoizotiazolilo-3)-piperazynylo]-etylo}-l((3-chlorO( fenylo)oksindolu o temperaturze topnienia 221-223°C, 8% wydajności teoretycznej, MS (%):488 (1), 256(4), 232(100), 177(15); analiza wykazuje 59,95% C, 5,01% H i 10,14% N, podczas gdy wzorowi C-7H-5C1N4OS·HC1·H-O odpowiada: 59,67%, 5,19% H i 10,31%;
półwodzian chlorowodorku 5^2^4-( 1,2-benzizotiazolilo-3)(piperazynylo]-etylo}(3,3( dwumetylooksindolu o temperaturze topnienia 289-291°C, 40% wydajności teoretycznej, MS (%): 406(1), 232(100), 177(42); analiza wykazuje 61,44% C, 6,22% H i 12,01% N, podczas gdy wzorowi C--H-6N4OS·HCl·l/2 H^ odpowiada zawartość: 61,11% C, 6,24% H i 12,39% N;
5-{2-(4-(1,2-benzizotiazolilO(3)-piperazynylo](etylo}-l ,3-dwumetylooksindolu o temperaturze topnienia 256°C, 76% wydajności teoretycznej;
półwodzian chlorowodorku 5'-{2-[4-( 1,2(benzizotiazolilo(3)-piperazynylo](etylo piro(cyklopentano-l 3-indolin](onu(2', topniejący z objawami rozkładu w temperaturze 291-293°C, 50% wydajności teoretycznej; MS (%): 432(1), 232(100), 200(11), 177(36) analiza wykazuje: 63,01% C, 6,32% H i 11,34% N, podczas gdy wzorowi C-sH2-N4OS-HCl-l/2 H^ odpowiada 62,81%, 6,33% H i 11,72% N;
półwodzian chlorowodorku 5({2-(<^(1,2-benzizotiazollio-3)-piperazynylo]-etylo}-l,3,3(trój( metylooksindolu o temperaturze topnienia 225-257°C, 63% wydajności teoretycznej; MS (%):
157 897 11
420(1), 232(100), 177(37); analiza wykazuje: 61,97% C, 6,34% H i 11,93% N, podczas gdy wzorowi C24H28N4OS-HCl-l/2 H2O odpowiada 61,85% C, 6,49% H i 12,02% N;
półwodzian chlorowodorku 5-(2--4--1,2-benzizotiazoliloi3)ipiperazynylo]ietylo}i6ifluoroi oksindolu o temperaturze topnienia 291-293°C, 18% wydajności teoretycznej; MS (%); 396(1), 232(100), 177(53); analiza wykazuje: 56,39% C, 5,30% H i 12,19% N, podczas gdy wzorowi C2iH2iN4FOS-HC1-1/2 H2O odpowiada: 55,93% C, 5,36% H i 12,42% N;
chlorowodorek 5-(2-14-1(,2-benziizotiazolilo-3)-piperazynylo]-etylo}-7-ffuorooksindolu o temperaturze topnienia 253°C, 9% wydajności teoretycznej;
chlorowodorek 5-(2-(4-(l ,2-benzizotiazolilo-3)-piperazynylo]-etylo}-6-chlorooksindolu o temperaturze topnienia powyżej 300°C, 20% wydajności teoretycznej; MS (%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15); analiza wykazuje 52,83% C, 4,93% H i 11,42% N, podczas gdy wzorowi C2iH2iC1N4OS-HC1-1/2 H2O odpowiada: 52,50%, 4,71% H i 11,39% N;
chlorowodorek 5-(2-(4-( 1,2-benzizotiazolilo-3)-piperazynylo]-etylo}-6-fluoro-3,3-dwumetylooksindolu o temperaturze topnienia 284-286°C, 35% wydajności teoretycznej; analiza wykazuje: 58,03% C, 5,79% H i 11,77% N, podczas gdy wzorowi €23Η25ΡΝ405Ή0·Η20 odpowiada: 57,67% C, 5,89% H i 11,70% N;
półwodzian 5-{4-14--l|2-benzizotiazolilo-3)-piperazynylo]-butylo}-oksindolu o temperaturze topnienia 131-135°C, 26% wydajności teoretycznej; MS .(%); 406(2), 270(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100); analiza wykazuje: 66,83% C, 6,30% Hi 13,08% N, podczas gdy wzorowi C23H26N4OS-HCllI/2 H2O odpowiada: 66,48%C, 6,55% H i 13,48% N;
wodzian 5-{‘Hl-(l,2-benzoizotiazolilo-3)-piperazynylo]ibutylo}i7-fluorooksinodiolu o temperaturze topnienia 126-129°C, 7% wydajności teoretycznej; MS (%): 424(3), analiza wykazuje: 57,96% C, 5,62% H i 11,47% N, podczas gdy wzorowi C23H25FN4OS-H2O odpowiada: 57,67%C, 5,89% Hi 11,70% N;
półwodzian 5-{4-I4--l,2-benzoizotiazolilo-3)-piperazynylo]-butylo}ietylooksindolu o temperaturze topnienia 12(6-128°C, 25% wydajności teoretycznej; MS (%); 434(2), 298(10), 271(55), 232(34), 177(53), 163(100); analiza wykazuje 67,94% C, 6,73% Hi 12,21% N, podczas gdy wzorowi C25H3oN402-l/2H20 odpowiada 67,69%C, 7,04% H i 12,63% N;
wodzian chlorowodorku 5-{2-I4--l-naftylo)-piperazynylo]-etylo}-l-etylooksindolu o temperaturze topnienia powyżej 300°C, 21% wydajności teoretycznej; MS (%); 399(1), 225(96), 182(30), 70(100); analiza wykazuje: 69,09% C, 6,72% H i 9,20% N, podczas gdy wzorowi C26H29N3<OHCl-H20 odpowiada: 68,78%C, 7,10% H i 9,26% N;
chlorowodorek 5-(2--4--l-naftylo)ipiperazynylo]-etylo}-6-Ifuorooksindolu o temperaturze topnienia 289-291°C, 23% wydajności teoretycznej; MS (%); 398(1), 232(3), 225(100), 182(32), 70(84); analiza wykazuje: 62,42% C, 5,82% H i 8,77% N, podczas gdy wzorowi C^H—FN3O-HCH/2 CH2C12 odpowiada: 62,82%C, 5,60% H i 8,97% N oraz chlorowodorek 5-{2--4-Il-naftyIo)-piperazynylo]-etyIo}-7-Ifuorooksindolu, topniejący z objawami rozkładu w temperaturze 308°C; 22% wydajności teoretycznej; MS (%); 389(1), 225(100); analiza wykazuje: 58,82% C, 5,80% H i 8,27% N, podczas gdy wzorowi C24H24Fn3O,HC1'CH2C12 odpowiada: 58,78%C, 5,93% H i 8,23% N.
Przykład XVII. 6-(4-I2--3-benzoizotiazolilo)-piperazynylo]ietylo}-fenylobenzotiazolon.
W kulistej kolbie o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, umieszcza się 1,03 g (4 mmole) 6-(2-bromoetylo)-benzotiazolonu, 0,88 g (4 mmole) N-benzizotiazolilopiperazyny, 0,84 g (8 mmoli) węglanu sodowego, 2 mg jodku sodowego i 40 ml ketonu metylowoizobutylowego i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 36 godzin, po czym chłodzi, przesącza i odparowuje przesącz. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu i otrzymany oleisty produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu, a następnie traktuje nasyconym roztworem eterowym HCI. Wytrącony osad odsącza się, przemywa eterem, suszy, przemywa minimalną ilością acetonu i ponownie suszy, otrzymując 1,44 g (76,7% wydajności teoretycznej) produktu o barwie białej, topniejącego w temperaturze 288-290°C.
Przykład XVIII. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie ΧΙΙΑ w odniesieniu do wytwarzania 5-(chloroacetylo)-oksindolu, z odpowiednich pochodnych oksindolu wytwarza się następujące związki:
5-(chloroacetyloo-I-etyłooksindol o temperaturze topnienia 157-159°C, 81% wydajności teoretycznej; NMR (CDCI3): 1,30 (t, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,85 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,85-8,15 (m, 2H);
157 897
5-(chloroacctylo)-l-metylooksindol o temperaturze topnienia 201-202°C; 92% wydajności teoretycznej;
l-(3-chlorol'cnylo)-5-(chloroacetylo)-oksindol o temperaturze topnienia 143-145°C; 98% wydajności teoretycznej; NMR (DMSO-de): 3,85 (br s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,9 (s + d, 2H); MS(%): 319(17), 270(100), 179(46), 178(38);
l,3-dwumety!o-5-(chloroacetylo)-oksindol o temperaturze topnienia 206-207°C; 97% wydajności teoretycznej;
5'-(chloroacetylo)-spirocyklopentano[l ,3']-indolon-2', topniejący z objawami rozkładu w temperaturze 203-204°C; 99% wydajności teoretycznej; NMR (DMSO-di): 2,0 (br s, 8H), 4,95 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,8 (d + s, 2H), 10,6 (br s, 1H);
5- (chloroacetylo}-l,3,3-trójmetylooksindol o temperaturze topnienia 182-185°C, 82% wydajności teoretycznej; NMR (CDC13): 1,45 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 1H);
6- fluoro-5-(chloroacetylo)-oksindol o temperaturze topnienia 178-180°C; 96% wydajności teoretycznej; NMR (DMSO-de): 3,5 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 6,7-7,2 (m, 2H), 7,8 (d, 1H);
7- fluoro-5-(chIoroacetylo)-oksindol o temperaturze topnienia 194-196°C, 91% wydajności teoretycznej; NMR (DMSO-de): 3,68 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,65-7,9 (dd, 2H);
6-chloro-5-(chloroacetylo)-oksindol o temperaturze topnienia 206-207°C, 99% wydajności teoretycznej;
5-(chloroacetylo)-3,3-dwumetylo-6-fluorooksindol o temperaturze topnienia 185-188°C, 89% wydajności teoretycznej;
5-(y-chlorobutyrylo)-oksindol o konstytencji oleistej; MS (%):239, 237(55); 84% wydajności teoretycznej;
l-etylo-5-(y-chlorobutyry!o)-oksindoI o konsystencji oleistej, NMR (CDCU): 1,2 (t, 3H),
1.5- 2,7 (m, 5H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,5-4,0 (m, 3H), 6,8-7,8 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 1H); 99% wydajności teoretycznej oraz
5-(y-chlorobutyrylo)-7-fluoroksindol o temperaturze topnienia 156-160°C, 53% wydajności teoretycznej.
Przykład XIX. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie ΧΙΙΒ sposobu wytwarzania 5-(2-chloroetylo)-oksindolu wytwarza się następujące związki:
5-(^^^<^ł^lc^i^(^^t^^lo)-^-etylooksindol o temperaturze topnienia 120-122°C, 93% wydajności teoretycznej; NMR (CDCla): 1,30 (t, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,65-4,0 (m, 4H), 6,8-7,3 (m, 3H);
5-(2-chloroetylo)-l-metylooksindol o temperaturze topnienia 127-130°C; 99% wydajności teoretycznej; NMR (CDCb): 3,1 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (d, 1H);
5-(2-chloroetylo)-l-(3-chlorofenylo)-oksindol o temperaturze topnienia 75-76°C; 83% wydajności teoretycznej;
5-(2-chloroetylo)-l,3-dwumetylooksindol o temperaturze topnienia 73-75°C, 58% wydajności teoretycznej; NMR (CDCb): 1,45-1,55 (d, 3H), 3,0-3,2 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30-3,60 (q, 1H), 3,65-3,90 (t, 2H), 6,85-6,90 (d, 1H), 7,15 (s,lH), 7,15-7,30 (d, 1H);
5'-(2-chloroetylo)-spiro[cyklopentano-l,3'-indolin]-on-2' o temperaturze topnienia 140-142°C, 92% wydajności teoretycznej, NMR (DMSo-de): 2,8 (br s, 8H), 2,90 (t, 2H), 3,7 (t, 2H),
6.6- 7,1 (br s, 1H);
5-(^^<^l^l(^i^^i^^;^lo)-^^,3,3-trójmetylooksindol o konsystencji oleistej, 83% wydajnoście teoretycznej;
5-(2-chloroetylo}-6-fluorooksindol o temperaturze topnienia 188-190°C, 62% wydajności teoretycznej; NMR (DMSO-de): 3,5 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,6-7,3 (m, 2H);
5-(2-chloroetylo}-7-fluorooksindol o temperaturze topnienia 176-179°C, 79% wydajności teoretycznej; MS(%): 213(50), 180(20), 164(100), 136(76);
5-(2-chloroetylo)-6-ch!orooksindol o temperaturze topnienia 210-211°C, 94% wydajności teoretycznej;
5-(2-chloroetylo--3,3-dwumetylOf6-fluorooksindol o temperaturze topnienia 195-198°C, 84% wydajności teoretycznej; NMR (DMSO-de): 1,3 (s, 6H), 3,05 (t,2H), 3,7 (t,2H), 6,65 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 10,1 (brs, 1H);
5-(4-chlorobutylo)-oksindol o konsystencji oleistej; 40% wydajności teoretycznej; 1,6-2,0 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 6,8-7,15 (m, 3H), 9,05 (br s, 1H);
157 897
5-(4-chIorobutylo)-I-etylooksindoI o konsystencji oleistej; 48% wydajności teoretycznej; NMR (CDCla-: 1,25 (t, 3H-, 1,5-1,95 (m, 4H-, 2,6 (m, 2H-, 3,5 (s, 2H-, 3,55 (t, 2H-, 3,75 (q, 2H-,
6,7-7,2 (m, 3H- oraz
5-(4-chIorobutylo)-7-fTuoiOoksindol o temperaturze topnienia 168-173°C; 71% wydajności teoretycznej.
W?Ór 4
Hol-fCH?V CĄu/ x o \YJ
Wzór 5
ΑΓ-θ-^π-ζΧ
Wzór 1
Ar-N NH
Wzór 2
Wzór 3
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych związków arylopiperazynylo-etylo/lub butylo/-heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik naftylowy, ewentualnie podstawiony atomem fluoru lub grupą metoksylową, grupę chinolilową, 6-hydroksy-8-chinolilową lub grupę benzoizotiazolilową albo Ar oznacza grupę benzotiadiazolilową, grupę 3-indazolilową ewentualnie podstawioną grupą 1 -trójfluorometylofenylową, n oznacza liczbę 1 lub 2, a X i Y razem z grupą fenylową, do której są przyłączone, tworzą grupę spiro[cyklopentano-l,3'-indolinylową], grupę oksindolilową, ewentualnie mającą jako podstawniki 1-3 rodników (C1-C3) alkilowych lub jeden atom chloru albo fluoru lub rodnik fenylowy, który jest ewentualnie podstawiony atomem chloru albo też X i Y razem z grupą fenylową, do której są przyłączone, tworzą grupę benzoksazolonylową, benzotiazolonylową lub benzoimidazolonylową albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addcyjnych tych związków z kwasami, znamienny tym, że pochodną piperazyny o wzorze 2, w którym Ar ma wyżej podane znacznienie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym n, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8700423 | 1987-03-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL270925A1 PL270925A1 (en) | 1988-12-08 |
| PL157897B1 true PL157897B1 (pl) | 1992-07-31 |
Family
ID=22202301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988270925A PL157897B1 (pl) | 1987-03-02 | 1988-03-01 | Sposób wytwarzania nowych zwiazków arylopiperazynylo-etylo/lub butylo/-heterocyklicznych PL PL PL |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0281309B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0710837B2 (pl) |
| KR (1) | KR900003492B1 (pl) |
| CN (1) | CN1015057B (pl) |
| AR (1) | AR244673A1 (pl) |
| AT (1) | ATE70833T1 (pl) |
| AU (1) | AU583762B2 (pl) |
| BA (1) | BA98296A (pl) |
| CA (1) | CA1300139C (pl) |
| CZ (1) | CZ281257B6 (pl) |
| DD (1) | DD272077A5 (pl) |
| DE (3) | DE3867089D1 (pl) |
| DK (1) | DK173065B1 (pl) |
| EG (1) | EG18398A (pl) |
| ES (1) | ES2040838T3 (pl) |
| FI (1) | FI91868C (pl) |
| GR (1) | GR3003459T3 (pl) |
| HU (1) | HU207860B (pl) |
| IE (1) | IE60849B1 (pl) |
| IL (1) | IL85495A (pl) |
| LU (1) | LU90944I2 (pl) |
| MX (1) | MX173362B (pl) |
| MY (1) | MY103352A (pl) |
| NO (2) | NO170977C (pl) |
| NZ (1) | NZ223694A (pl) |
| PH (1) | PH24119A (pl) |
| PL (1) | PL157897B1 (pl) |
| PT (1) | PT86866B (pl) |
| SU (1) | SU1644716A3 (pl) |
| YU (1) | YU46639B (pl) |
| ZA (1) | ZA881447B (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012007555A2 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma, S. A. | New ziprasidone salts and methods of their formation |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60130573A (ja) * | 1983-12-15 | 1985-07-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾ−ル誘導体 |
| US4720297A (en) * | 1985-09-27 | 1988-01-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Benzothiazolones, and their production and use as herbicides |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| FR2631625B1 (fr) * | 1988-05-17 | 1992-10-16 | Synthelabo | Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5015740A (en) * | 1988-08-05 | 1991-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| WO1990006303A1 (en) * | 1988-12-02 | 1990-06-14 | Pfizer Inc. | Arylpiperidine derivatives |
| WO1991000863A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
| EP0429341A3 (en) * | 1989-11-20 | 1991-11-13 | Rhone-Poulenc Sante | Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them |
| FR2655042B1 (fr) * | 1989-11-29 | 1994-01-21 | Adir Cie | Nouvelles benzothiazolinones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2655988B1 (fr) * | 1989-12-20 | 1994-05-20 | Adir Cie | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5166156A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166157A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5162324A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| FR2671350A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-10 | Adir | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5268381A (en) * | 1990-09-26 | 1993-12-07 | Adir Et Compagnie | Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity |
| FR2667068B1 (fr) * | 1990-09-26 | 1994-09-09 | Adir | Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| FR2674524B1 (fr) * | 1991-03-25 | 1993-05-21 | Adir | Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
| CN1050604C (zh) * | 1993-02-04 | 2000-03-22 | 明治制果株式会社 | 具有抗精神病作用的化合物 |
| FR2702214B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-14 | Adir | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9305623D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ES2083319B1 (es) * | 1993-09-20 | 1997-01-16 | Pfizer | Monohidrato de clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona. |
| FR2717807B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-04-19 | Adir | Nouvelles 6- [(4-arylalkyl-1-piperazino)alkyl] benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FI951296A (fi) * | 1994-03-22 | 1995-09-23 | Adir | Uudet aminoalkyylibentsotiatsolinonit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| US6187774B1 (en) * | 1996-03-04 | 2001-02-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof |
| TR199802241T2 (pl) * | 1996-05-07 | 1999-02-22 | Pfizer Inc. | |
| UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| FR2755690B1 (fr) * | 1996-11-08 | 1998-12-18 | Adir | Nouveaux derives aminomethyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| AR030357A1 (es) | 2000-08-18 | 2003-08-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol |
| US7504395B2 (en) | 2001-07-20 | 2009-03-17 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| AU2003233228A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerases |
| AU2003267801A1 (en) * | 2002-10-28 | 2004-05-13 | Warner-Lambert Company Llc | Oxindole substituted piperazine derivatives |
| CA2525866A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Treatment of psychotic and depressive disorders |
| WO2004100956A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Method for enhancing cognition using ziprasidone |
| BRPI0410419A (pt) * | 2003-05-16 | 2006-05-30 | Pfizer Prod Inc | tratamento para a ansiedade com ziprasidona |
| HUP0400953A3 (en) * | 2004-05-11 | 2008-02-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
| EP1751106B1 (en) * | 2004-05-11 | 2008-10-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles |
| US7728136B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-06-01 | Lupin Limited | Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
| HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
| JO2642B1 (en) | 2006-12-08 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| JO2849B1 (en) * | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| AU2008240729B2 (en) | 2007-04-23 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| JP5431305B2 (ja) | 2007-04-23 | 2014-03-05 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしての４−アルコキシピリダジン誘導体 |
| CA2729313C (en) | 2008-07-03 | 2016-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists |
| DK2307374T3 (en) | 2008-07-31 | 2017-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| LT2445502T (lt) * | 2009-06-25 | 2017-09-25 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocikliniai junginiai, skirti neurologinių ir fiziologinių susirgimų gydymui |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| MA41169A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
| EP3761983A1 (en) | 2018-03-05 | 2021-01-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179505A (en) * | 1977-03-30 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives |
| FR2536749A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
| JPH0625181B2 (ja) * | 1985-03-27 | 1994-04-06 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| ZA864632B (en) * | 1985-06-22 | 1988-02-24 | Sandoz Ltd | Thiazoles,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| NL8601494A (nl) * | 1985-06-22 | 1987-01-16 | Sandoz Ag | Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
-
1987
- 1987-03-02 MX MX1062188A patent/MX173362B/es unknown
-
1988
- 1988-02-22 IL IL85495A patent/IL85495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 EP EP88301561A patent/EP0281309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 ES ES198888301561T patent/ES2040838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 DE DE8888301561T patent/DE3867089D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 DE DE19883867089 patent/DE10299021I2/de active Active
- 1988-02-24 AT AT88301561T patent/ATE70833T1/de active
- 1988-02-24 DE DE2002199021 patent/DE10299021I1/de active Pending
- 1988-02-29 CA CA000560086A patent/CA1300139C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-29 PT PT86866A patent/PT86866B/pt active IP Right Grant
- 1988-03-01 CZ CS881317A patent/CZ281257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 FI FI880941A patent/FI91868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 NZ NZ223694A patent/NZ223694A/xx unknown
- 1988-03-01 EG EG115/88A patent/EG18398A/xx active
- 1988-03-01 CN CN88101642A patent/CN1015057B/zh not_active Expired
- 1988-03-01 PL PL1988270925A patent/PL157897B1/pl unknown
- 1988-03-01 PH PH36572A patent/PH24119A/en unknown
- 1988-03-01 IE IE57488A patent/IE60849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 SU SU884355508A patent/SU1644716A3/ru active
- 1988-03-01 NO NO880901A patent/NO170977C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 DD DD88313286A patent/DD272077A5/de unknown
- 1988-03-01 AR AR88310191A patent/AR244673A1/es active
- 1988-03-01 ZA ZA881447A patent/ZA881447B/xx unknown
- 1988-03-01 HU HU88976A patent/HU207860B/hu unknown
- 1988-03-01 DK DK198801083A patent/DK173065B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 AU AU12537/88A patent/AU583762B2/en not_active Expired
- 1988-03-01 YU YU40688A patent/YU46639B/sh unknown
- 1988-03-01 MY MYPI88000206A patent/MY103352A/en unknown
- 1988-03-02 JP JP4945288A patent/JPH0710837B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-02 KR KR1019880002163A patent/KR900003492B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 GR GR91402162T patent/GR3003459T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980296A patent/BA98296A/bs unknown
-
2002
- 2002-05-28 NO NO2002004C patent/NO2002004I2/no unknown
- 2002-08-07 LU LU90944C patent/LU90944I2/fr unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012007555A2 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma, S. A. | New ziprasidone salts and methods of their formation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL157897B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych zwiazków arylopiperazynylo-etylo/lub butylo/-heterocyklicznych PL PL PL | |
| US4831031A (en) | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity | |
| US5508288A (en) | Indole derivatives as 5HT1C antagonists | |
| US4883795A (en) | Piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| HU211256A9 (en) | New benzimidazolone derivatives | |
| US5276040A (en) | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents | |
| EP0279598B1 (en) | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds | |
| JPH05194441A (ja) | 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途 | |
| JPS61178964A (ja) | イソインドリニル−アルキル−ピペラジン類の製造用中間体 | |
| WO2000018767A9 (en) | 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US4891375A (en) | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds | |
| JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| JPS60104064A (ja) | イソインドール利尿性誘導体 | |
| KR20010031297A (ko) | 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도 | |
| US5420130A (en) | 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| JP2000026297A (ja) | 緑内障および虚血性網膜症の治療方法 | |
| Lowe et al. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity | |
| HU211523A9 (hu) | Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik. |