HU207860B - Process for producing heterocyclic piperazinyl derivatives - Google Patents

Process for producing heterocyclic piperazinyl derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU207860B
HU207860B HU88976A HU97688A HU207860B HU 207860 B HU207860 B HU 207860B HU 88976 A HU88976 A HU 88976A HU 97688 A HU97688 A HU 97688A HU 207860 B HU207860 B HU 207860B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
yield
ethyl
mmol
formula
piperazinyl
Prior art date
Application number
HU88976A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50330A (en
Inventor
John Adams Lowe Iii
Arthur Adam Nagel
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22202301&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU207860(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT50330A publication Critical patent/HUT50330A/hu
Publication of HU207860B publication Critical patent/HU207860B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

A találmány tárgya eljárás aril-piperazinil-etil(vagy butil)-heterociklusos vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Aril-piperazinil-etil-heterociklusos vegyületek és használatuk pszichiátriai (elmegyógyászati) rendellenességek kezelésére ismeretes a 4558060 számú USA-beli szabadalmi leírásból. Az arilcsoport ezekben a technika állásához tartozó vegyületekben valamely pirimidinil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport. Olyan vegyületekről, amelyekben butilcsoport van a piperazinil- és a heterociklusos csoport között, nem történik említés, továbbá nem ismertek a benzoxazolonoktól eltérő heterociklusos csoportok sem.
A találmány szerinti eljárással előállítható aril-piperazinil-etil(vagy butil)-heterociklusos vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik az (I) általános képlettel írhatók le. Ebben a képletben Ar naftilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil- vagy metoxicsoporttal van helyettesítve; kinolilcsoport; 6-hidroxi-8-kinolilcsoport; kinazolilcsoport; benzoizotiazolilcsoport; benzotiadiazolcsoport; N-(3-trifluor-metil-fenil)indazol-3-iI-csoport vagy ftalazinilcsoport;
n értéke 1 vagy 2 szám; és
X és X együtt azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódik, spiro/ciklopentán-l,3’-indolinil)-csoportot; oxindolilcsoportot, amely adott esetben a gyűrű nitrogén atomon 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy klór-fenil-csoporttal, a gyűrű szénatomon egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, vagy klór- vagy fluoratommal van helyettesítve; benzoxazolonilcsoportot; benzotiazolonilcsoportot vagy benzimidazolonilcsoportot képez.
Az adott esetbeni helyettesítés a naftil- és az oxindolilcsoportban mind a naftil-, mind az oxindolilcsoportban lehet. Ilyen csoport például a 6-fluor-naftil-, a 4-metoxi-naftil-, az 1-etil-oxindolil- és a 6-fluoroxindolil-csoport. Az oxindolilcsoport 1-3 szénatomos alkilcsoport-helyettesítője metil- vagy etilcsoport lehet.
Előnyösek azok az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben n értéke 1 szám, míg X és Y azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódik bezoxazolonil-csoportot alkot, és azok a vegyületek, amelyekben Ar naftil- vagy benzizotiazolilcsoport.
Néhány előnyös vegyületet a következőkben sorolunk fel:
6-/-2-[4-/l-naftil/-piperazinil-etiI/-bezoxazolon,
6-/2-[4-/8-kinolín/-piperazinil]-etil/-benzoxazolon,
6-/2-[4-/4-kinazolinil/piperazinil]-etil-benzoxazolon,
6-/2-[4-/4-ftáiazinil/-piperazinil]-etil/-benzoxazolon,
6-/2-[4-/l,2-benzizotiazoliI/-piperazinil]-etil/-benzoxazolon,
6-/2-[4-/l-naftiI/-piperazinil]-etil/-oxindol, és a 6-2-[4-/l-naftil/-piperazinil]-etil/-benzimidazolon.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat és gyógyszerészetileg elfogadható vivó'anyagot vagy hígítószert tartalmaznak. Előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek a fent felsorolt (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként.
Az (I) általános képletű aril-piperazinil-etil(vagy butil)-heterociklusos vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű piperazint (III) általános képletű vegyületekkel, amelyekben Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, reagáltatunk.
Ezt a kapcsolási reakciót általában poláros oldószerben, így rövidszénláncú alkoholban, például etanolban, dimetil-formamidban vagy metil-izobutil-ketonban, és valamely gyenge bázis, így tercier amin, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, jelenlétében hajtjuk végre. A reakciónál előnyösen katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot és valamilyen semlegesítő szert, így nátrium-karbonátot, is alkalmazunk a hidrogénklorid semlegesítésére. A reakciót előnyösen az oldószer visszafolyatásí hőmérsékletén végezzük.
A (II) általános képletű piperazin-származékokat a szakterületen ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Előnyösen az előállítást úgy végezhetjük, hogy valamely ArHal általános képletű aril-halogenidet, amelyben Ar jelentése az előzőekben megadott és Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, piperazinnal reagáltatunk szénhidrogén oldószerben, így toluolban az oldószer visszafolyatásí hőmérsékletén körülbelül fél órától 24 óra hosszáig terjedő időszakaszban. Más változatban a (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely ArNH2 amino-helyettesített arilvegyületet, amelyben Ar jelentése a fent megadottakkal egyezik, szekunder aminnal való kezelés közben ciklizálunk és így kialakítjuk a piperazingyűrűt, amely az Ar arilcsoporthoz kapcsolódik.
A (III) általános képiem vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. :gy például a (III) általános képletű vegyületeket úgy sápjuk, hogy valamely halogén-ecetsavat vagy halogén-butirsavat, amelyben a halogén-helyettesítő fluor-, klór- vagy bróm- vagy jódatom, egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben X és Y jelentése az előzőekben megadott, míg m értéke 1 vagy 3 szám, reagáltatunk. A keletkező (V) általános képletű vegyületeket ezután például trietil-szilánnal és trifluor-ecetsavval redukáljuk nitrogéngáz légkörben és így (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítunk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit hagyományos módon állítjuk elő. Ennek során az (I) általános képletű szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját körülbelül egy egyenértéknyi gyógyszerészetileg elfogadható savval kezeljük. A kapott elegyet hagyományos módon betöményítjük és a sót átkristályosítással elkülönítjük. Megfelelő savak erre a célra az ecetsav, tejsav, szukcinsav, maleinsav, borkősav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, benzoesav, fahéjsav, fumársav, kénsav, foszforsav, hidrogénklorid, hidrogénbromid, hidrogénjodid, szulfaminsav, a szulfonsavak, így a metán-szulfonsav és a benzol-szulfonsav, valamint a rokon savak.
HU 207 860 Β
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek neuroleptikus hatását szabványos módszerekkel határozhatjuk meg. Egy ilyen módszer szerint SpragueDawley hím patkányokat előkezelünk megfelelődózisú, szubkután injekció formájában beadott, vizsgálandó vegyülettei. Fél óra múlva az összes patkányt intraperitoneálisan beoltjuk 1 mg/kg apomorfinhidrokloriddal 0,1 tömeg%-os aszkorbát-oldatban oldva. Ezután megfigyeljük a patkányok viselkedését és a következő skála szerint értékeljük 5, 15, 25, 35 és 45 perccel az apomorfin beadása után a viselkedést; 0=élénk, de nem mozgékony, 1 = körben mozog a ketrecben, 2=időszakosan szaglászik, 3 = folytonosan szaglászik nem folytonos szájmozgás mellett és 4=folytonos nyaló- és rágómozgásokat végez.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek neuroleptikus hatása lehetővé teszi, hogy ezeket a vegyületeket felhasználjuk embereknél jelentkező kedélybetegségek (pszichotikus rendellenességek), különösen a skizofréniás típusú pszichotikus rendellenességek kezelésére. Különösen alkalmasak ezek a hatóanyagok a szorongás, az izgatottság, a túlzott harciasság, a feszültség és a társasági vagy érzelmi visszahúzódás megszüntetésére vagy javítására kedélybetegeknél.
Az (I) általános képletű neuroleptikus hatású vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat beadhatjuk a humán betegeknek egymagukban vagy előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok vagy hígítószerek kombinációjában gyógyszerkészítmények alakjában a szabványos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A hatóanyag-tartalmú készítményeket beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan. A parenterális beadás általában intravénásán vagy intramuszkulárisan történik. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat és a vivőanyagokat a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények rendszerint 1:6-2:1, előnyösen 1; 4-1:1 tömegarányban tartalmazzák. A választott arány azonban számos tényező függvénye lehet. Ilyen tényezők a hatóanyag oldhatósága, az adag formája és a beadás módja.
Valamely találmány szerinti eljárással előállított neuroleptikus készítmény orális beadásra a tabletta vagy a kapszula, illetve valamely vizes oldat vagy szuszpenzió. Az orális beadásra készült tabletták vivőanyagként tartalmazhatnak laktózt és kukorícakeményítőt, csúsztatószert, így magnézium-sztearátot. Az orális beadásra készült kapszuláknál hígítószerként használható a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Abban az esetben, ha vizes szuszpenziőt készítünk orális használatra, akkor a hatóanyagot kombinálhatjuk emulgeáló és szuszpendáló szerekkel. Kívánt esetben bizonyos édesítő és/vagy ízesítő anyagot is adhatunk a készítményekhez. Intramuszkuláris és intravénás használatra a hatóanyagok steril oldatait készíthetjük el és az oldatok pH-ját megfelelőmódon állíthatjuk be és az oldatokat pufferoljuk. Intravénás használatra az oldott anyagok koncentrációját úgy szabályozhatjuk, hogy azok izotóniásak legyenek.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket humán betegeknél pszichotikus rendellenességek kezelésére használjuk, akkor a napi adagot mindenkor a kezelőorvos határozza meg. Ezenkívül az adagolás függ az egyes betegek korától, súlyától és attól, hogy a betegek hogyan reagálnak a gyógyszerre, valamint a betegnél jelentkező tünetek súlyosságától. A legtöbb esetben a hatásos mennyiség a pszichotikus rendellenességek kezelésére 5 mg-tól 500 mg-ig terjed, előnyösen 50 és 100 mg között mozog naponta egyszeri vagy elosztott adagokban orális vagy parenterális beadás esetén. Bizonyos esetekben szükség lehet arra, hogy ezeket az adagolási határokat túllépjük.
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
6-{2-[4-(l -naftil )-piperazinil-etil}-benzoxazolon
A) Egy 500 ml-es három nyakú gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei és N2-gáz bevezetővel látunk el, beviszünk 200 g polifoszforsavat, 13,51 g (0,1 mól) benzoxazolont és 13,89 g (0,1 mól) brómecetsavat. A reakcióelegyet keverés közben 115 °C-on melegítjük 2,5 óra hosszat és utána 1 kg jégre öntjük. Az elegyet 1 óra hosszat mechanikusan keverjük és eközben bíbor színű szilárd anyag képződik, amelyet szűréssel elkülönítünk és vízzel mosunk. A szilárd anyagot acetonnal feliszapoljuk 30 perc alatt, kis mennyiségű bíborszínű szilárd anyagot kiszűrünk és a barna színű szűrletet betöményítjük. A keletkező sötétbarna színű gumiszerű anyagot 30 perc alatt feliszapoljuk 150 ml etanolban és a barna színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és etanollal mossuk. A szilárd anyag olvadáspontja 192-194 °C.
6,6 g (0,0257 mól) ily módon előállított szilárd anyagot beviszünk egy 100 ml-es három nyakú gömblombikba, amelyet mágneses keverővei, csepegtető tölcsérrel, hőmérővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, majd hozzáadunk 19,15 ml (0,257 mól) trifluor-ecetsavat. Ezután 9,44 ml (0,0591 mól) trietil-szílánt adunk keverés közben cseppenkét az elegyhez 30 perc alatt. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és utána 150 g jégre öntjük. Az elegyet 15 percig keverjük és a barna színű gumiszerű anyagot szűréssel elkülönítjük. A gumit 100 ml etil-acetátban oldjuk és 125 ml ciklohexánt adunk az oldathoz. Ily módon barna színű csapadékot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk és ciklohexánnal mosunk. A szűrletet bepároljuk és a keletkező sárga színű szilárd anyagot 50 ml izopropil-éterrel mossuk. A halványsárga színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon 2,7 g 6-(2-bróm-etil)benzoxazolon kapunk, amely 11 tömeg%-os kitermelésnek felel meg a két lépésre számítva.
Op.: 148-151 °C.
B) Egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet mágneses keverővei, visszafolyó hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beadagolunk 0,618 g (2,10 mmól) N(l-naftil)-piperazint, 0,472 g (1,95 mmól) 6-(2-bróm3
HU 207 860 Β etil)-benzoxazolont, 0,411 ml (2,92 mmól) trietil-amint. 50 ml etanolt és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot. A reakcióelegyet 3 napon át visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A kapott barna színű gumiszerű anyagot megosztjuk 50 ml víz és 75 ml metilén-klorid között, miközben a pH-t 1 normál vizes NaOH-oldattal állítjuk be, majd kevés metanolt adunk az elegyhez annak érdekében, hogy megkönnyítsük a fázisok szétválását. A metilén-kloridos réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk.
A tennéket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, hidrogénkloríd-gázzal kezeljük és a tennék keletkező hidrogénklorid-sóját szűréssel elkülönítjük. Ily módon fehér színű szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület.
Op.: 282-285 ’C.
A kapott tennék 213 mg, amely 23 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
2. példa
6-{2-[4-(!-naftil)-piperazinil] -etilj-benzimidazolon
A) Egy 500 ml-es 3-nyakú gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beadagolunk 100 g polifoszforsavat, 6,7 g (0,05 mól) benzoxazolont és 6,95 g (0,05 mól) brómecetsavat. A reakcióelegyet 115 °C-on keverjük 1,5 óra hosszat és utána 1 kg jégre öntjük. Az elegyet 1 óra hosszat mechanikusan keverjük, amelynek során szürke színű szilárd anyag keletkezik. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, majd acetonban 30 perc alatt feliszapoljuk. A kis mennyiségű keletkező bíbor színű szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A kapott sötétbarna színű gumiszerű anyagot etil-acetát/víz-elegyben felvesszük, a szerves réteget vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 6,5 g szilárd anyagot kapunk, amely 51 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
NMR (d, DMSO-d6): 5,05 (s, 2H), 7,4 (m, IH), 7,78,05 (m, 2H).
6,0 g (0,0235 mól) ily módon kapott szilárd anyagot egy 100 ml-es 3-nyakú gömblombikba viszünk, amelyet mágneses keverővei, csepegtető tölcsérrel, hőmérővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, és hozzáadunk 18,2 ml (0,235 mól) trifluor-ecetsavat, majd 8,64 ml (0,0541 mól) trietil-szilánt cseppentetünk 30 perc alatt, keverés közben az elegyhez.
A reakcióelegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten és utána 150 g jégre öntjük, majd az egészet még 14 percig keverjük. A keletkező rózsaszínű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és így 5,0 g 6-(2-brómetil)-benzimidazolont kapunk, amely 42 tömeg%-os kitermelésnek felel meg a két lépésre vonatkoztatva.
Op.: 226-230 ’C.
B) Egy 100-ml-es gömblombikba, amelyet mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beviszünk 2,64 g (12,4 mól) N-(lnaftil)-piperazint, 3,0 g (12,4 mmól) 6-(2-bróm-etil)benzimidazolont, 1,31 g (12,4 mmól) nátrium-karbonátot, 50 ml metíl-izobutil-ketont és katalitikus menynyiségű nátrium-jodidot. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. Ily módon barna színű gumiszerű anyagot kapunk, amelyet megosztunk 50 ml víz és 75 ml etilacetát között. Az etil-acetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, nátirum-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránban felveszszük, HCl-gázzal kezeljük és a termék keletkező hidrokloridsóját szűréssel elkülönítjük. Ily módon 716 mg fehér színű szilárd anyagot kapunk, amely 14 tömeg%os kitermelésnek felel meg.
Op.: 260-262 ’C.
3. példa
6-{2-[4-(8-kinolil)-piperazinil]-etil}-benzoxazolon
Egy 35 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beviszünk 0,36 g (1,5 mmól) 6-bróm-etil-benzoxazolont, 0,32 g (1,5 mmól) 8-piperazinil-kinolint, 0,2 g (1,9 mmól) nátrium-karbonátot, 50 mg nátrium-jodidot és 5 ml etanolt. A reakcióelegyet 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, vízzel hígítjuk és a pH-t 4-re állítjuk be 1 normál NaOH-oldattal, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepárpoljuk. Ily módon 0,3 g sárga színű olajat kapunk. Az olajat etil-acetátban oldjuk, az etilacetátos oldatot HCl-gázzal telítjük és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk és így 0,18 g sárga színű sót kapunk.
Op.: 200 ’C.
NMR (d, CDC13): 2,74 (m, 2H), 2,89 (m, 6H), 3,44 (m,
4H), 6,76-8,42, (m, 7H), 8,07 (m, IH), 8,83 (m,
IH).
4. példa
6-{2-[4-(4-kinazolinil)-piperazinil]-etil}-benzoxazolon
Egy 35 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beviszünk 1,22 g (5,05 mmól) 6-bróm-etil-benzoxazolont, 1,08 g (5,05 mmól) 4-piperazinil-kinolint, 0,85 g (8,0 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 35 ml etanolt. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, vízzel hígítjuk és a pH-t 4-re állítjuk be 1 normál HCl-oldattal. A vizes réteget elkülönítjük, a pH-t 7-re állítjuk be 1 normál NaOH-oldattal és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 1,3 g sárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat kloroformból kikristályosítjuk és így 1,1 g termékhez jutunk, amelyet etilacetátban oldunk. Az etil-acetátos oldatot HCl-gázzal telítjük és az elegyet szárazra pároljuk, így maradékként 0,9 g sárga színű sót kapunk, amely 58 tömeg%os kitermelésnek felel meg.
HU 207 860 Β
Op.: 200 ’C.
NMR (d, CDC13): 2,72 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 3,83 (m,
4H), 6,9-7,9 (m, 7H), 8,72 (s, IH).
5. példa
6-{2-[4-(4-ftalazinil)-piperazinil]-etil}-benzoxazolon
Egy 35 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 1,13 g (4,7 mmól) 6-bróm-etil-benzoxazolont, 1,0 g (4,7 mmól) 4-piperazinil-ftalazint, 0,64 g (6,0 mmól) nátrium-karbonátot és 30 ml etanolt. A reakcióelegyet 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, vízzel hígítjuk és a pH-t
4-re állítjuk be 1 normál HCl-oldattal. A vizes réteget elkülönítjük, a pH-t 7-re állítjuk be 1 normál NaOH-oldattal és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 0,5 g vörös színű olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást kloroform-metanol-eleggyel végezzük. Ily módon 0,2 g rózsaszínű olajat kapunk. Az olajat etilacetátban oldjuk és az etil-acetátos oldatot HCl-gázzal telítjük, majd az elegyet betöményítjük. Ily módon 0,37 g sárga színű sót kapunk, amely 11 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
Op.: 200 ’C.
NMR (d, CDC13): 2,78 (m, 2H), 2,88 (tn, 6H), 3,65 (m,
4H), 7,0-8,1 (m, 7H), 9,18 (s, IH).
6. példa
6-{2-[4-(4-metoxÍ-l-naftil)-piperazinil]-etil}bezoxazolon
Egy 35 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 0,24 g (1,0 mmól) 6-bróm-etil-benzoxazolont, 0,24 g (1,0 mmól) 4-metoxi-l-piperazinil-naftalint, 0,13 g (1,2 mmól) nátrium-karbonátot és 25 ml etanolt. A reakcióelegyet 36 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, vízzel hígítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 0,49 g sárga színű olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást kloroformmal végezzük, így 0,36 sárga színű kristályos anyagot kapunk. A szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk, az etil-acetátos oldatot HCl-gázzal telítjük és az elegyet szárazra pároljuk. Ily módon 0,26 g fehér színű sókristályokat kapunk, amely 55 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
Op.: 200 ’C.
NMR (d, CDC13): 2,8-3,2 (m, 12H), 4,01 (s, 3H),
6,7-7,6 (m, 7H), 8,26 (m, 2H).
7. példa
6-{2-[4-(5-tetralinil)-piperazinil]-etil}-benzoxazolon
Egy 35 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, betáplálunk 1,0 g (3,9 mmól) 6-bróm-etil-benzoxazolont, 0,85 g (3,9 mmól) 5-piperazinil-tetralint, 0,4 g (3,9 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 30 ml izopropanolt. A reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetát/víz-elegyben és a pH-t 2,0-re állítjuk be 1 normál HCl-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etil-acetát/víz-elegyben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját 8,5-re állítjuk be 1 normál NaOHoldattal és az etil-acetátos réteget elkülönítjük. Ezt az etil-acetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 0,7 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk és az etil-acetátos oldatot HCl-gázzal telítjük, majd az elegyet szárazra pároljuk. Ily módon 0,70 g sárga színű sót kapunk 40 tömeg%-os kitermeléssel.
Op.: >200 ’C.
NMR (d, CDC13): 1,9 (m, 4H), 2,95 (m, 16H), 6,8-7,2 (m, 6H).
8. példa
6-{2-[4-(6-hidroxi-8-kinolil)-piperazinil]-etil}benzoxazolon
Egy 35 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beadagolunk 0,84 g (3,5 mmól) 6-bróm-etil-benzoxazoiont, 0,80 g (3,5 mmól) 6-hidroxi-8-piperazinil-kinolint, 0,37 g (3,5 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 30 ml izopropanolt. A reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/vízelegyben oldjuk és a pH-t 2,0-re állítjuk be 1 normál HCl-oldattal, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázis pH-ját 8,5-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 0,33 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etilacetátban oldjuk, az etil-acetátos oldatba HCl-gázt vezetünk a telítettség eléréséig és utána az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk és így 0,32 g sárga színű sót kapunk 20 tömeg%-os kitermeléssel.
Op.: >200 ’C.
NMR (d, CDC13): 2,8 (m, 8H), 3,4 (m, 4H), 6,7-7,3 (m,
7H), 7,7-7,9 (m, IH).
9. példa
6-{2-[4-ll-(6-fluor)-naftill-piperazinil]-etil}benzoxazolon
A) 1 literes gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 345 ml (3,68 mól) fluor-benzolt és 48 g (0,428 mól) furánkarbonsavat. Az elegyhez keverés közben adagonként hozzáadunk 120 g (0,899 mól) alumínium-kloridot. A reakcióelegyet ezután 95 ’C-on keverjük 16 óra hosszat és utána jég/víz/1 normál HC1eleggyel hirtelen lehűtjük. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, a vizes réteget dekantáljuk, majd benzolt és telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk a maradékhoz, utána pedig az egészet 1 óra hosszat
HU 207 860 Β keverjük. Ezt követően a rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget benzollal mossuk, megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A szilárd anyagot izopropil-éterrel írituráljuk és így 5,0 g fehér színű szilárd anyagot kapunk, amely 6-fluor-l-naftoesav.
Kitermelés: 6,1 tömeg%.
NMR (d, DMSO-d6): 7,0-8,0 (m, 5H), 8,6 (m, IH).
B) Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel, adagoló tölcsérrel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beadagolunk 5,0 g (26,3 mmól) 6-fluor-l-naftoesavat és 50 ml acetont. A keletkezett szuszpenziót keverjük és cseppenként hozzáadunk 6,25 ml (28,9 mmól) difenil-foszforil-azidot és 4 ml (28,9 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána víz/etil-acetát-elegybe öntjük és az elegyet szűrjük. A szűrletet vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tovább kezeljük HCl-oldattal és így hidrokloridsót állítunk elő. A sót ezután nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk és így 6-fluor-l-amino-naftalin szabad bázist kapunk olaj alakjában 1,0 g mennyiségben, amely 24 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
C) Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 1,0 g (6,21 mmól) 6-fluor-l-amino-naftalint, 1,8 g (7,76 mmól) N-benzil-bisz(2-klór-etil)-aminhidrokloridot, 3,3 ml (19,2 mmól) diizopropil-etilamint és 50 ml izopropanolt A reakcióelegyet 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk és az eluálást metilén-kloriddal végezzük, így 1,5 g l-benzil-4-(6-fluor-naftil)-piperazint kapunk olaj alakjában 75,5 tömeg%-os kitermeléssel.
D) Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 1,5 g (4,69 mmól) l-benzil-4-(6-fluor-naftil)-piperazint.
1,2 ml (31,3 mmól) hangyasavat, 3,0 g 5%-os palládium/szén katalizátort és 50 ml etanolt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat, utána a katalizátort nitrogéngáz légkörben kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. Ily módon 0,420 g N-420 g N-[l(6-fluor)-naftil]-piperazint kapunk olaj alakjában 39 tömeg%-os kitermeléssel, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.
E) Egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet mágneses keverőve], visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beadagolunk 0,420 g (1,83 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 0,440 g (1,83 mmól) 6-(2-bróm-etil)-benzoxazolont, 194 mg (1,83 mmól) nátrium-karbonátot, 50 ml metil-izobutilketont és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk, így barna színű gumiszerű anyagot kapunk. Ezt a gumiszerű anyagot megosztjuk 50 ml víz és 75 ml etil-acetát között, a pH-t 1 normál vizes NaOH-oldattal megfelelően beállítjuk, a rétegeket szétválasztjuk, majd az etil-acetátos réteget vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. Ezután az etil-acetátos réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot éter/metilén-klorid-elegyben felvesszük, HCl-gázzal kezeljük és a termék hidrokloridsóját szűréssel elkülönítjük. Ily módon fehér színű szilárd anyagot kapunk 214 mg mennyiségben, amely 22 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
Op.: 295-300 ’C.
10. példa
6-{4-[4-( 1 -naftil)-pi.perazinil]-butil}-benzoxazolon
A) Egy 500 ml-es gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 200 g polifoszforsavat, 16,7 g (0,1 mól)
4-bróm-butirsavat és 13,5 g (0,1 mól) benzoxazolont. A reakcióelegyet 115 ’C-on 1 óra hosszat és 60 °C-on 1,5 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, 45 percig keverjük és a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot acetonban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 20 percig keverjük, szűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot petroléterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 12,3 g fehér színű szilárd anyagot kapunk 43 tömeg%-os kitermeléssel, amely a 6-(4bróm-butiril)-benzoxazolon.
NMR (d, DMSO-d6): 1,77 (kin, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 7,0-7,8 (m, 3H).
B) Egy 100-ml-es 3-nyakú gömblombikba, amelyet csepegtető tölcsérrel, hőmérővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beviszünk 10 g (0,035 mól) 6-(4bróm-butiril)-benzoxazolont és 26,08 ml (0,35 mól) trifluor-ecetsavat. A keletkező szuszpenzióhoz keverés közben, cseppenként hozzáadunk 12,93 ml (0,080 mól) trietil-szilánt és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Ezután a reackióelegyet vízbe öntjük és a keletkező fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot ezt követően izopropil-éterben szuszpendáljuk, keverjük és szűrjük. Ily módon 10,47 g 6-(4-trifluor-acetoxibutil)-benzoxazolont kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
Kitermelés: 98,7 tömeg%.
Op.: 100-103 C.
C) Egy 250 ml-es gömblombikba, amelyet nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 5,0 g (0,0164 mól) 6-(trifluor-acetoxi-butil)-benzoxazolont, 100 ml metanolt és 1 g nátrium-karbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, utána bepároljuk és a maradékot metilén-klorid/metanol-elegyben felvesszük, vizes HCl-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 2,57 g 6-(4-bidroxi-butil)-benzoxazolont kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
Kitermelés: 75,7 tömeg%.
Op.: 130-133 ’C.
HU 207 860 Β
D) Egy 100 ml-es gőmblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 2,2 g (0,0106 g) 6-(4-hidroxi-butil)benzoxazolont, 2,12 g (0,00808 mól) trifenil-foszfint és 200 ml széntetrakloridot. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást metilén-klorid/etil-acetát-eleggyel végezzük. Ily módon 1,8 g 6-(4-klór-butil)-benzoxazolont kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
Kitermelés: 75,3 tömeg%
Op.: 125-127 ’C.
E) Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 0,658 g (3,10 mmól) 6-(4-klór-butil)benzoxazolont, 0,7 g (3,10 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 0,328 g nátrium-karbonátot, 2 g nátrium-jodidot és 50 ml izopropanolt. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást etilacetáttal végezzük. A kapott anyagot acetonban oldjuk, a terméket éteres HCl-oldattal kicsapjuk és a fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Hy módon 0,676 g fehér színű szilárd anyagot kapunk 46,0 tömeg%-os kitermeléssel. Op.: 231-233 ’C.
11. példa
6-l2-{4-[N-l3-(trifluor-metil)-femll-imidazol-3-il]piperazinil}-etil/-benzoxazolon
Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel szerelünk fel, beadagolunk 1,0 g (2,89 mmól) 4[N-/3-(trifluor-metil)-fenil/-imidazol-3-il]-piperazint, 0,70 g (2,89 mól) 6-(2-bróm-etil)-benzoxazolont, 0,31 g (2,89 mól) nátrium-karbonátot és 50 ml metil-izobutilketont, majd az elegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget elkülönítjük, vízzel és telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, ily módon olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást aceton/metilén-klorideleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és éterben oldjuk. Az éteres oldatból hidrogénklorid-gázzal kicsapjuk a terméket és a szilárd anyagot összegyűjtjük. Ily módon a cím szerinti vegyüiet hidrokloridsóját kapjuk.
Kitermelés: 0,75 g, amely 47 tömeg%-os hozamnak felel meg.
Op.: 280-282 ’C.
12. példa
5-{2-[4-(l-naftil)-piperazinil]-etil}-oxindol
A) Egy 250 ml-es gőmblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beadagolunk 30,7 g (230 mmól) alumínium-kloridot, 150 ml széndiszulfidot és 3,8 ml (48 mmól) klóracetil-kloridot. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 5,0 g (37 mmól) oxindolt 15 perc leforgása alatt adagonként. A reakciólegyet további 10 percig keverjük, utána pedig 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük, alaposan összekeverjük, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 7,67 g 5-klór-acetil-oxindolt kapunk. Kitermelés: 97 tömeg%-os.
NMR (d, DMSO-d6): 3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,87,9 (m, 3H).
B) Egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 5,0 g (23,9 mmól) 5-klór-acetil-oxindolt és 18,5 ml trifluor-ecetsavat. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 8,77 ml (54,9 mmól) trietil-szilánt hűtés mellett az exoterm hőfejlődés gátlására. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, az egészet keverjük és a kivált bézs színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel és hexánnal mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 3,0 g 5-(2-klór-etil)-oxindolt kapunk 64 tömeg%-os kitermeléssel.
Op.: 168-170 ’C.
C) Egy 50 ml-es gőmblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 370 mg (1,69 mmól) 5-(2-klór-etil)-oxindolt, 400 mg (1,69 mmól) N-(l-naftil)-piperazin-hidrokloridot, 200 mg (1,69 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 50 ml metil-izobutil-ketont. A reakcióelegyet 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetáttal végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így habszerű anyagot kapunk. Ezt a habot éterben oldjuk, HCl-gázzal kezeljük és a csapadékot Összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyagot kapunk 603 mg mennyiségben.
Kitermelés: 84 tömeg%.
Op.: 303-305 ’C.
13. példa
6-{2-[4-l2,l,3-benzotiadiazol-4-ill-piperazinil]etil}-benzoxazolon
A) Egy 125 ml-es gőmblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 2,0 g (13,2 mmól) 4-amino-2,l,3benzotiadiazolt, 2,54 g (13,2 mmól) N-metil-bisz-(2klór-etil)-amin-hidrokloridot, 4,19 g (39,6 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 50 ml etanolt. A reakcióelegyet 2 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetát/metanol-eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon olajat kapunk
HU 207 860 Β
628 mg mennyiségben, amely a 4-(2,1.3-benzotiadiazolil)-N-metil-piperazin.
Kitermelés: 20 tömeg%.
NMR (d, CDC13): 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,6 (m, 4H),
6,8 (m, IH), 7,5 (m. 2H).
B) Egy 25 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 620 mg (2,64 mmól) 4-(2,l,3-benzotiadiazolil)-N-metil-piperazint, 0,224 ml (2,64 mmól) vinilklór-formátot és 15 ml diklór-etánt. A reakcióelegyet 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást metilén-klorid/etil-acetáteleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és így 530 mg 4-(2,1,3-benzotiazolil)-Nviniloxikarbonil-piperazint kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában.
Kitermelés: 69 tömeg%.
NMR (d, CDC13): 3,6 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,«,0 (m,
2H), 6,6-7,6 (m, 4H).
C) Egy 50 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 530 mg (1,83 mmól) 4-(2,l,3-benzotiazolil)-N-viniloxikarbonil-piperazint és 25 ml etanolt. A keletkező szuszpenziót HCl-gázzal telítjük, majd az egészet 2,75 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot acetonnal trituráljuk és így 365 mg N-(2,l,3-benzotiadiazolil)-piperazint kapunk sárga színű anyag alakjában. Kitermelés: 62 tömeg%.
Op.: 240-244 ’C.
D) Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 365 mg (1,13 mmól) N-(2,l,3benzotiadiazolil)-piperazint, 275 mg (1,13 mmól) 6(2-bróm-etil)-benzoxazolont, 359 mg (3,39 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml etanolt. A reakcióelegyet 2 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk nátrium-szulfát felett és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetát/metanol-eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és metilén-klorid/metanol-elegyben oldjuk, majd éteres HCl-oldat hozzáadásával a terméket kicsapjuk. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 228 mg terméket kapunk. Kitermelés: 45 tömeg%.
Op.: 166-170 ’C.
14. példa
6-{2-[4-( 1 -naftil)-piperazinil]-etil}-benzotiazolon
Egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 1,0 g (3,88 mmól) 6-(2-bróm-etil)benzotiazolont, 822 mg (3,88 mmól) N-( 1 -naftil)-piperazint, 410 mg (3,88 mmól) nátrium-karbonátot és 50 ml metil-izobutil-ketont. A reakcióelegyet 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A keletkező szilárd anyagot meleg etil-acetáttal kezeljük. Ily módon fehér színű szilárd anyagot kapunk 540 mg mennyiségben.
Kitermelés: 36 tömeg%.
Op.: 198-220 ’C.
15. példa
6-{2-[4-(Ί ,2-benzoizotiazol-3 -il)-piperazinil]-etil}benzoxazolon
125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel szerelünk fel, beadagolunk 4,82 g (0,022 mól) N-(3-benzotiazolil)-piperazint, amelyet a 4411901 számú USA-beli szabadalmi leírásban megadott módon állítunk elő, továbbá 5,32 g (0,022 mól) 6-(2bróm)-etil-benzoxazolont, 2,33 g (0,022 mól) nátriumkarbonátot és 50 ml metil-izobutil-ketont. Az elegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, majd megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-aeetátos réteget elkülönítjük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást etilacetáttal végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és metilén-klorid/izopropil-éter-eleggyel trituráliuk. Ily módon fehér színű szilárd anyagot kapunk. Op.: 185-187 ’C.
NMR (d, CDC13): 1,7 (bs, IH), 2,8 (m, 8H), 3,6 (m,
4H), 6,9-8,0 (m, 7H).
16. példa
5-{2-[4-( 1,2-benzizoti.azol-3-il)-piperazinil]-étii}oxindol
Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 0,62 g (3,20 mmól) 5-(2-kIór-etil)-oxindolt, 0,70 g (3,20 mmól) N-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazint, 0,68 g (6,40 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátriumjodidot és 30 ml metil-izobutil-ketont. A reakcióelegyet 40 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 1 liter etil-acetáttal végezzük a melléktermékek eltávolítására, míg a főtermék elmúlásához 1,5 liter 4 tömeg%-os etil-aeetátos metanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat (Rf=0,2, 5%-os etil-aeetátos metanolban) egyesítjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és HCl-lel telített étemel való kezelés útján kicsapjuk a terméket. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, szárítjuk és acetonnal mossuk. A szilárd anyagot acetonnal feliszapoljuk és szűrjük a keletkezett szuszpenziót. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely magas olvadáspontú nem-higroszkópos szilárd termék. Opc 288-288,5 ’C.
A kapott mennyiség 0,78 g, amely 59 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
HU 207 860 Β
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is, ahogy az 5-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil }-oxindolt;
5-{2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil }1-etil-oxindol-hidroklorid, kitermelés: 25 tömeg%.
Op.: 278-279 ’C;
5-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil}1-metil-oxindol-hidroklorid-hemihidrát.
Kitermelés: 25 tömeg%.
Op.: 283-285 °C; MS (%); 392(1), 232(100), 177(31).
Analízis C22H24N4OSxHClxl/2 H2O képletre számított C 60,33; H5.98; N 12,79% talált: C 60,37; H5,84; N 12,77%
5-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil}l-(3-klór-fenil)-oxindol-hidroklorid-hidrát,
Kitermelés: 8 tömeg%
Op.: 221-223 ’C; MS(%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15).
Analízis C27H25C1N4OSxHC1xH2O képletre: számított: C 59,67; H5,19; N 10,31% talált: C 59,95; H5,01; N 10,14%
5-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil }3.3 -dimetil-oxindol-hidroklorid-hemihidrát. Kitermelés: 40 tömeg%.
Op.: 289-291 ’C;MS(%): 406(1),232(100), 177(42).
Analízis C23H26N4OSxHClxl/2 H2O képletre: számított: C61,ll; H6,24; N 12,39% talált: C61,44; H6,22; N 12,01%
5-{2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil }1.3 -dimetil-oxindol.
Kitermelés: 76 tömeg%.
Op.: 256 ’C.
5’-{2-[4-(l ,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil }-spiro[ciklopentán-l,3’-indolin]2’-on-hidroklorid-hemihidrát. Kitermelés: 50 tömeg%.
Op.: 291-293 °C (bomlik); MS(%): 432(1), 232(100), 200(11), 177(36).
Analízis C25H28N4OSxHClxl/2 H2O képletre; számított; 0 62,81; H6,33; N 11,72% talált: 0 62,01; H6,32; N 11,34%
5-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil}1,3,3-trimetil-oxindol-hidroklorid-hemihidrát. Kitermelés: 63 tömeg%.
Op.: 225-257 °C; MS(%): 421(1), 232(100), 177(37).
Analízis C24H28N4OSxHClxl/2 H2O képletre: számított: 0 61,85; H6,49; N 12,02% talált: 0 61,97; H6,34; N 11,93%
5-{2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil}6-fluor-oxindol-hidroklorid-hidrát.
Kitermelés: 18 tömeg%.
Op.: 291-293 ’C; MS(%); 396(1), 232(100), 177(53).
Analízis C21H2IN4FOSxHClxH2O képletre: számított: 0 55,93; H5,36; N 12,42% talált; 0 56,39; H5,30; N 12,19%
5- {2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil }7 -fluor-oxindol-hidroklorid.
Kitermelés: 9 tömeg%.
Op.: 253 ’C;
- {2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3 - i 1)-piperazin i 1] -éti 1 }6-klór-oxindol-hidroklorid.
Kitermelés: 20 tömeg%.
Op.: >300 °C MS (%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15).
Analízis C21H2IClN4OSxHClxl/2 H2O képletre: számított: 0 52,50; H4,71; N 11,39% talált: 0 52,83; H4,93; N 11,42%
5-{2-[4-(l,2-benzizotiazöl-3-il)-piperazinil]-etil}6- fluor-3,3-dimetil-oxindol-hidroklorid.
Kitermelés: 35 tömeg%.
Op.: 284-286 ’C.
Analízis C23H25FN4OSxHClxH2O képletre: számított: 0 57,67; H5,89; N 11,70% talált: 0 58,03; H5,79; N 11,77%
5-{4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-butil}oxindol-hemihidrát.
Kitermelés: 26 tömeg%.
Op.: 131-135 ’C; MS(%): 406(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100)
Analízis C23H26N4OSxl/2 H2O képletre: számított: C 66,48; H 6,55; N 13,48% talált: 0 66,83; H6,30; N 13,08%
5-{4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-butil}7- fluor-oxindol-hidrát.
Kitermelés: 7 tömeg%;
Op.: 126-129 ’C; MS(%): 424(3).
Analízis C23H25FN4OSxH2O képletre: számított: 0 57,67; H5,89; N 11,70% talált: 0 57,96; H5,62; N 11,47%
5-{4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-butil}1 -etil-oxindol-hemihidrát.
Kitermelés: 25 tömeg%;
Op.: 126-128 ’C; MS(%): 434(2), 298(10), 271(55), 232(34), 177(53), 163(100).
Analízis C25H3oN4OSxl/2 H2O képletre; számított: 0 67,69; H7,04; N 12,63% talált: 0 67,94; H6,73; N 12,21%
5- {2- [4-(naftalen-1 - il) -p iperaz in il ] -etil}-1 -etil oxindol-hidroklorid-hidrát.
Kitermelés: 21 tömeg%;
Op.: >300 ’C; MS(%): 399(1), 225(96), 182(30), 70(100).
Analízis C26H29N3OxHClxH2O képletre: számított: 0 68,78; H7,10; N9,26% talált: 0 69,09; H6,72; >N9,20%
5-{2-[4-(naftelin-il)-piperazinil]-etil}-6-fluoroxindol-hidroklorid.
Kitermelés: 23 tömeg%
Op.: 289-291 ’C; MS(%): 389(1), 232(3), 225(100), 182(32), 70(84).
Analízis C24H24FN3OxHClxl/2 CH2C12 képletre: számított; 0 62,82; H5,60; N 8,97% talált: 0 62,42; H5,82; N8,77%
5- {2- [4-(naftelin-1 -il)-piperazinil) -etil }-7-fluoroxindol-hidroklorid.
Kitermelés: 22 tömeg%;
Op.: 308 ’C (bomlik); MS(%): 389(1), 225(100).
Analízis C24H24FN3OxHClxCH2Cl2 képletre: számított: 0 58,78; H5,93; N8,23% talált: 0 58,82; H5,80; N8,27%
HU 207 860 Β
17. példa
6-{4-[2-(l ,2-benzizotiazolil)-piperazinil]-etil}-fenil-benztiazolon
Egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 1,03 g (4 mmól) 6-(2-bróm-etil)-benzotiazolont, 0,88 g (4 mmól) N-benzizotiazolil-piperazint, 0,84 g (8 mmól) nátrium-karbonátot, 2 ing nátrium-jodidot és 40 ml metil-izobutil-ketont. A reakcióelegyet 36 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetáttal végezzük. Ily módon olajat kapunk, amelyet metilén-kloridban felveszünk és HCl-lel telített éter hozzáadásával kicsapunk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, rövid ideig szárítjuk, kis mennyiségű acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 1,44 g fehér színű szilárd anyagot kapunk 76,7 tömeg%-os kitermeléssel.
Op.: 288-290 ’C.
A) példa
A) A 12A) példában az 5-(klór-acetil)-oxindol előállítására leírt általános módszer szerint járunk el és a következő közbenső vegyületeket állítjuk elő a megfelelő oxindolokból:
5-(klór-acetil)-l-etil-oxindol.
Kitermelés: 81 tömeg%;
Op.: 158-159 ’C.
NMR (CDC13): 1,30 (t, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,85 (q, 2H),
4,70 (s, 2H), 6,85-8,15 (m, 2H);
5- (klór-acetil)-l-metil-oxindol; CnH]0ClNO2. Kitermelés: 92 tömeg%.
Op.: 201-202 ’C.
l-(3-klór-fenil)-5-(klór-acetil)-oxindoI.
Termelés: 98 tömeg%.
Op.: 143-145 ’C. ~
NMR (DMSO-d6): 3,85 (br s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,8 (d.
IH), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,9 (s+d, 2H); MS(%):
319(17),270(100), 179(46), 178(38);
l,3-dimetil-5-(klór-acetil)-oxindol.
Kitermelés: 97 tömeg%;
Op.: 206-207 ’C.
5’-(klór-acetil)-spiro-ciklopentán[l,3’]-indoI-2’-on.
Kitermelés: 99 tömeg%;
Op.: 203-204 ’C (bomlik).
NMR (DMSO-d6): 2,0 (brs, 8H), 4,95 (s, 2H), 6,9 (d,
IH), 7,8 (d+s,2H), 10,6 (brs, IH);
6- fluor-5-(klór-acetil)-ox indol;
Kitermelés: 96 tömeg%;
Op.: 178-180 ’C.
NMR (DMSO-d6): 3,5 (s, 2H); 4,8 (d, 2H), 6,7-7,2 (m,
2H), 7,8 (d, IH);
7- fluor-5-(klór-acetil)-oxindol;
Kitermelés: 91 tömeg%;
Op.: 194-196 ’C.
NMR (DMSO-dfi): 3,68 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,65-7,9 (dd, 2H);
6-klór-5-(klór-acetil)-oxindol;
Kitermelés: 99 tömeg%;
Op.: 206-207’C.
5-(y-klór-butiril)-oxindol;
Kitermelés: 84tömeg%, olaj; MS(%): 239, 237(55); l-etil-5-(y-klór-butiríl)-oxíndol;
Kitermelés: 99 tömeg%;
NMR (CDC13): 1,2 (t, 3H), 1,5-2,7 (m, 5H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,5-4,0 (m, 3H), 6,8-7,0 (d, IH), 7,9 (s,
IH), 7,95 (d, IH)
5-(y-klór-butiril)-7-fluor-oxindol;
Kitermelés: 53 tömeg%;
Op.: 156-160 ’C.
B) példa
A 12B) példában az 5-(2-klór-etil)-oxindol előállítására leírt módszer szerint járunk el és a következő vegyületeket állítjuk elő:
5-(2-klór-etil)-l-etil-oxindol;
Kitermelés: 93 tömeg%;
Op.: 120-122 ’C.
NMR (CDC13) 1,30 (t, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,55 (s, 2H),
3,65-4,0 (m, 4H), 6,8-7,3 (m, 3H);
5-(2-klór-etil)-l-metil-oxindol;
Kitermelés: 99 tömeg%;
Op.: 127-130 ’C.
NMR (CDC13): 3,1 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,8 (d, IH), 7,15 (s, IH), 7,2 (d, IH);
5-(2-klór-etil)-l-(3-klór-fenil)-oxindol;
Kitermelés: 83 tömeg%;
Op.: 75-76 ’C.
5-(2-klór-etiI)-l ,3-dimetil-oxindol;
Kitermelés: 58 tömeg%;
Op.: 73-75 ’C.
NMR (CDC13): 1,45-1,55 (d, 3H), 3,0-3,2 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30-3,60, (q, IH), 3,65-3,90 (t, 2H), 6,856,90 (d, IH), 7,15-7,30 (d, IH);
5’-(2-klór-etil)-spiro[ciklopentán-l,3’-indolin]-2’-on; Kitermelés: 92 tömeg%;
Op.: 140-142 ’C.
NMR (DMSO-d6): 2,8 (br s, 8H), 2,90 (t, 2H), 3,7 (t,
2H), 6,6-7,1 (m, 3H), 10,2 (br s, IH);
5-(2-klór-etil)-l,3,3-trimetil-indol;
Kitermelés: 83 tömeg%; olaj
5-(2-klór-etil)-6-fluor-oxindol;
Kitermelés: 62 tömeg%;
Op.: 188-190 ’C.
NMR (DMSO-d6): 3,05 (t, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,85 (t,
2H), 6,6-7,3 (m, 2H);
5-(2-klór-etil)-7-fluor-oxindol;
Kitermelés: 79 tömeg%;
Op.: 176-179 ’C; MS(%): 213(50), 180(20), 164(100), 136(76);
5-(2-klór-etil)-6-klór-oxindol;
Kitermelés: 94 tömeg%;
Op.: 210-211 ’C.
5-(2-klór-etil)-3,3-dimetil-6-fluor-oxindol,
C12HI3C1FNO;
Kitermelés: 84 tömeg%;
Op.: 195-198 ’C.
NMR (DMSO-d6): 1,3 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,7 (t, 2H),
6,65 (d, IH),7,1 (d, IH), 10,1 (br s, III);
5-(4-klór-butil)-oxindol;
HU 207 860 Β
Kitermelés; 40 tömeg%; olaj;
NMR (CDC13): 1,6-2,0 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 6,8-7,15 (m, 3H), 9,05 (br s, IH); 5-(4-klór-butil)-l-etil-oxindol;
Kitermelés: 48 tömeg%; olaj
NMR (CDC13): 1,25 (t, 3H), 1,5-1,95 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,75 (q, 2H), 6,7-7,2 (m, 3H); és
5-(4-klór-butil)-7-fluor-oxindol;
Kitermelés: 71 tömeg%;
Op.: 168-173 °C.

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű aril-piperazinil-etil (vagy butil)-heterociklusos vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, e képletben
Ar naftilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil- vagy metoxicsoporttal van helyettesítve; kinolilcsoport; 6-hidroxi-8-kinolilcsoport; kinazolilcsoport; benzoizotiazolilcsoport; benzotiadiazolcsoport; N-(3-trifluor-metil-fenil)indazol-3-il-csoport vagy ftalazinilcsoport;
n értéke 1 vagy 2 szám; és
X és Y együtt azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódik, spiro(ciklopentán-l,3’-indolinil)-csoportot; oxindolilcsoportot, amely adott esetben a gyűrű nitrogénatomon 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy klór-fenil-csoporttal, a gyűrű szénatomon egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, vagy klór- vagy fluoratommal van helyettesítve; benzoxazolonilcsoportot; benzotiazolonilcsoportot vagy benzimidazolonilcsoportot képez, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű piperazint, amelyben Ar jelentése a fenti, egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel, amelyben X és Y jelentése a fenti és Hal fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben X és Y azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódnak, benzoxazolonil- vagy oxindolcsoportot alkotnak.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben Ar jelentése naftilcsoport és olyan (III) általános képletű vegyületből, amelyben n értéke 1.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben Ar jelentése benzizotiazolilcsoport és olyan (III) általános képletű vegyületből, amelyben n értéke 1.
HU88976A 1987-03-02 1988-03-01 Process for producing heterocyclic piperazinyl derivatives HU207860B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8700423 1987-03-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50330A HUT50330A (en) 1990-01-29
HU207860B true HU207860B (en) 1993-06-28

Family

ID=22202301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88976A HU207860B (en) 1987-03-02 1988-03-01 Process for producing heterocyclic piperazinyl derivatives

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0281309B1 (hu)
JP (1) JPH0710837B2 (hu)
KR (1) KR900003492B1 (hu)
CN (1) CN1015057B (hu)
AR (1) AR244673A1 (hu)
AT (1) ATE70833T1 (hu)
AU (1) AU583762B2 (hu)
BA (1) BA98296A (hu)
CA (1) CA1300139C (hu)
CZ (1) CZ281257B6 (hu)
DD (1) DD272077A5 (hu)
DE (3) DE3867089D1 (hu)
DK (1) DK173065B1 (hu)
EG (1) EG18398A (hu)
ES (1) ES2040838T3 (hu)
FI (1) FI91868C (hu)
GR (1) GR3003459T3 (hu)
HU (1) HU207860B (hu)
IE (1) IE60849B1 (hu)
IL (1) IL85495A (hu)
LU (1) LU90944I2 (hu)
MX (1) MX173362B (hu)
MY (1) MY103352A (hu)
NO (2) NO170977C (hu)
NZ (1) NZ223694A (hu)
PH (1) PH24119A (hu)
PL (1) PL157897B1 (hu)
PT (1) PT86866B (hu)
SU (1) SU1644716A3 (hu)
YU (1) YU46639B (hu)
ZA (1) ZA881447B (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60130573A (ja) * 1983-12-15 1985-07-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾ−ル誘導体
US4720297A (en) * 1985-09-27 1988-01-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzothiazolones, and their production and use as herbicides
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
WO1991000863A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
EP0429341A3 (en) * 1989-11-20 1991-11-13 Rhone-Poulenc Sante Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them
FR2655042B1 (fr) * 1989-11-29 1994-01-21 Adir Cie Nouvelles benzothiazolinones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5166156A (en) * 1989-12-20 1992-11-24 Adir Et Compagnie Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162321A (en) * 1989-12-20 1992-11-10 Adir Et Compagnie 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5166157A (en) * 1989-12-20 1992-11-24 Adir Et Compagnie Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162324A (en) * 1989-12-20 1992-11-10 Adir Et Compagnie Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5268381A (en) * 1990-09-26 1993-12-07 Adir Et Compagnie Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity
FR2667068B1 (fr) * 1990-09-26 1994-09-09 Adir Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5147881A (en) * 1990-11-14 1992-09-15 Pfizer Inc 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
FR2674524B1 (fr) * 1991-03-25 1993-05-21 Adir Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
CN1050604C (zh) * 1993-02-04 2000-03-22 明治制果株式会社 具有抗精神病作用的化合物
FR2702214B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-14 Adir Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2083319B1 (es) * 1993-09-20 1997-01-16 Pfizer Monohidrato de clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona.
FR2717807B1 (fr) * 1994-03-22 1996-04-19 Adir Nouvelles 6- [(4-arylalkyl-1-piperazino)alkyl] benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FI951296A (fi) * 1994-03-22 1995-09-23 Adir Uudet aminoalkyylibentsotiatsolinonit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
TR199802241T2 (hu) * 1996-05-07 1999-02-22 Pfizer Inc.
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
TW491847B (en) 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
FR2755690B1 (fr) * 1996-11-08 1998-12-18 Adir Nouveaux derives aminomethyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
US7504395B2 (en) 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
AU2003233228A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-17 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerases
AU2003267801A1 (en) * 2002-10-28 2004-05-13 Warner-Lambert Company Llc Oxindole substituted piperazine derivatives
CA2525866A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Treatment of psychotic and depressive disorders
WO2004100956A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
BRPI0410419A (pt) * 2003-05-16 2006-05-30 Pfizer Prod Inc tratamento para a ansiedade com ziprasidona
HUP0400953A3 (en) * 2004-05-11 2008-02-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
EP1751106B1 (en) * 2004-05-11 2008-10-29 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
US7728136B2 (en) 2004-06-18 2010-06-01 Lupin Limited Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
ES2250000B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Procedimiento para la preparacion de ziprasidona.
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
HUP0600868A3 (en) * 2006-11-24 2009-03-30 Richter Gedeon Nyrt 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) * 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
AU2008240729B2 (en) 2007-04-23 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
JP5431305B2 (ja) 2007-04-23 2014-03-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしての４−アルコキシピリダジン誘導体
CA2729313C (en) 2008-07-03 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists
DK2307374T3 (en) 2008-07-31 2017-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS
LT2445502T (lt) * 2009-06-25 2017-09-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocikliniai junginiai, skirti neurologinių ir fiziologinių susirgimų gydymui
PL391810A1 (pl) 2010-07-14 2012-01-16 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
FR2536749A1 (fr) * 1982-11-25 1984-06-01 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US4554284A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
ZA864632B (en) * 1985-06-22 1988-02-24 Sandoz Ltd Thiazoles,their production and pharmaceutical compositions containing them
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos

Also Published As

Publication number Publication date
CN1015057B (zh) 1991-12-11
SU1644716A3 (ru) 1991-04-23
CA1300139C (en) 1992-05-05
DK108388D0 (da) 1988-03-01
AR244673A1 (es) 1993-11-30
JPH0710837B2 (ja) 1995-02-08
ATE70833T1 (de) 1992-01-15
DE10299021I1 (de) 2002-09-26
PH24119A (en) 1990-03-05
IE60849B1 (en) 1994-08-24
PT86866A (pt) 1988-03-01
FI91868B (fi) 1994-05-13
AU583762B2 (en) 1989-05-04
KR880011142A (ko) 1988-10-26
MY103352A (en) 1993-06-30
EG18398A (en) 1993-02-28
NO2002004I2 (no) 2007-02-12
AU1253788A (en) 1988-09-01
NZ223694A (en) 1990-02-26
JPS63301861A (ja) 1988-12-08
DE3867089D1 (de) 1992-02-06
NO880901L (no) 1988-09-05
NO880901D0 (no) 1988-03-01
YU46639B (sh) 1994-01-20
NO170977C (no) 1993-01-06
PL157897B1 (pl) 1992-07-31
EP0281309A1 (en) 1988-09-07
MX173362B (es) 1994-02-23
DK173065B1 (da) 1999-12-13
NO170977B (no) 1992-09-28
GR3003459T3 (en) 1993-02-17
CZ281257B6 (cs) 1996-07-17
EP0281309B1 (en) 1991-12-27
CN88101642A (zh) 1988-09-14
IE880574L (en) 1988-09-02
FI880941A0 (fi) 1988-03-01
PL270925A1 (en) 1988-12-08
ES2040838T3 (es) 1993-11-01
CZ131788A3 (en) 1996-05-15
DD272077A5 (de) 1989-09-27
DE10299021I2 (de) 2007-05-10
MX10621A (es) 1993-09-01
HUT50330A (en) 1990-01-29
DK108388A (da) 1988-09-03
BA98296A (bs) 2001-09-14
YU40688A (en) 1989-12-31
IL85495A0 (en) 1988-07-31
FI880941A (fi) 1988-09-03
IL85495A (en) 1993-05-13
PT86866B (pt) 1992-05-29
ZA881447B (en) 1989-10-25
LU90944I2 (fr) 2002-10-07
FI91868C (fi) 1994-08-25
KR900003492B1 (ko) 1990-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207860B (en) Process for producing heterocyclic piperazinyl derivatives
US4831031A (en) Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
CA2256227C (en) Method of treating psychiatric conditions
US5051417A (en) Indolythiadiazines for treating heart failure
US4883795A (en) Piperazinyl-heterocyclic compounds
JP2006528236A (ja) ジプラシドンを用いて認知を増強する方法
JP2007502856A (ja) 精神病性障害および抑うつ性障害の治療
JP2007522095A (ja) ジプラシドンを用いた不安の治療
JP2007516955A (ja) 双極性障害および関連症候の治療
DK170878B1 (da) Piperazinalkylenphenyl-heterocycliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse
JP3004969B2 (ja) トゥレット症候群の治療用薬剤
JP2545195B2 (ja) 新規チオクロマン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物
HU211523A9 (hu) Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik.
CZ2006779A3 (cs) Piperazinové deriváty alkyloxindolu
JP2000026297A (ja) 緑内障および虚血性網膜症の治療方法
Lowe et al. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
CA2097779A1 (fr) Nouveaux composed pyrrolothienopyraziniques, leurs procedes de preparation etles compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1757292A1 (en) Method of treating ocd and tic disorders
NZ504733A (en) Method of treating tic disorders in non-human mammals