FI91868B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91868B FI91868B FI880941A FI880941A FI91868B FI 91868 B FI91868 B FI 91868B FI 880941 A FI880941 A FI 880941A FI 880941 A FI880941 A FI 880941A FI 91868 B FI91868 B FI 91868B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- ethyl acetate
- piperazinyl
- evaporated
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
91868
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyy-li-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää aryylipiperatsinyyli-5 etyyli- (tai -butyyli)heterosykliyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Aryylipiperatsinyylietyyliheterosykliyhdisteitä j a niiden käyttöä psykiatristen sairauksien hoidossa kuva-10 taan US-patentissa nro 4 558 060. Näiden tekniikan tason yhdisteiden aryyliryhmä on pyrimidinyyli tai valinnaisesti substituoitu fenyyli. Yhdisteitä, joissa on butyyli piperatsinyyliryhmän ja heterosyklisen ryhmän välissä, ei kuvata eikä muita heterosyklisiä ryhmiä kuvata kuin bent-15 soksatsoloneja.
Suomalaisesta patenttijulkaisusta 76 323 tunnetaan piperatsinyylialkyyliheterosykliyhdisteitä, joissa pipe-ratsinyyliryhmä on substituoimaton. Näissä yhdisteissä esiintyy lisäksi karbostyryyliryhmä. Suomalaisessa pa-20 tenttihakemusjulkaisussa 861 505 esitetään indolijohdan naisia, joissa on 3-asemaan suoraan liittyneenä piperat-sinyyli- tai piperidinyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu mahdollisesti substituoidulla syklo-alkyyli-, alkyyli- tai alkenyyliryhmällä.
25 DE-patenttijulkaisusta 3 247 539 tunnetaan pipe- ratsinyylijohdannaisia, jotka sisältävät bentsisoksatso-li- tai bentsotiätsoiiryhmän. Julkaisusta EP-A-196 096 tunnetaan piperatsinyylialkyyliheterosykliyhdisteitä, joissa heterosykliryhmä sisältää ryhmän B, joka on tyy-30 dyttynyt, sillallinen bisyklinen ryhmä, ja ryhmän A, joka on karbonyyli- tai sulfonyyliryhmä. Julkaisussa GB-A-2177395 kuvataan tiatsolijohdannaisia, joiden 2-ase-man eräs mahdollinen substituentti on piperatsinyyli, johon on alkyleeni-, alkenyleeni- tai alkynyleeniryhmän vä-35 lityksellä bisyklinen ryhmä.
2 91S68
Keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 5 Ar-N^_^N- (C2H4) n- jossa 10 Ar on naftyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fluorilla, kloorilla, nietoksilla, syaanilla tai nitrolla; kinolyyli; 6-hydroksi-8-kinolyyli; kinatsolyyli; bentso-isotiatsolyyli; bentsotiadiatsolyyli; 3-indatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-trifluorimetyylifenyy-15 Iillä; ftalatsinyyli; tai tetralinyyli; n on 1 tai 2; ja X ja Y muodostavat yhdessä sen fenyylin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 2'-oksospiro[syklopentaani-1,3'-indolinyyli]n; oksindolyylin, joka on mahdollisesti 20 substituoitu 1-3 C1.3-alkyylillä tai yhdellä kloorilla, fluorilla tai fenyylillä, jolloin fenyyli on mahdollisesti substituoitu yhdellä kloorilla tai fluorilla; bents-oksatsolonyylin; bentsotiatsolonyylin; tai bentsoimidat-solonyylin; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happo-25 additiosuolan tai hydraatin valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että piperatsiini, jolla on kaava 30 / \
Ar-N NH (II) jossa Ar on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yh-35 disteen kanssa, jolla on kaava 91868 3
Hal(C2H4)n-// \Y
\_/^x (111) 5 jossa X, Y ja n ovat edellä määriteltyjä ja Hal on fluori, kloori, bromi tai jodi, ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai hydraatiksi sinänsä tunnetulla 10 tavalla.
Edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa n on 1, ne, joissa X ja Y muodostavat yhdessä sen fenyylin kanssa, johon ne ovat liittyneet, bentsoksatsolonyylin, ja ne, joissa Ar on naftyyli tai bentsoisotiatsolyyli.
15 Erityisen edullisia yhdisteitä ovat 6-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)bents-oksatsoloni 6-(2-(4-(8-kinolyyli)piperatsinyyli)etyyli)bents-oksatsoloni 20 6-(2-(4-(4-kinatsolinyyli)piperatsinyyli)etyyli)- bentsoksatsoloni 6-(2-(4-(4-ftalatsinyyli)piperatsinyyli)etyyli)-bentsoksatsoloni 6-(2-(4-(bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyyli)etyy-25 li)bentsoksatsoloni 6-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)oksindo- li ja 6-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)bents-imidatsoloni.
30 Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan tavalli sesti polaarisessa liuottimessa kuten, alemmassa alkoholissa, esimerkiksi etanolissa, dimetyyliformamidissa tai metyyli-isobutyyliketonissa, ja heikon emäksen, kuten tertiäärisen amiiniemäksen, esimerkiksi trietyyliamiinin 35 tai di-isopropyylietyyliamiinin, läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti vielä katalyyttisen määrän nat- 4 91868 riumjodidia ja hydrokloridia neutraloivan aineen, kuten esimerkiksi natriumkarbonaatin, läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti käytetyn liuottimen palautusläm-pötilassa. Kaavan II mukaiset piperatsiinijohdannaiset 5 voidaan valmistaa alan piirissä tunnetuin menetelmin. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla kaavan ArHal mukaisen aryylihalogenidin, jossa Ar on kuten edellä on määritelty, ja Hai on fluori, kloori, bromi tai jodi, reagoida noin puolesta tunnista 24 tuntiin piperatsiinin 10 kanssa hiilivetyliuottimessa, kuten tolueenissa, lämpötilassa, joka on noin huoneen lämmöstä palautuslämpötilaan.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vaihtoehtoisesti syklisoiden kuumentamalla kaavan ArNH2, jossa Ar on kuten edellä on määritelty, mukaista aminosubstituoi-15 tua aryyliyhdistettä sekundaarisen amiinin kanssa, jolloin muodostuu piperatsiinirengas, joka on kiinnittynyt aryyliryhmään Ar.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Yhdisteet (III) voidaan valmistaa 20 esimerkiksi antamalla halogeenietikkahapon tai halogeeni-voihapon, joissa halogeenisubstituentti on fluori, kloori, bromi tai jodi, reagoida kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa seuraavasti: 25 /=\ J -* halogeeni- (CH2)m-C—^ Λ--χ IV Y ν'”” jossa X ja Y ovat kuten edellä on määritelty ja m on 1 30 tai 3. Sitten yhdisteet (V) pelkistetään, esimerkiksi trietyylisilaanilla ja trifluorietikkahapolla typpiatmos-fäärissä, jolloin muodostuu yhdisteitä (III).
Kun Ar on bentsoisotiatsolyylin oksidi tai dioksidi, vastaava bentsoisotiatsolyyli hapetetaan happamissa 35 olosuhteissa alhaisissa lämpötiloissa. Käytetty happo on edullisesti rikkihapon ja typpihapon seos.
li 5 91S68
Kaavan I mukaisten yhdisteisen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat valmistetaan tavanomaisella tavalla käsittelemällä vapaan emäksen (I) liuosta tai suspensiota noin yhdellä kemiallisella ekvivalentil-5 la farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Suolojen eristämisessä käytetään tavanomaisia väkevöimis- ja uudelleen-kiteytysmenetelmiä. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat etikka-, maito-, meripihka-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaari-, rik-10 ki-, fosfori-, vetykloridi-, vetybromidi-, vetyjodidi-, sulfaami-, sulfoni-, kuten metaanisulfoni-, bentseeni-sulfoni- ja näiden kaltaiset hapot.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden neuroleptinen vaikutus voidaan osoittaa vakiomenetelmiin perustuvilla mene-15 telmillä. Yhdessä menetelmässä aikuiset Sprague-Dawley-koirasrotat esikäsitellään antamalla niille sopivia annoksia tutkittavaa yhdistettä subkutaanisena injektiona. Puoli tuntia myöhemmin kaikkiin rottiin ruiskutetaan intraperitoneaalisesti 1 mg/kg apomorfiinihydrokloridia, 20 joka on liuetettu 0,5-%:iseen askorbaattiliuokseen. Rottien käyttäytymistä arvostellaan 5, 15, 25, 35 ja 45 minuutin kuluttua apomorfiiniruiskeesta seuraavan asteikon mukaisesti: 0 = pirteä, mutta ei liiku, 1 = liikkuu ympäri häkkiä, 2 = ajoittaista nuuskimiskäyttäytymistä, 3 = 25 jatkuvaa nuuskimista ja ajoittaisia suun liikkeitä, ja 4 = jatkuvaa nuolemista ja puremisliikkeitä.
Neuroleptisen vaikutuksen vuoksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä ihmisten psykoottisten sairauksien hoidossa. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia esi-30 merkiksi skitsofeniatyyppisten psykoottisten sairauksien hoitoon, ja yhdisteet ovat käyttökelpoisia erityisesti psykoottisten potilaiden sellaisten oireiden, kuten tuskan, levottomuuden, liiallisen aggressiivisuuden, jännittyneisyyden ja sosiaalisen tai tunneperäisen vetäytymisen 35 poistamiseen tai parantamiseen.
6 91 868
Kaavan I mukaista neuroleptista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan antaa ihmiselle joko yksinään tai edullisesti yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden tai laimen-5 timien kanssa farmaseuttisena koostumuksena normaalin farmaseuttisen käytännön mukaisesti. Yhdistettä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti. Parenteraalinen antaminen käsittää erikoisesti suonensisäisen ja lihaksensisäisen antamisen. Lisäksi farmaseuttisessa koostu-10 muksessa, jossa on kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, vaikuttavan aineosan painosuhde kantaja-aineeseen on normaalisti alueelle 1:6-2:1 ja edullisesti 1:4-1:1. Kuitenkin jokaisessa määrätyssä tapauksessa valittu suhde riippuu sellaisista 15 tekijöistä kuin vaikuttavan aineosan liukoisuudesta, annoksesta, joka ainoastaan antaa, ja tarkasta antotavasta.
Kaavan I mukaisen neuroleptisen aineen oraalisessa käytössä yhdiste voidaan antaa esimerkiksi tablettien tai kapselien muodossa tai vesiliuoksena tai 20 -suspensiona. Oraalisesti käytettävien tablettien kohdalla kantaja-aineisiin, joita voidaan käyttää, kuuluvat laktoosi ja maissitärkkelys, ja liukuaineita, kuten mag-nesiumstearaattia, voidaan lisätä. Oraalisesti annettavaksi tarkoitetuissa kapseleissa käyttökelpoisia laimen-25 timia ovat laktoosi ja kuivattu maissitärkkelys. Kun oraaliseen käyttöön tarvitaan vesisuspensiota, vaikuttava aineosa voidaan yhdistää emulsion tai suspension muodostaviin aineisiin. Jos halutaan, voidaan lisätä tiettyjä makeutusaineita ja/tai mausteita. Lihaksensisäistä ja 30 suonensisäistä käyttöä varten voidaan valmistaa vaikuttavan aineosan steriilejä liuoksia, ja liuosten pH pitäisi säätää sopivasti ja puskuroida. Suonensisäiseen käyttöön tarkoitettujen valmisteiden kohdalla pitäisi kontrolloida liuenneiden aineiden kokonaispitoisuus, jotta valmis-35 teet saadaan isotonisiksi.
91S68 7
Kun kaavan I mukaista neuroleptista ainetta käytetään ihmisen psykoottisen sairauden hoitoon, päivittäisen annoksen määrää normaalisti reseptin kirjoittava lääkäri. Annos vaihtelee sitä paitsi yksittäisen potilaan 5 iän, painon ja vasteen mukaan, samoin kuin potilaan oireiden vakavuuden mukaan. Useimmissa tapauksissa tehokas määrä psykoottisen sairauden hoidossa on kuitenkin päivittäinen annos, joka on alueella 5 mg:sta 500 mg:aan ja edullisesti 50:stä 100 mg:aan, yhtenä tai useampana 10 oraalisena tai parenteraalisena annoksena. Joissakin tapauksissa saattaa olla välttämätöntä käyttää annoksia, jotka ovat näiden rajojen ulkopuolella.
Seuraavassa annettavien esimerkkien tarkoituksena on yksinomaan havainnollistaa keksintöä lähemmin.
15 Esimerkki 1 6-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)bentsok-satsoloni A. 500 ml:n pyöreäpohjäiseen kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja ^tn 20 sisääntulolla, lisättiin 200 g polyfosforihappoa, 13,51 g (0,1 moolia) bentsoksatsolonia ja 13,89 g (0,1 moolia) bromietikkahappoa. Reaktioseosta kuumennettiin sekoituksena 115 °C:ssa 2,5 tuntia ja sitten se kaadettiin 1 kg:aan jäitä. Seosta sekoitettiin mekaanisesti 1 tunnin 25 ajan, jolloin muodostui purppuranpunaista kiinteää ainetta, joka suodatettiin sitten erilleen ja pestiin vedellä. Kiinteää ainetta lietettiin asetonilla 30 minuuttia, pieni määrä purppuranpunaista kiinteää ainetta suodatettiin erilleen, ja ruskea suodos haihdutettiin. Tuloksena ollut-30 ta tumman ruskeaa kumia lietettiin 150 ml :11a etanolia 30 minuutin ajan, ja ruskea kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin etanolilla. Tämän kiinteän aineen sp. oli 192-194 °C.
Kiinteää ainetta (6,6 g, 0,0257 moolia) pantiin 35 100 ml:n pyöreäpohjaiseen kolmikaulakolviin, joka oli va- 8 91868 rustettu magneettisekoittimella, tiputussuppilolla, lämpömittarilla ja typen sisääntulolla, ja sinne lisättiin 19,15 ml (0,257 moolia) trifluorietikkahappoa. Trietyyli-silaania (9,44 ml, 0,0591 moolia) lisättiin tipoittain 5 30 minuutin aikana lietteeseen, jota sekoitettiin. Reak- tioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä, sitten se kaadettiin 150 g:aan jäitä. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, ja ruskea kumi suodatettiin erilleen. Kumi liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja 125 ml syklo-10 heksaania lisättiin, jolloin saatiin ruskea saostuma, joka suodatettiin ja pestiin sykloheksaanilla. Suodos haihdutettiin, ja tuloksena ollutta keltaista, kiinteää ainetta lietettiin 50 ml :11a isopropyylieetteriä. Vaaleankeltainen kiinteä aine suodatettiin erilleen ja kuivat-15 tiin, jolloin saatiin 2,7 g 6-(2-bromietyyli)bentsoksat-solonia (kahden vaiheen saanto 11 %), sp. 148-151 °C.
B. 100 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, jäähdyttimellä ja typen sisääntulolla, lisättiin 0,618 g (2,10 mmol) N—(1 — 20 naftyyli)piperatsiinia, 0,472 g (1,95 mmol) 6-(2-bromi-etyyli)bentsoksatsolonia, 0,411 ml (2,92 mmol) trietyyli-amiinia, 50 ml etanolia ja katalyyttinen määrä natrium-jodidia. Reaktioseosta keitettiin palautuksella 3 päivää, sitten se jäähdytettiin ja haihdutettiin ruskeaksi kumik-25 si. Kumi jaettiin uuttamalla 50 ml:aan vettä ja 75 ml:aan metyleenikloridia, pH säädettiin 1 N:lla NaOH:n vesi-liuoksella, ja faasien erottumisen helpottamiseksi lisättiin vähän metanolia. Metyleenikloridikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, sitten kromatografoi-30 tiin silikageelillä. Tuotteen sisältäneet fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jäännös siirrettiin etyyliasetaattiin, käsiteltiin vetykloridikaasulla, ja tuloksena ollut tuotteen hydrokloridisuola suodatettiin erilleen, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkoisena, kiin-35 teänä aineena, sp. 282-285 °C, 213 mg (23 %:n saanto).
li 9 91868
Esimerkki 2 6-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)-bentsimidatsoloni A. 500 ml:n pyöreäpohjäiseen kolmikaulakolviin, 5 joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja N2:n sisääntulolla, lisättiin 100 g polyfosforihappoa, 6,7 g (0,05 moolia) bentsoksatsolonia ja 6,95 g (0,05 moolia) bromietikkahappoa. Reaktioseosta kuumennettiin sekoituksessa 115 °C:ssa 1,5 tunnin ajan, ja sitten se 10 kaadettiin 1 kg:aan jäitä. Seosta sekoitettiin mekaanisesti 1 tunti, jotta muodostettiin harmaata kiinteää ainetta, joka suodatettiin sitten erilleen ja pestiin vedellä. Kiinteää ainetta lietettiin asetonilla 30 minuuttia, pieni määrä purppuranpunaista kiinteää ainetta 15 suodatettiin erilleen, ja ruskea suodos haihdutettiin. Tuloksena ollut ruskea kumi siirrettiin etyyliasetaatti/ vesi-seokseen, ja orgaanista kerrosta pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, 6,5 g (51 %). NMR (d, DMSO-dg): 5,05 (s, 2H), 20 7,4 (m, 1H), 7,7-8,05 (m, 2H).
Kiinteää ainetta (6,0 g, 0,0235 moolia) pestiin 100 ml:n pyöreäpohjaiseen kolmikaulakolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, tiputussuppilolla, lämpömittarilla ja N2:n sisääntulolla, ja sinne lisät-25 tiin 18,2 ml (0,235 moolia) trifluorietikkahappoa. Tri-etyylisilaania (8,64 ml, 0,0541 moolia) lisättiin tipoittaan 30 minuutin aikana lietteeseen, jota sekoitettiin. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, sitten se kaadettiin 150 g:aan jäitä. Seosta sekoi-30 tettiin 14 minuuttia, ja vaaleanpunainen kiinteä 6-(2- bromietyyli)bentsimidatsoloni, jota saatiin 5,0 g (kahden vaiheen saanto 42 %), suodatettiin erilleen, sp. 226-230 °C.
B. 100 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli 35 varustettu magneettisekoittimella, jäähdyttimellä ja N2:n 31568 sisääntulolla, lisättiin 2,64 g (12,4 mmol) N-(1-naf-tyyli)piperatsiinia, 3,0 g (12,4 mmol) 6-(2-bromietyyli)-bentsimidatsolonia, 1,31 g (12,4 mmol) natriumkarbonaattia, 50 ml metyyli-isobutyyliketonia ja katalyyttinen 5 määrä natriumjodidia. Reaktiosesta keitettiin palautuksessa 3 päivää, sitten se jäähdytettiin ja haihdutettiin ruskeaksi kumiksi. Kumi jaettiin uuttamalla 50 ml:aan vettä ja 75 ml:aan etyyliasetaattia, ja etyyliasetaatti-kerros pestiin suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaa-10 tiliä ja haihdutettiin, sitten kromatografoitiin silika-geelillä. Tuotteen sisältäneen fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jäännös siirrettiin tetrahydrofuraaniin, käsiteltiin HCl-kaasulla, ja tuloksena ollut tuotteen hydrokloridisuola suodatettiin erilleen, jolloin saa-15 tiin valkoista, kiinteää ainetta, sp. 260-262 °C, 716 mg (saanto 14 %) .
Esimerkki 3 6-(2-(4-(8-kinolyyli)piperatsinyyli)etyyli)-bentsoksatsoloni 20 35 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja sisääntulolla, lisättiin 0,36 g (1,5 mmol) 6-bromietyylibentsoksatolonia, 0,32 g (1,5 mmol) 8-piperatsinyylikinoliinia, 0,2 g (1,9 mmol) natriumkarbonaattia, 50 mg natriumjodidia ja 5 ml eta-25 nolia. Reaktiosesta keitettiin palautuksessa 20 tuntia, sitten se jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja pH säädettiin 4:ksi 1N NaOHtlla, ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattikerros pestiin suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,3 g kel-30 täistä öljyä, öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, etyyliasetaatti kyllästettiin lisätyllä HCl-kaasulla, ja seos väkevöitiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 0,18 g (32 %) keltaista suolaa, sp.
200 °C. NMR (d, CDC13): 2,74 (m, 2H), 2,89 (m, 6H), 35 3,44 (m, 4H), 6,76-7,42 (m, 7H), 8,07 (m, 1H, 8,83 (m, 1H).
„ 91868
Esimerkki 4 6- (2- (4-(4-kinatsolinyyli)piperatsinyyli)etyyli)-bentsoksatsoloni 35 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varus-5 tettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntulolla, lisättiin 1,22 g (5,05 mmol) 6-bromietyylibentsoksatsolonia, 1,08 g (5,05 mmol) 4-piperatsinyylikinatsoliinia, 0,85 g (8,0 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 35 ml etanolia. Reaktioseosta keitettiin palautuksella 10 3 päivää, sitten se jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja pH säädettiin 4:ksi 1N HCltlla. Vesikerros erotettiin, pH säädettiin 7:ksi 1N NaOH:lla, ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattikerros pestiin suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 15 1/3 g keltaista öljyä, öljy kiteytettiin kloroformissa (1,1 g), liuotettiin etyyliasetaattiin, etyyliasetaatti kyllästettiin lisätyllä HCl-kaasulla, ja seos väkevöi-tiin kuiviin. Jäännökseksi saatiin 0,9 g (58 %) keltaista suolaa, sp. 200 °C. NMR (d, CDCl^): 2,72 (m, 6H), 20 2,86 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 6,9-7,9 (m, 7H), 8,72 (s, 1H).
Esimerkki 5 6-(2-(4-(4-ftalatsinyyli)piperatsinyyli)etyyli)-bentsoksatsoloni 35 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varus-25 tettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntulolla, lisättiin 1,13 g (4,7 mmol) 6-bromietyylibentsoksatsolonia, 1,0 g (4,7 mmol) 4-piperatsinyyliftalatsiinia, 0,64 g (6,0 mmol) natriumkarbonaattia ja 30 ml etanolia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 20 tuntia, sitten se jäähdytettiin, 30 laimennettiin vedellä ja pH säädettiin 4:ksi 1N HCl:lla. Vesikerros erotettiin, pH säädettiin 7:ksi 1N NaOH:lla, ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattikerros pestiin suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,5 g punaista öljyä, öljy kromatografoi-35 tiin silikageelillä käyttäen kloroformi-metanoli-seosta 12 91 868 eluenttina, jolloin saatiin 0,2 g vaalenapunaista öljyä.
Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, etyyliasetaatti kyllästettiin lisätyllä HCl-kaasulla, ja seos väkevöitiin, jolloin saatiin 0,37 g (11 %) keltaista suolaa, sp.
5 200 °C. NMR (d, CDCl-j) : 2,78 (m, 2H) , 2,88 (m, 6H) , 3,65 (m, 4H), 7,0-8,1 (m, 7H), 9,18 (s, 1H).
Esimerkki 6 6-(2-(4-(4-metoksi-1-naftyyli)piperatsinyyli)-etyyli)bentsoksatsoloni 10 35 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli va rustettu jäähdyttimellä ja N2=n sisääntulolla, lisättiin 0,24 g (1,0 mmol) 6-bromietyylibentsoksatsolonia, 0,24 g (1,0 mmol) 4-metoksi-1-piperatsinyylinaftaleenia, 0,13 g (1,2 mmol) natriumkarbonaattia ja 25 ml etanolia.
15 Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 36 tuntia, sitten se jäähdytettiin, laimennettiin vedellä, ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattikerros pestiin suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,49 g keltaista öljyä, öljy kromatografoitiin sili- 20 kageelillä käyttäen kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 0,36 g keltaisia kiteitä. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin, etyyliasetaatti kyllästettiin lisätyllä HCl-kaasulla, ja seos väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 0,26 g (55 %) valkoisia suolakiteitä, sp. 200 °C.
25 NMR (d, CDC13): 2,8-3,2 (m, 12H), 4,01 (s, 3H), 6,7- 7,6 (m, 7H), 8,26 (m, 2H).
Esimerkki 7 6-(2-(4-(5-tetralinyyli)piperatsinyyli)etyyli) -bentsoksatsoloni 30 35 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varus tettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntulolla, lisättiin 1,0 g (3,9 mmol) 6-bromietyylibentsoksatsolonia, 0,85 g (3,9 mmol) 5-piperatsinyylitetraliinia, 0,4 g (3,9 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 30 ml iso- 35 propanolia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 18 tun- l! 13 91868 tia, sitten se jäähdytettiin, haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. pH säädettiin 2,0:ksi 1N HClilla, ja muodostunut saostuma kerättiin suodattamalla. Saostuma suspensoiti.in etyyli-5 asetaatin ja veden seokseen, pH säädettiin 8,5:ksi 1N NaOH:lla, ja etyyliasetaattikerros erotettiin. Etyyli-asetaattikerros pestiin suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,7 g kiinteää ainetta. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin, etyyliase-10 taatti kyllästettiin lisätyllä HCl-kaasulla, ja seos väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 0,70 g (40 %) keltaista suolaa, sp. > 200 °C. NMR (d, CDCl^): NMR (d, CDC13): 1,9 (m, 4H), 2,95 (m, 16H), 6,8-7,2 (m, 6H).
Esimerkki 8 15 6-(2-(4-(6-hydroksi-8-kinolyyli)piperatsinyyli)- etyyli)bentsoksatsoloni 35 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja sisääntulolla, lisättiin 0,84 g (3,5 mmol) 6-bromietyylibentsoksatsolonia, 0,80 g 20 (3,5 mmol) 6-hydroksi-8-piperatsinyylikinoliinia, 0,37 g (3,5 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 30 ml isopropanolia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 18 tuntia, sitten se jäähdytettiin, haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen.
25 pH säädettiin 2,0:ksi 1N HCl:lla ja faasit erotettiin.
Vesifaasin pH säädettiin 8,5:ksi ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,33 g keltaista, kiinteää ainetta. Kiinteä aine liuotettiin etyy-30 liasetaattiin, etyyliasetaatti kyllästettiin lisätyllä HCl-kaasulla, ja seos väkevöitiin kuiviin. Jäännös ki-tetytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 0,32 g (20 %) keltaista suolaa, sp. > 200 °C. NMR (d, CDCl^): 2,8 (m, 8H), 3,4 (m, 4H), 6,7-7,3 (m, 7H), 7,7-7,9 (m, 35 1H).
91868 14
Esimerkki 9 6-(2-(4-(1-(6-fluori)naftyyli)piperatsinyyli)-etyyli)bentsoksatsoloni A. 1 l:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli va-5 rustettu jäähdyttimellä ja ^ίη sisääntulolla, lisättiin 345 ml (3,68 moolia) fluoribentseenia ja 48 g (0,428 moolia) furonihappoa. Sekoituksessa olevaan suspensioon lisättiin osissa 120 g (0,899 moolia) aluminium-kloridia. Sitten reaktioseosta sekoitettiin 95 °C:ssa 10 16 tuntia ja reaktio sammutettiin sitten lisäämällä seos seokseen, jossa oli jäitä, vettä ja 1N HClra. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen vesikerros dekantoitiin pois, ja jäännökseen lisättiin bentseeniä ja kyllästettyä natrium-vetykarbonaatin vesiliuosta. 1 tunnin sekoittamisen jäl-15 keen kerrokset erotettiin, vesikerros pestiin bentseenil-lä, tehtiin happamaksi ja uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattikerrosta pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kiinteän aineen saamiseksi. Kiinteää ainetta hierrettiin isopro-20 pyylieetterillä, jolloin saatiin 5,0 g (6,1 %) valkoista, kiinteää 6-fluori-1-naftoehappoa, NMR (d, DMSO-dg): 7,0-8,0 (m, 5H) , 8,6 (m, 1H) .
B. 125 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä, tiputussuppilolla ja ^:n 25 sisääntulolla, lisättiin 5,0 g (26,3 mmol) 6-fluori-1-naftoehappoa ja 50 ml asetonia. Sekoituksessa olevaan suspensioon lisättiin tipoittain 6,25 ml (28,9 mmol) difenyylifosforyyliatsidia ja 4 ml (28,9 mmol) trietyy-liamiinia. Reaktiosesta keitettiin palautuksella 1 tunti, 30 sitten se kaadettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen ja suodatettiin. Suodosta pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin edelleen HCl:lla hydrokloridisuolan muodostamiseksi, ja sitten suola vapautettiin natriumhyd-35 roksidilla, jolloin saatiin vapaata, 6-fluori-1-amino-nataleeniemästä öljynä, 1,0 g (24 %).
is 91868 C. 125 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntulolla, lisättiin 1,0 g (6,21 mmol) 6-fluori-1-aminonaftaleenia, 1,8 g (7,76 mmol) N-bentsyyli-bis(2-kloorietyyli)amiini-5 hydrokloridia, 3,3 ml (19,2 mmol) di-isopropyylietyyli-amiinia ja 50 ml isopropanolia. Reaktiosestoa keitettiin palautuksessa 24 tuntia, sitten se jäähdytettiin ja haihdutettiin öljyksi, öljy siirrettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin 10 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, öljy kro-matografoitiin silikageelillä käyttäen metyleenikloridia eluenttina, jolloin saatiin 1,5 g (75,5 %) öljyä, 1-bentsyyli-4-(6-fluorinaftyyli)piperatsiinia.
D. 125 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli 15 varustettu N2:n sisääntulolla, lisättiin 1,5 g (4,69 mmol) 1-bentsyyli-4-(6-fluorinaftyyli)piperatsiinia, 1,2 ml (31,3 mmol) muurahaishappoa, 3,0 g 5:sta palladiumhiil-tä ja 50 ml etanolia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, katalyytti suodatettiin N2-atmos-20 fäärissä ja liuotin haihdutettiin, öljyä, N-(1-(6-fluori) naftyyli)piperatsiinia (0,420 g, 39 %) käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
E. 100 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, jäähdyttimellä ja N2:n 25 sisääntulolla, lisättiin 0,420 g (1,83 mmol) N-(1-naf-tyyli)piperatsiinia, 0,440 g (1,83 mmol) 6-(2-bromietyy-li)bentsoksatsolonia, 194 mg (1,83 mmol) natriumkarbonaattia, 50 ml metyyli-isobutyyliketonia ja katalyyttinen määrä natriumjodidia. Reaktioseosta keitettiin palautuk-30 sessa 3 päivää, sitten se jäähdytettiin ja haihdutettiin ruskeaksi kumiksi. Kumi jaettiin 50 ml:n vettä ja 75 ml:n etyyliasetaattia kesken, pH säädettiin 1N:lla NaOHrn vesi-liuoksella, kerrokset erotettiin ja etyyliasetaattiker-rosta pestiin vedellä ja suolavedellä. Etyyliasetaatti-35 kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, ,6 91 868 sitten kromatografoitiin silikageelillä. Tuotteen sisältäneet fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jäännös siirrettiin eetterin ja metyleenikloridin seokseen, käsiteltiin HCl-kaasulla, ja tuloksena ollut tuotteen hyd-5 rokloridisuola suodatettiin erilleen, jolloin saatiin valkoista, kiinteää ainetta, sp. 295-300 °C, 214 mg (saanto 22 %).
Esimerkki 10 6-(4-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)butyyli)-10 bentsoksatsoloni A. 500 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella n sisääntulolla, lisättiin 200 g polyfosforihappoa, 16,7 g (0,1 moolia) 4-bromivoihappoa ja 13,51 g (0,1 moolia) bentsoksatsolo- 15 nia. Reaktioseosta kuumennettiin 115 °C:ssa 1 tunti ja 60 °C:ssa 1,5 tuntia. Sitten se kaadettiin jäihin, sekoitettiin 45 minuuttia ja kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä. Kiinteä aine suspensoitiin asetoniin, sekoitettiin 20 minuuttia, suodatettiin, pestiin petroli-20 eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,3 g (43 %) valkoista, kiinteää 6-(4-bromibutyryyli)bentsoksatsolo-nia. NMR (d, DMSO-dg): 1,77 (quin, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 7,0-7,8 (m, 3H).
B. 100 ml:n pyöreäpohjäiseen kolmikaulakolviin, joka oli varustettu tiputussuppilolla, lämpömittarilla ja 25 N2:n sisääntulolla, lisättiin 10 g (0,035 moolia) 6-(4-bromibutyryyli)bentsoksatsolonia ja 26,08 ml (0,35 moolia) trifluorietikkahappoa. Sekoituksessa olevaan suspensioon lisättiin tipoittain 13,93 ml (0,080 moolia) tri-·. etyylisilaania, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen 30 lämmössä 16 tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin veteen, ja tuloksena ollut valkoinen, kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä. Sitten se suspensoitiin isopropyyli-eetteriin, sekoitettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin valkoista, kiinteää 6-(4-trifluoriasetoksibutyyli)bentsok-35 satsolonia, sp. 100-130 °C, 10,47 g (98,7 %).
Il it 91868 C. 250 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu N2:n sisääntulolla, lisättiin 5,0 g (0,0164 moolia) 6-(trifluoriasetoksibutyyli)bentsoksatsolonia, 100 ml metanolia ja 1 g natriumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoi- 5 tettiin huoneenlämmössä 1 tunti, sitten se haihdutettiin ja jäännös siirrettiin metyleenikloridin ja metanolin seokseen, pestiin vesipitoisella HCl:lla, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin valkoiseksi, kiinteäksi 6-(4-hydroksibutyyli)bentsoksatsoloniksi, sp. 130-10 133 °C, 2,57 g (75,7 %) .
D. 100 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntulolla, lisättiin 2,2 g (0,0106 moolia) 6-(4-hydroksibutyyli)bentsoksatsolonia, 2,12 g (0,00808 moolia) trifenyylifosfiinia 15 ja 200 ml hiiletetrakloridia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 3 päivää, sitten se haihdutettiin ja kromato-grafoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seosta, jolloin saatiin 1,8 g (75,3 %) valkoista, kiinteää 6-(4-klooributyyli)bentsok-20 satsolonia, sp. 125-127 °C.
E. 125 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntulolla, lisättiin 0,658 g (3,10 mmol) 6-(4-klooributyyli)bentsoksatsolonia, 0,7 g (3,10 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsiinia, 25 0,328 g natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodididia ja 50 ml isopropanolia isopropanolia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 3 päivää, sitten se haihdutettiin, siirrettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kroma-30 tografoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia eluenttina, ja tuote liuotettiin asetoniin, saostettiin eetteripitoisella HClrlla, ja valkoinen kiinteä aine suodatettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,676 g (46,0 %) valkoista, kiinteää ainetta, sp.
35 231-233 °C.
91 P < P
18 > I uCo
Esimerkki 11 6-(2-(4-(3-(N-(3-tirfluorimetyyli)fenyyli)indatso-lyyli)piperatsinyyli)etyyli)bentsoksatsol oni 125 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varus-5 tettu jäähdyttimellä, lisättiin 1,0 g (2,89 mmol) N-(3-trifluorimetyylifenyyli)indatsolyyli)piperatsiinia, 0,70 g (2,89 moolia) 6-(2-bromietyyli)bentsoksatsolonia, 0,31 g (2,89 mmol) natriumkarbonaattia ja 50 ml metyyli-isobutyy-liketonia, ja seosta keitettiin palautuksessa 18 tuntia.
10 Reaktioseos jäähdytettiin ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Etyyliasetaattikerros eristettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, öljy kromatografoitiin silikageelillä käyttäen etyyli- 15 asetaatin ja metyleenikloridin seosta eluenttina, ja tuotteen sisältäneet fraktiot kerättiin ja liuotettiin eetteriin, saostettiin vetykloridikaasulla ja kiinteä aine kerättiin, jolloin saatiin otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuolaa, sp. 280-282 °C, 0,75 g (47 %).
20 Esimerkki 12 5-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)oksindoli A. 250 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja sisääntulolla, lisättiin 30,7 g (230 mmol) aluminiumkloridia, 150 ml hiilidisulfi- 25 dia ja 3,8 ml (48 mmol) klooriasetyylikloridia. Sekoituksessa olevaan seokseen lisättiin osissa, 15 minuutin aikana 5,0 g (37 mmol) oksindolia. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia, sitten sitä keitettiin palautuksessa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin jäihin, 30 sekoitettiin perusteellisesti, ja beigen värinen saostuma suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,67 g (97 %) 5-klooriasetyylioksindolia. NMR (d, DMSO-dt): 3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,8-7,9 (m, 3H). b B. 100 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli 35 varustettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntulolla, lisättiin li 19 91868 5,0 g (23,9 mmol) 5-klooriasetyylioksiiidolia ja 18,5 ml trifluorietikkahappoa. Sekoituksessa olevaan liuokseen lisättiin 8,77 ml (54,9 mmol) trietyylisilaania samalla jäähdyttäen lämmön kehittymisen estämiseksi, ja reaktio-5 seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämmössä. Sitten reaktioseos kaadettiin jääveteen, sitä sekoitettiin, ja beigen värinen kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5-(2-kloorietyyli)oksindolia, sp. 168-170 °C, 3,0 g (64 %).
10 C. 50 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja sisääntulolla, lisättiin 370 mg (1,69 mmol) 5-(2-kloorietyyli)oksindolia, 400 mg (1,69 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsiinihydrokloridia, 200 mg (1,69 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natrium-15 jodidia ja 50 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseos-ta keitettiin palautuksessa 24 tuntia, sitten se jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös siirrettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatogra-20 foitiin silikageelillä etyyliasetaatin kanssa, ja tuotteen sisältävät fraktiot kerättiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaahtoa. Vaahto liuotettiin eetteriin, käsiteltiin HCl-kaasulla, ja saostuma kerättiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoista, kiin-25 teää ainetta, sp. 303-305 °C, 603 mg (84 %).
Esimerkki 13 6-(2-(4-(4-(2,1,3-bentsotiadiatsolyyli)piperatsi-nyyli)etyyli)bentsoksatsoloni A. 125 ml:n pyöreäpohkaiseen kolviin, joka oli 30 varustettu jäähdyttimellä ja ^ίη sisääntulolla, lisättiin 2,0 (13,2 mmol) 4-amino-2,1,3-bentsotiadiatsolia, 2,54 g (13,2 mmol) mekloorietamiinihydrokloridia, 4,19 g (39,6 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 50 ml etanolia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 35 2 päivää, sitten se jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jään- 20 21868 nös siirrettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja metanolin seosta eluenttina, ja tuotteen sisältä-5 neet fraktiot kerättiin ja haihdutettiin 4-(2,1,3-bentso-tiadiatsolyyli)-N-metyylipiperatsiiniöljyksi, 628 mg (20 %). NMR (d, CDC13): NMR (d, CDC13): 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 6,8 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
B. 25 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli 10 varustettu jäähdyttimellä ja N3:n sisääntulolla, lisättiin 620 mg (2,64 mmol) 4-(2,1,3-bentsotiadiatsolyyli)-N-metyylipiperatsiinia, 0,224 ml (2,64 mmol) vinyylikloo-riformaattia ja 15 ml dikloorietaania. Reaktioseosta keitettiin palautuksella 16 tuntia, sitten se jäähdytettiin 15 ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seosta eluenttina, ja tuotteen sisältäneet fraktiot kerättiin, jolloin saatiin keltaista, kiinteää 4-(2,1,3-bentsotiadiatsolyyli ) -N-vinyylioksikarbonyylipiperatsiinia , 530 mg 20 (69 %). NMR (d, CDC13): 3,6 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,4- 5,0 (m, 2H), 6,6-7,6 (m, 4H).
C. 50 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja N3:n sisääntulolla, lisättiin 530 mg (1,83 mmol) 4-(2,1,3-bentsotiadiatsolyyli)-N- 25 vinyylioksikarbonyylipiperatsiinia ja 25 ml etanolia, ja suspensio kyllästettiin HCl-kaasulla. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 2,75 tuntia, sitten se jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin asetonilla, jolloin saatiin keltaista kiinteää N-(2,1,3-bentsotia-30 diatsolyyli)piperatsiinia, sp. 240-244 °C, 365 mg (62 %).
D. 125 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntulolla, lisättiin 365 mg (1,13 mmol) N-(2,1,3-bentsotiadiatsolyyli)-piperatsiinia, 275 mg (1,13 mmol) 6-(2-bromietyyli)- 35 bentsoksatsolonia, 359 mg (3,39 mmol) natriumkarbonaattia, 21 91868 2 mg natriumjodidia ja 40 ml etanolia. Reaktioseosta kuumennettiin palautuksessa 2 päivää, sitten se jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös siirrettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfautilia ja haihdu-5 tettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja metanolin seosta eluenttina, ja tuotteen sisältäneet fraktiot kerättiin, liuotettiin metylee-nikloridin ja metanolin seokseen, saostettiin lisäämällä HCl:n eetteripitoista liuosta, josta kiinteä aine suoda-10 tettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 228 mg (45 %) , sp. 166-170 °C.
Esimerkki 14 6-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)bentso-tiatsoloni 15 100 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varus tettu jäähdyttimellä ja ^:n sisääntulolla, lisättiin 1,0 g (3,88 mmol) 6-(2-bromietyyli)bentsotiatsolonia, 822 mg (3,88 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsiinia, 410 g (3,88 mmol) natriumkarbonaattia ja 50 ml metyyli-iso-20 butyyliketonia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 24 tuntia, sitten se jäähdytettiin ja haihdutettiin.
Jäännös siirrettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Tuloksena ollutta kiinteää ainetta käsiteltiin 25 kuumalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin valkoista, kiinteää ainetta, sp. 198-220 °C, 540 mg (36 %).
Esimerkki 15 6-(2-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyyli)-etyyli)bentsoksatsoloni 30 125 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varus tettu jäähdyttimellä, lisättiin 4,82 g (0,022 moolia) N-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsiinia (valmistettu US-patentissa 4 411 901 annetun amenetelmän mukaisesti, 5,32 g (0,022 moolia) 6-(2-bromi)etyylibentsoksatsolonia, 35 2,33 g (0,022 moolia) natriumkarbonaattia ja 50 ml me- 22 31868 tyyli-isobutyyliketonia. Seosta keitettiin palautuksessa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Etyyliasetaattikerros eristettiin, pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä 5 vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi. Öljy kromatografoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia eluenttina, ja tuotteen sisältäneet fraktiot kerättiin ja hierrettiin metyleenikloridin ja isopropyylieetterin seoksella, jolloin saatiin valkois-10 ta, kiinteää ainetta, sp. 185-187 °C. NMR (CDCl^): 1/7 (bs, 1 H), 2,8 (m, 8H), 3,6 (m, 4H), 6,9-8,0 (m, 7H).
Esimerkki 16 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyy-li)etyyli)oksindoli 15 125 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli va rustettu N2=n sisääntulolla ja jäähdyttimellä, lisättiin 0,6 g (3,20 mmol) 5-(2-kloorietyyli)oksindolia, 0,70 g (3,20 mmol) N-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsiinia, 0,68 g (6,40 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natrium-20 jodidia ja 30 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseos-ta keitettiin palautuksessa 40 tuntia, sitten se jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, eluoiden sivutuotteet etyyliasetaatilla (1 1) ja tuoteliuoksella, jossa oli 4 % 25 metanolia etyyliasetaatissa (1,5 1). Tuotteen sisältäneet fraktiot (R^ = 0,2 5 %:ssa metanolin etyyliasetaattiseok-sessa) haihdutettiin, siirrettiin metyleenikloridiin ja saostettiin lisäämällä HClrlla kyllästetty eetteriä; kiinteä aine suodatettiin ja pestiin eetterillä, kuivat-; 30 tiin ja pestiin asetonilla. Jälkimmäinen tehtiin Imettä mällä kiinteää ainetta asetonilla ja suodattamalla. Otsikon mukainen yhdiste saatiin korkealla sulavana, ei-hygroskooppisena, kiinteänä tuotteena, sp. 288-288,5 °C, 0,78 g (59 %) .
23 91 S68
Vastaavalla tavalla kuin valmistettiin 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyyli)etyyli)oks-indoli, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi-5 nyyli)etyyli)-1-etyylioksindolihydrokloridi, 25 %, sp. 278-279 °C; 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyyli) etyyli) -1-metyylioksindolihydrokloridin hemihydraat-ti, 42 %, sp. 283-285 °C; MS(%): 392(1), 232(100), 10 177(31); C22H24N4OS x HC1 x l/2H20:n analyysi: C 60,33, H 5,98, N 12,79 Löydetty: C 60,37, H 5,84, N 12,77; 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyyli) etyyli)-1-(3-kloorifenyyli)oksindolihydrokloridin hyd-15 raatti, 8 %, sp. 221-223 °C; MS(%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15); C27H25C1N40S x HC1 x H20:n analyysi: C 59,67, H 5,19, N 10,31 Löydetty: C 59,95, H 5,01, N 10,14; 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyy-20 li)etyyli)-3,3-dimetyylioksindolihydrokloridin hemi- hydraatti, 40 %, sp. 289-291 °C; MS(%): 406(1), 232(100), 177 (42); C23H26N4°S x HC1 x 1/2H20:n analyysi: C 61,11, H 6,24, N 12,39 Löydetty: C 61,44, H 6,22, N 12,01; 25 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi nyyli) etyyli)-1,3-dimetyylioksindoli, 76 %, sp. 256 °C; 5'—(2—(4—(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyyli) etyyli)spiro/syklopentaani-1,3'-indoliini721-onihydro-kloridin hemihydraatti, 50 %, sp. 291-293 °C (hajoaa); 30 MS (%) : 432 (1), 232(100), 200 (1 1), 177(36); c25H28N4OS x HC1 x 1/2H20:n analyysi: C 62,81, H, 6,33, N 11,72 Löydetty: C 63,01, H, 6,32, N, 11,34; 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi-35 nyyli)etyyli-1,3,3-trimetyylioksindolihydrokloridin 24 91868 hemihydraatti, 63 %, sp. 225-257 °C; MS(t>): 420(1 ), 232 (100), 177 (37): C24H28N4°S x HC1 x 1/2H20:n analyysi: C 61 ,85, H 6,49, N 12,02 Löydetty: C 61,97, H 6,34, N 11,93; 5 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi- nyyli) etyyli) -6-fluorioksindolihydrokloridin hydraatti, 18 S, sp. 291-293 °C; MS(%): 396(1), 232(100), 177(53); C21H21H4FOS X HC1 X 1/2H20:n analyysi: C 55,93, H 5,36, N 12,42 10 Löydetty: C 56,39, H 5,30, N 12,19; 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyy-li)etyyli)-7-fluorioksindolihydrokloridi, 9 %, sp. 253 °C; 5-(2-(4-(1,2-bentisotiatsol-3-yyli)piperatsinyyli)-etyyli)-6-kloorioksindolihydrokloridi, 20 %, sp. > 300 °C; 15 MS (%) : 488(1), 256 (4), 232 (100), 177(15); C21H21C1N40S x HC1 x 1/2Ho0:n analyysi: C 52,50, H 4,71, N 11,39 Löydetty: C 52,83, H 4,93, N 11,42; 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi-20 nyyli)etyyli)-6-fluori-3,3-dimetyylioksindolihydrokloridi, 35 %, sp. 284-286 °C; C23H25FN4°S x HC1 x H20:n analyysi: C 57,67, H 5,89, N 11,70 Löydetty: C 58,03, H 5,79, N 11,77; 5-(4-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi-25 nyyli)butyyli)oksindolin hemihydraatti, 26 %, sp. 131— 135 °C; MS(%): 406(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100); C23H26N4OS x 1/2H20:n analyysi: C 66,48, H 6,55, N 13,48 Löydetty: C 66,83, H 6,30, N 13,08; ·· 30 5-(4-(4-(1 ,2 -bentsisotiatsol-3-yyli) piperatsinyyli) - butyyli)-7-fluorioksindolin hydraatti, 7 %, sp. 126-129 °C; MS (%) : 424 (3); C^H^Fl^OS x H20:n analyysi: C 57,67, H 5,89, N 11,70 Löydetty: C 57,96, H 5,62, N 11,47; li 25 91868 5-(4-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi-nyyli)butyyli)-1-etyylioksindolin hemihydraatti, 25 %, sp. 126-128 °C? MS (%) : 424 (2), 298(10), 271 (55), 232(34), 177(53), 163(100); C25H3QN4OS x 1/2H20:n analyysi: 5 C 67,69, H 7,04, N 12,63 Löydetty: C 67,94, H 6,73, N 12,21; 5-(2-(4-(naftalen-1-yyli)piperatsinyyli) etyyli)-1-etyylioksindolihydrokloridin hydraatti, 21 %, sp. > 300 °C; MS (%) : 399 (1), 255(96), 182(30), 70(100); 10 C26H29N3° X HC^ x H20:n analyysi: C 68,78, H 7,10, N 9,26 Löydetty: C 69,09, H 6,72, N 9,20; 5-(2-(4-naftalen-1-yyli)piperatsinyyli)etyyli)-6-fluorioksindolihydrokloridi, 23 %, sp. 289-291 °C; 15 MS (%) : 389(1 ), 232 (3), 225 (100), 182 (32), 70 (84); C24H24FN3O x HC1 x 1/2CH2Cl2:n analyysi: C 62,82, H 5,60, N 8,97 Löydetty: C 62,42, H 5,82, N 8,77; ja 5- (2-(4-(naftalen-1-yyli)piperatsinyyli) etyyli)-7-20 fluorioksindolihydrokloridi, 22 %, sp. 308 °C (hajoaa); MS (%) : 389(1), 225(100); C24H24FN30 x HC1 x CH2Cl2:n analyysi : C 58,78, H 5,93, N 8,23 Löydetty: C 58,82, H 5,80, N 8,27.
25 Esimerkki 17 6- (4-(2-(3-bentsisotiatsolyyli)piperatsinyyli)-etyyli)fenyyli)bentsotiatsoloni 100 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntulolla, lisättiin 30 1,03 g (4 mmol) 6-(2-bromietyyli)bentsotiatsolonia, 0,88 g (4 mmol) N-bentsisotiatsolyylipiperatsiinia, 0,84 g (8 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 40 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 36 tuntia, sitten se jäähdytettiin, 35 suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromato- 26 868 grafoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin öljyä, joka siirrettiin me-tyleenikloridiin ja saostettiin lisäämällä HClrlla kyllästettyä eetteriä. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin 5 eetterillä, kuivattiin vähän aikaan, pestiin mahdollisimman pienellä määrällä asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoista, kiinteää ainetta, sp. 288-290 °C, 1,44 g (76,7 %).
Esimerkki A
10 A. Noudattaen esimerkissä 12A kuvattua yleistä menetelmää, jolla valmistettiin 5-(klooriasetyyli)oks-indoli, valmistettiin seuraavat välituotteet sopivista indoleista: 5-(klooriasetyyli)-1-etyylioksindoli (81 %, sp.
15 157-159 °C, NMR(CDC13); 1,30 (t, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,85 (q, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,85-8,15 (m, 2H) ; 5-(klooriasetyyli)-1-metyylioksindoli (C11H10ClNO2, 92 %, sp. 201-202 °C); 1 -(3-kloorifenyyli)-5-klooriasetyyli)oksindoli, 20 98 %, sp. 143-145 °C, NMR (DMSO-dg): 3,85 (br, s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,8 (d, 1 H) , 7,4-7,6 (m, 4H), 7,9 (s+b, 2H) ; MS (%) : 319 (17), 270 (100), 179 (46), 178 (38), 1,3-dimetyyli-5-(klooriasetyyli)oksindoli, 97 %, sp. 206-207 °C; 25 5 '- (klooriasetyyli) -spirosyklopentaani/T, 3'_/- indol-2'-oni, 99 %, sp. 203-204 °C (hajoaa); NMR (DMSO-dg): 2,0 (br s, 8H), 4,95 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,8 (d+s, 2H), 10,6 (br s, 1 H); 5- (klooriasetyyli)-1,3,3-trimetyylioksindoli, 82 %, 30 sp. 182-185 °C, NMR (CDC13): 1,45 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,0(d, 1H); 6- fluori-5-(klooriasetyyli)oksindoli, 96 %, sp. 178-180 °C; NMR (DMSO-dg): 2,5 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 6,7-7,2 (m, 2H), 7,8 (d, 1H) ;
II
91868 7-fluori-5-(klooriasetyyli)oksindoli, 91 %, sp . 194-196 °C NMR (DMSO-dg): 3,68 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,65-7,9 (dd, 2H); 6-kloori-5-(klooriasetyyli)oksindoli, 99 %, sp.
5 206-207 °C; 5-(klooriasetyyli)-3,3-dimetyyli-6-fluorioksindo-li, 89 %, sp. 185-188 °C; 5-(γ-klooributyryyli)oksindoli, 84 %, öljyä, MS ( %) : 239, 237 (55) ; 10 1-etyyli-5-(γ-klooributyryyli)oksindoli, 995, öljyä, NMR (CDC13): 1,2 (5, 3H), 1,5-27,8 (m, 5H), 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,5-4,0 (m, 3H) , 6,8-7,0 (d, 1H) , 7,9 (s, 1H), 7,95 (d,95 (d, 1H); ja 5-(γ-klooributuryyli)-7-fluorioksindoli, 53 %, 15 sp. 156-160 °C.
Esimerkki B
Samanlaisella menettelyllä kuin esimerkissä 12B käytettiin 5-(2-kloorietyyli)oksindolin valmistamiseen, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 5-(2-kloorietyyli)-1-etyylioksindoli, 93 %, sp.
120-122 °C; NMR (CDC13): 1,30 (5, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,65-4,0 (m, 4H), 6,8-7,3 (m, 3H); 5-(2-kloorietyyli)-1-metyylioksindoli, 99 %, sp. 127-130 °C; NMR (CDCl-j) : 3,1 (5, 2H) , 3,2 (s, 2H) , 3,5 25 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (d, 1H) ; 5-(2-kloorietyyli)-1-(3-kloorifenyyli)oksindoli, 83 %, sp. 75-76 °C; 5-(2-kloorietyyli)-1,3-dimetyylioksindoli, 58 %, 30 sp. 73-75 °C, NMR (CDC13): 1,45-1,55 (d, 3H), 3,0-3,2 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30-3,60 (q, 1H), 3,65-3,90 (t, 2H), 6,85-6,90 (d, 1 H), 7,15 (s, 1H), 7,15-7,30 (d, 1H); 5'-(2-kloorietyyli)-spiro/syklopentaani-1,3'-indoliini7"2'-oni, 92 %, sp. 140-142 °C; NMR (DMSO-dg): 35 2,8 (br s, 8H), 2,9 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,6-7,1 (m, 3H) , 10,2 (br s, 1 H) ; 91868 28 5-(2-kloorietyyli)-1,3,3-trimetyylioksindoli, 83 %, öljyä; 5-(2-kloorietyyli)-6-fluorioksindoli, 62 %, sp.
188-190 °C; NMR(DMSO-dg) 3,05 (t, 2H), 3,5 (2, 2H), 5 3,85 (t, 2H), 6,6-7,3 (m, 2H) ; 5-(2-kloorietyyli)-7-fluorioksindoli, 79 %, sp.
176-179 °C; MS(%): 213(50, 180(20), 164(100), 136(76)? 5-(2-kloorietyyli)-6-kloorioksindoli, 94 %, sp.
210-211 °C; 10 5-(2-kloorietyyli)-3,3-dimetyyli-6-fluorioksindo li (C,„H C1FNO), 84 %, sp. 195-198 °C, NMR (DMSO-dc);
Λ Δ I j O
1,3 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 10,1 (br s, 1H); 5-(4-klooributyyli)oksindoli, 40 %, öljyä, 15 NMR (CDC13): 1,6-2,0(m, 4H), 2,6(m, 2H), 3,6(m, 4H), 6,8-7,15 (m, 3H), 9,05 (br s, 1H) ; 5-(4-klooributyyli)-1-etyylioksindoli, 48 %, öljyä, NMR (CDCl-j) : 1,25 (5, 3H) , 1,5-1,95 (m, 4H) , 2,6 (m, 2H) , 3,5(s, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,75 (q, 2H) , 20 6,7-7,2 (m, 3H); ja 5-(4-klooributyyli)-7-fluorioksindoli, 71 %, sp.
168-173 °C.
I,
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 Ar-N^_^N-(C2H4)n-(I) 10 jossa Ar on naftyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fluorilla, kloorilla, nietoksilla, syaanilla tai nitrolla; kinolyyli; 6-hydroksi-8-kinolyyli; kinatsolyyli; bentso-15 isotiatsolyyli; bentsotiadiatsolyyli; 3-indatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-trifluorimetyylifenyy-lillä; ftalatsinyyli; tai tetralinyyli; n on 1 tai 2; ja X ja Y muodostavat yhdessä sen fenyylin kanssa, 20 johon ne ovat kiinnittyneet, 2'-oksospiro[syklopentaani-1,3'-indolinyyli]n; oksindolyylin, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 C1.3-alkyylillä tai yhdellä kloorilla, fluorilla tai fenyylillä, jolloin fenyyli on mahdollisesti substituoitu yhdellä kloorilla tai fluorilla; bents-25 oksatsolonyylin; bentsotiatsolonyylin; tai bentsoimidat- solonyylin; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happo-additiosuolan tai hydraatin valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että piperatsiini, jolla on kaava 30 /-\ Ar-N NH (II) N_/ jossa Ar on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yh-35 disteen kanssa, jolla on kaava 30 91868 Hal(C2H4>n-V 5 jossa X, Y ja n ovat edellä määriteltyjä ja Hai on fluori, kloori, bromi tai jodi, ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai hydraatiksi sinänsä tunnetulla 10 tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X ja Y muodostavat yhdessä sen fenyylin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, bents-oksatsolonyylin tai oksindolin.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ar on naftyyli ja n on 1.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ar on bentsoisotiatsolyyli ja n on 1. li 91868 31
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8700423 | 1987-03-02 | ||
| US8700423 | 1987-03-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880941A0 FI880941A0 (fi) | 1988-03-01 |
| FI880941A FI880941A (fi) | 1988-09-03 |
| FI91868B true FI91868B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91868C FI91868C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=22202301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880941A FI91868C (fi) | 1987-03-02 | 1988-03-01 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0281309B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0710837B2 (fi) |
| KR (1) | KR900003492B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015057B (fi) |
| AR (1) | AR244673A1 (fi) |
| AT (1) | ATE70833T1 (fi) |
| AU (1) | AU583762B2 (fi) |
| BA (1) | BA98296A (fi) |
| CA (1) | CA1300139C (fi) |
| CZ (1) | CZ281257B6 (fi) |
| DD (1) | DD272077A5 (fi) |
| DE (3) | DE10299021I1 (fi) |
| DK (1) | DK173065B1 (fi) |
| EG (1) | EG18398A (fi) |
| ES (1) | ES2040838T3 (fi) |
| FI (1) | FI91868C (fi) |
| GR (1) | GR3003459T3 (fi) |
| HU (1) | HU207860B (fi) |
| IE (1) | IE60849B1 (fi) |
| IL (1) | IL85495A (fi) |
| LU (1) | LU90944I2 (fi) |
| MX (1) | MX173362B (fi) |
| MY (1) | MY103352A (fi) |
| NO (2) | NO170977C (fi) |
| NZ (1) | NZ223694A (fi) |
| PH (1) | PH24119A (fi) |
| PL (1) | PL157897B1 (fi) |
| PT (1) | PT86866B (fi) |
| SU (1) | SU1644716A3 (fi) |
| YU (1) | YU46639B (fi) |
| ZA (1) | ZA881447B (fi) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60130573A (ja) * | 1983-12-15 | 1985-07-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾ−ル誘導体 |
| US4720297A (en) * | 1985-09-27 | 1988-01-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Benzothiazolones, and their production and use as herbicides |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| FR2631625B1 (fr) * | 1988-05-17 | 1992-10-16 | Synthelabo | Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| US5015740A (en) * | 1988-08-05 | 1991-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| WO1990006303A1 (en) * | 1988-12-02 | 1990-06-14 | Pfizer Inc. | Arylpiperidine derivatives |
| WO1991000863A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
| EP0429341A3 (en) * | 1989-11-20 | 1991-11-13 | Rhone-Poulenc Sante | Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them |
| FR2655042B1 (fr) * | 1989-11-29 | 1994-01-21 | Adir Cie | Nouvelles benzothiazolinones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2655988B1 (fr) * | 1989-12-20 | 1994-05-20 | Adir Cie | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5162324A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166157A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166156A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| FR2671350A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-10 | Adir | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2667068B1 (fr) * | 1990-09-26 | 1994-09-09 | Adir | Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5268381A (en) * | 1990-09-26 | 1993-12-07 | Adir Et Compagnie | Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| FR2674524B1 (fr) * | 1991-03-25 | 1993-05-21 | Adir | Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
| KR0179063B1 (ko) * | 1993-02-04 | 1999-03-20 | 사사이 아키라 | 항정신병 작용을 갖는 화합물 |
| FR2702214B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-14 | Adir | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9305623D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ES2083319B1 (es) * | 1993-09-20 | 1997-01-16 | Pfizer | Monohidrato de clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona. |
| AU687155B2 (en) * | 1994-03-22 | 1998-02-19 | Les Laboratoires Servier | Novel aminoalkyl benzothiazolinones, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2717807B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-04-19 | Adir | Nouvelles 6- [(4-arylalkyl-1-piperazino)alkyl] benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| US6187774B1 (en) * | 1996-03-04 | 2001-02-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| AU730856C (en) * | 1996-05-07 | 2001-11-15 | Pfizer Inc. | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol- 3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)- indol-2-one(=ziprasidone),it's preparation and it's use as dopamine D2 antagonist |
| FR2755690B1 (fr) * | 1996-11-08 | 1998-12-18 | Adir | Nouveaux derives aminomethyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| AR030357A1 (es) | 2000-08-18 | 2003-08-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol |
| DE60231507D1 (de) | 2001-07-20 | 2010-07-01 | Psychogenics Inc | Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten |
| US20060089400A1 (en) * | 2002-05-03 | 2006-04-27 | The Vernalis Group Of Companies | Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolylcis/trans-isomerases |
| MXPA05003658A (es) * | 2002-10-28 | 2005-06-08 | Warner Lambert Co | Derivados de piperazina sustituidos con oxindol. |
| WO2004100956A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Method for enhancing cognition using ziprasidone |
| JP2007502856A (ja) * | 2003-05-16 | 2007-02-15 | ファイザー・プロダクツ・インク | 精神病性障害および抑うつ性障害の治療 |
| WO2004100955A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Anxiety treatments with ziprasidone |
| HUP0400953A3 (en) * | 2004-05-11 | 2008-02-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
| KR20070011551A (ko) * | 2004-05-11 | 2007-01-24 | 에지스 지오기스제르기아르 엔와이알티. | 알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체 |
| WO2006011157A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-02-02 | Lupin Limited | Methods for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
| HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
| JO2642B1 (en) | 2006-12-08 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| JO2849B1 (en) * | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| AU2008240729B2 (en) | 2007-04-23 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| DK2148873T3 (da) | 2007-04-23 | 2012-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-alkoxypyridazinderivater som hurtigt dissocierende dopamin 2- receptorantagonister |
| ES2398625T3 (es) | 2008-07-03 | 2013-03-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-(1-Piperazinil)-piritazinas sustituidas como antagonistas de receptores 5-HT6 |
| ES2622161T3 (es) | 2008-07-31 | 2017-07-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piridinas sustituidas con piperazin-1-il-trifluorometilo como antagonistas del receptor de la dopamina 2 de disociación rápida |
| PL2445502T5 (pl) * | 2009-06-25 | 2023-03-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Związki heterocykliczne do leczenia zaburzeń neurologicznych i psychologicznych |
| PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| MA41169A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
| JP7384812B2 (ja) | 2018-03-05 | 2023-11-21 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾール投与戦略 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179505A (en) * | 1977-03-30 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives |
| FR2536749A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
| JPH0625181B2 (ja) * | 1985-03-27 | 1994-04-06 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| ZA864632B (en) * | 1985-06-22 | 1988-02-24 | Sandoz Ltd | Thiazoles,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| HUT43600A (en) * | 1985-06-22 | 1987-11-30 | Sandoz Ag | Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
-
1987
- 1987-03-02 MX MX1062188A patent/MX173362B/es unknown
-
1988
- 1988-02-22 IL IL85495A patent/IL85495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 DE DE2002199021 patent/DE10299021I1/de active Pending
- 1988-02-24 DE DE8888301561T patent/DE3867089D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 DE DE19883867089 patent/DE10299021I2/de active Active
- 1988-02-24 EP EP88301561A patent/EP0281309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 ES ES198888301561T patent/ES2040838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 AT AT88301561T patent/ATE70833T1/de active
- 1988-02-29 PT PT86866A patent/PT86866B/pt active IP Right Grant
- 1988-02-29 CA CA000560086A patent/CA1300139C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-01 ZA ZA881447A patent/ZA881447B/xx unknown
- 1988-03-01 MY MYPI88000206A patent/MY103352A/en unknown
- 1988-03-01 SU SU884355508A patent/SU1644716A3/ru active
- 1988-03-01 IE IE57488A patent/IE60849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 YU YU40688A patent/YU46639B/sh unknown
- 1988-03-01 HU HU88976A patent/HU207860B/hu unknown
- 1988-03-01 NO NO880901A patent/NO170977C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 NZ NZ223694A patent/NZ223694A/xx unknown
- 1988-03-01 PH PH36572A patent/PH24119A/en unknown
- 1988-03-01 EG EG115/88A patent/EG18398A/xx active
- 1988-03-01 AU AU12537/88A patent/AU583762B2/en not_active Expired
- 1988-03-01 FI FI880941A patent/FI91868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 CN CN88101642A patent/CN1015057B/zh not_active Expired
- 1988-03-01 CZ CS881317A patent/CZ281257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 PL PL1988270925A patent/PL157897B1/pl unknown
- 1988-03-01 AR AR88310191A patent/AR244673A1/es active
- 1988-03-01 DD DD88313286A patent/DD272077A5/de unknown
- 1988-03-01 DK DK198801083A patent/DK173065B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-02 KR KR1019880002163A patent/KR900003492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-02 JP JP4945288A patent/JPH0710837B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-30 GR GR91402162T patent/GR3003459T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980296A patent/BA98296A/bs unknown
-
2002
- 2002-05-28 NO NO2002004C patent/NO2002004I2/no unknown
- 2002-08-07 LU LU90944C patent/LU90944I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91868B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| US4831031A (en) | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity | |
| US4883795A (en) | Piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| DE69810889T2 (de) | Heterozyklische Piperazinyl Verbindungen zur Behandlung von Demenz | |
| JP2006528236A (ja) | ジプラシドンを用いて認知を増強する方法 | |
| JPH0717633B2 (ja) | ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬 | |
| US6177569B1 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands | |
| JP2007502856A (ja) | 精神病性障害および抑うつ性障害の治療 | |
| KR20060009938A (ko) | 양극성 장애 및 연관된 증상의 치료 | |
| IE913940A1 (en) | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents | |
| EP0204215A1 (en) | 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines | |
| JP3004969B2 (ja) | トゥレット症候群の治療用薬剤 | |
| EP0279598A2 (en) | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds | |
| US6441175B1 (en) | 1-(N'-arylalkylaminoalkyl)aminoisoquinolines: a new class of dopamine receptor subtype | |
| KR100469188B1 (ko) | 녹내장 및 허혈성 망막증 치료용 제약 조성물 | |
| HU211523A9 (hu) | Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik. | |
| Lowe et al. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity | |
| JPS61501988A (ja) | ３−および５−〔ビシクリックエ−テルまたはビシクリックアルキレンチオエ−テル〕アルキレンアミノチアトリアジン類およびそれらの薬剤使用法 | |
| EP1757292A1 (en) | Method of treating ocd and tic disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |
|
| MA | Patent expired |