FI91868C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91868C FI91868C FI880941A FI880941A FI91868C FI 91868 C FI91868 C FI 91868C FI 880941 A FI880941 A FI 880941A FI 880941 A FI880941 A FI 880941A FI 91868 C FI91868 C FI 91868C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- ethyl acetate
- piperazinyl
- evaporated
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
91 568
Menetelmå terapeuttisesti kgyttokelpoisten piperatsinyy-li-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
Keksintb koskee menetelmgg aryylipiperatsinyyli-5 etyyli- (tai -butyyli)heterosykliyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyvSksyttgvien happoadditiosuolojen val-mistamiseksi.
Aryylipiperatsinyylietyyliheterosykliyhdisteita j a niiden kgyttoa psykiatristen sairauksien hoidossa kuva-10 taan US-patentissa nro 4 558 060. Naiden tekniikan tason yhdisteiden aryyliryhma on pyrimidinyyli tai valinnaises-ti substituoitu fenyyli. Yhdisteita, joissa on butyyli piperatsinyyliryhman ja heterosyklisen ryhman vaiissg, ei kuvata eika muita heterosyklisia ryhmiå kuvata kuin bent-15 soksatsoloneja.
Suomalaisesta patenttijulkaisusta 76 323 tunnetaan piperatsinyylialkyyliheterosykliyhdisteita, joissa pipe-ratsinyyliryhma on substituoimaton. Nåissa yhdisteisså esiintyy lisaksi karbostyryyliryhma. Suomalaisessa pa-20 tenttihakemusjulkaisussa 861 505 esitetaan indolijohdan- naisia, joissa on 3-asemaan suoraan liittyneena piperat-sinyyli- tai piperidinyyliryhma, joka on substituoimaton tai substituoitu mahdollisesti substituoidulla syklo-alkyyli-, alkyyli- tai alkenyyliryhmailå.
25 DE-patenttijulkaisusta 3 247 539 tunnetaan pipe- ratsinyylijohdannaisia, jotka sisSltavat bentsisoksatso-li- tai bentsotiatsoliryhmån. Julkaisusta EP-A-196 096 tunnetaan piperatsinyylialkyyliheterosykliyhdisteitS, joissa heterosykliryhma sisåltaa ryhman B, joka on tyy-30 dyttynyt, sillallinen bisyklinen ryhmS, ja ryhmSn A, joka on karbonyyli- tai sulfonyyliryhmS. Julkaisussa GB-A-2177395 kuvataan tiatsolijohdannaisia, joiden 2-ase-man ergs mahdollinen substituentti on piperatsinyyli, jo-hon on alkyleeni-, alkenyleeni- tai alkynyleeniryhmSn vS-35 lityksellg bisyklinen ryhmå.
2 91868
Keksinto koskee menetelmaå yhdisteiden valmistami-seksi, joilla on kaava 5 Ar-N^_^N- (C2H4) n- jossa 10 Ar on naftyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fluorilla, kloorilla, metoksilla, syaanilla tai nitrolla; kinolyyli; 6-hydroksi-8-kinolyyli; kinatsolyyli; bentso-isotiatsolyyli; bentsotiadiatsolyyli; 3-indatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-trifluorimetyylifenyy-15 lillS; ftalatsinyyli; tai tetralinyyli; n on 1 tai 2; ja X ja Y muodostavat yhdessa sen fenyylin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 2'-oksospiro[syklopentaani-1,3'-indolinyyli]n; oksindolyylin, joka on mahdollisesti 20 substituoitu 1-3 C1.3-alkyylilia tai yhdella kloorilla, fluorilla tai fenyylilla, jolloin fenyyli on mahdollisesti substituoitu yhdella kloorilla tai fluorilla; bents-oksatsolonyylin; bentsotiatsolonyylin; tai bentsoimidat-solonyylin; tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttåvan happo-25 additiosuolan tai hydraatin valmistamiseksi, jolloin me-netelmaile on tunnusomaista, etta piperatsiini, jolla on kaava 30 / \
Ar-N NH (II) v_v jossa Ar on edelia måaritelty, saatetaan reagoimaan yh-35 disteen kanssa, jolla on kaava 91 868 3
Hal(C2H4)n-// \Y
\_/^x (111) 5 jossa X, Y ja n ovat edelia maariteltyja ja Hal on fluo-ri, kloori, bromi tal jodi, ja haluttaessa muutetaan kaa-van I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyvåkayttåvåksi happoadditiosuolaksi tai hydraatiksi sin&nsa tunnetulla 10 tavalla.
Edullisia yhdisteita ovat ne, joissa n on 1, ne, joissa X ja Y muodostavat yhdessa sen fenyylin kanssa, johon ne ovat liittyneet, bentsoksatsolonyylin, ja ne, joissa Ar on naftyyli tai bentsoisotiatsolyyli.
15 Erityisen edullisia yhdisteita ovat 6-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)bents-oksatsoloni 6-(2-(4-(8-kinolyyli)piperatsinyyli)etyyli)bents-oksatsoloni 20 6-(2-(4-(4-kinatsolinyyli)piperatsinyyli)etyyli)- bentsoksatsoloni 6-(2-(4-(4-ftalatsinyyli)piperatsinyyli)etyyli)-bentsoksatsoloni 6-(2-(4-(bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyyli)etyy-25 li)bentsoksatsoloni 6-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)oksindo- li ja 6-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)bents-imidatsoloni.
30 KeksinnOn mukainen menetelmå suoritetaan tavalli- sesti polaarisessa liuottimessa kuten, alemmassa alkoho-lissa, esimerkiksi etanolissa, dimetyyliformamidissa tai metyyli-isobutyyliketonissa, ja heikon emåksen, kuten tertiaarisen amiiniemaksen, esimerkiksi trietyyliamiinin 35 tai di-isopropyylietyyliamiinin, lasnå ollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti viela katalyyttisen maaran nat- 91868 4 riumjodidia ja hydrokloridia neutraloivan aineen, kuten esimerkiksi natriumkarbonaatin, låsnå ollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti kåytetyn liuottimen palautuslåm-pdtilassa. Kaavan II mukaiset piperatsiinijohdannaiset 5 voidaan valmistaa alan piirisså tunnetuin menetelmin. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla kaavan ArHal mu-kaisen aryylihalogenidin, jossa Ar on kuten edellå on mååritelty, ja Hal on fluori, kloori, bromi tai jodi, reagoida noin puolesta tunnista 24 tuntiin piperatsiinin 10 kanssa hiilivetyliuottimessa, kuten tolueenissa, låmpbti-lassa, joka on noin huoneen låmmOstå palautuslåmpOtilaan.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vaihtoeh-toisesti syklisoiden kuumentamalla kaavan ArNH2, jossa Ar on kuten edellå on mååritelty, mukaista aminosubstituoi-15 tua aryyliyhdistettå sekundaarisen amiinin kanssa, jol-loin muodostuu piperatsiinirengas, joka on kiinnittynyt aryyliryhmåån Ar.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Yhdisteet (III) voidaan valmistaa 20 esimerkiksi antamalla halogeenietikkahapon tai halogeeni-voihapon, joissa halogeenisubstituentti on fluori, kloori, bromi tai jodi, reagoida kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa seuraavasti: 25 /=\ J -* hal°geeni-(CH2)m-C-^ Λ-χ iv Y ’ Y_y jossa X ja Y ovat kuten edellå on mååritelty ja m on 1 30 tai 3. Sitten yhdisteet (V) pelkistetåån, esimerkiksi trietyylisilaanilla ja trifluorietikkahapolla typpiatmos-fåårisså, jolloin muodostuu yhdisteitå (III).
Kun Ar on bentsoisotiatsolyylin oksidi tai dioksi-di, vastaava bentsoisotiatsolyyli hapetetaan happamissa 35 olosuhteissa alhaisissa låmpdtiloissa. Kåytetty happo on edullisesti rikkihapon ja typpihapon seos.
li 91868 5
Kaavan I mukaisten yhdisteisen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat valmistetaan tavanomai-sella tavalla kåsittelemållå vapaan emaksen (I) liuosta tai suspensiota noin yhdella kemiallisella ekvivalentil-5 la farmaseuttisesti hyvaksyttavaa happoa. Suolojen eris-tamisessa kaytetaan tavanomaisia våkevoimis- ja uudelleen-kiteytysmenetelmia. EsimerkkejS sopivista hapoista ovat etikka-, maito-, meripihka-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaari-, rik-10 ki-, fosfori-, vetykloridi-, vetybromidi-, vetyjodidi-, sulfaami-, sulfoni-, kuten metaanisulfoni-, bentseeni-sulfoni- ja nåiden kaltaiset hapot.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden neuroleptinen vaiku-tus voidaan osoittaa vakiomenetelmiin perustuvilla mene-15 telmilla. Yhdessa menetelmassa aikuiset Sprague-Dawley-koirasrotat esikasitellaan antamalla niille sopivia an-noksia tutkittavaa yhdistetta subkutaanisena injektiona. Puoli tuntia myohemmin kaikkiin rottiin ruiskutetaan intraperitoneaalisesti 1 mg/kg apomorfiinihydrokloridia, 20 joka on liuetettu 0,5-%:iseen askorbaattiliuokseen. Rot-tien kayttåytymista arvostellaan 5, 15, 25, 35 ja 45 mi-nuutin kuluttua apomorfiiniruiskeesta seuraavan asteikon mukaisesti: 0 = pirtea, mutta ei liiku, 1 = liikkuu ympå-ri hakkia, 2 = ajoittaista nuuskimiskåyttaytymista, 3 = 25 jatkuvaa nuuskimista ja ajoittaisia suun liikkeita, ja 4 = jatkuvaa nuolemista ja puremisliikkeita.
Neuroleptisen vaikutuksen vuoksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyodyllisia ihmisten psykoottisten sairauk-sien hoidossa. Nama yhdisteet ovat kayttokelpoisia esi-30 merkiksi skitsofeniatyyppisten psykoottisten sairauksien hoitoon, ja yhdisteet ovat kayttokelpoisia erityisesti psykoottisten potilaiden sellaisten oireiden, kuten tuskan, levottomuuden, liiallisen aggressiivisuuden, jannit-tyneisyyden ja sosiaalisen tai tunneperaisen vetaytymisen 35 poistamiseen tai parantamiseen.
6 91868
Kaavan I mukaista neuroleptista yhdistetta tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttåvaa suolaa voidaan antaa ihmiselle joko yksinåan tai edullisesti yhdesså farmaseuttisesti hyvaksyttavien kantaja-aineiden tai laimen-5 timien kanssa farmaseuttisena koostumuksena normaalin farmaseuttisen kaytannon mukaisesti. Yhdistetta voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti. Parenteraalinen antaminen kasittaa erikoisesti suonensisSisen ja lihak-sensisaisen antamisen. Lisaksi farmaseuttisessa koostu-10 muksessa, jossa on kaavan I mukaista yhdistetta tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavaa suolaa, vaikuttavan aine-osan painosuhde kantaja-aineeseen on normaalisti alueel-le 1:6-2:1 ja edullisesti 1:4-1:1. Kuitenkin jokaisessa maaratyssa tapauksessa valittu suhde riippuu sellaisista 15 tekijoista kuin vaikuttavan aineosan liukoisuudesta, an-noksesta, joka ainoastaan antaa, ja tarkasta antotavasta.
Kaavan I mukaisen neuroleptisen aineen oraali-sessa kaytossa yhdiste voidaan antaa esimerkiksi tab-lettien tai kapselien muodossa tai vesiliuoksena tai 20 -suspensiona. Oraalisesti kåytettåvien tablettien kohdal-la kantaja-aineisiin, joita voidaan kayttaa, kuuluvat laktoosi ja maissitarkkelys, ja liukuaineita, kuten mag-nesiumstearaattia, voidaan lisata. Oraalisesti annetta-vaksi tarkoitetuissa kapseleissa kayttokelpoisia laimen-25 timia ovat laktoosi ja kuivattu maissitarkkelys. Kun oraa-liseen kayttoon tarvitaan vesisuspensiota, vaikuttava ai-neosa voidaan yhdistaa emulsion tai suspension muodosta-viin aineisiin. Jos halutaan, voidaan lisata tiettyja makeutusaineita ja/tai mausteita. Lihaksensisaista ja 30 suonensisåista kayttoa vårten voidaan valmistaa vaikuttavan aineosan steriileja liuoksia, ja liuosten pH pitaisi saataa sopivasti ja puskuroida. Suonensisaiseen kayttoon tarkoitettujen valmisteiden kohdalla pitaisi kontrolloi-da liuenneiden aineiden kokonaispitoisuus, jotta valmis-35 teet saadaan isotonisiksi.
7 91868
Kun kaavan I mukaista neuroleptista ainetta kåyte-tåån ihmisen psykoottisen sairauden hoitoon, påivittai-sen annoksen måaraa normaalisti reseptin kirjoittava låå-kari. Annos vaihtelee sitå paitsi yksittaisen potilaan 5 ian, painon ja vasteen mukaan, samoin kuin potilaan oi-reiden vakavuuden mukaan. Useimmissa tapauksissa tehokas maara psykoottisen sairauden hoidossa on kuitenkin pai-vittainen annos, joka on alueella 5 mg:sta 500 mg:aan ja edullisesti 50:sta 100 mg:aan, yhtena tai useampana 10 oraalisena tai parenteraalisena annoksena. Joissakin tapauksissa saattaa olla vålttåmåtontå kåyttaa annoksia, jotka ovat nSiden rajojen ulkopuolella.
Seuraavassa annettavien esimerkkien tarkoituksena on yksinomaan havainnollistaa keksintoå låhemmin.
15 Esimerkki 1 6-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)bentsok-satsoloni A. 500 ml:n pyoreapohjaiseen kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja 20 sisååntulolla, lisSttiin 200 g polyfosforihappoa, 13,51 g (0,1 moolia) bentsoksatsolonia ja 13,89 g (0,1 moolia) bromietikkahappoa. Reaktioseosta kuumennettiin sekoi-tuksena 115 °C:ssa 2,5 tuntia ja sitten se kaadettiin 1 kgraan jåita. Seosta sekoitettiin mekaanisesti 1 tunnin 25 ajan, jolloin muodostui purppuranpunaista kiinteåa ainetta, joka suodatettiin sitten erilleen ja pestiin vedella. Kiinteaa ainetta lietettiin asetonilla 30 minuuttia, pie-ni maara purppuranpunaista kiinteaa ainetta suodatettiin erilleen, ja ruskea suodos haihdutettiin. Tuloksena ollut-30 ta tumman ruskeaa kumia lietettiin 150 ml :11a etanolia 30 minuutin ajan, ja ruskea kiintea aine suodatettiin erilleen ja pestiin etanolilla. Tamån kiintean aineen sp. oli 192-194 °C.
Kiinteaa ainetta (6,6 g, 0,0257 moolia) pantiin 35 100 ml:n pydreapohjaiseen kolmikaulakolviin, joka oli va- 8 91868 rustettu magneettisekoittimella, tiputussuppilolla, låm-pomittarilla ja typen sisååntulolla, ja sinne lisattiin 19,15 ml (0,257 moolia) trifluorietikkahuppoa. Trietyyli-silaania (9,44 ml, 0,0591 moolia) lisattiin tipoittain 5 30 minuutin aikana lietteeseen, jota sekoitettiin. Reak- tioseosta sekoitettiin y5n yli huoneenlåmmosså, sitten se kaadettiin 150 g:aan jåitå. Seosta sekoitettiin 15 mi-nuuttia, ja ruskea kumi suodatettiin erilleen. Kumi liuotettiin 100 mlraan etyyliasetaattia ja 125 ml syklo-10 heksaania lisattiin, jolloin saatiin ruskea saostuma, joka suodatettiin ja pestiin sykloheksaanilla. Suodos haih-dutettiin, ja tuloksena ollutta keltaista, kiinteaa ai-netta lietettiin 50 ml :11a isopropyylieetteria. Vaalean-keltainen kiintea aine suodatettiin erilleen ja kuivat-15 tiin, jolloin saatiin 2,7 g 6-(2-bromietyyli)bentsoksat-solonia (kahden vaiheen saanto 11 %), sp. 148-151 °C.
B. 100 ml:n pydreapohjaiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, jaahdyttimella ja typen sisååntulolla, lisattiin 0,618 g (2,10 mmol) N—(1 — 20 naftyyli)piperatsiinia, 0,472 g (1,95 mmol) 6-(2-bromi-etyyli)bentsoksatsolonia, 0,411 ml (2,92 mmol) trietyyli-amiinia, 50 ml etanolia ja katalyyttinen måara natrium-jodidia. Reaktioseosta keitettiin palautuksella 3 påivåå, sitten se jååhdytettiin ja haihdutettiin ruskeaksi kumik-25 si. Kumi jaettiin uuttamalla 50 mlraan vettå ja 75 mlraan metyleenikloridia, pH såådettiin 1 N:lla NaOHrn vesi-liuoksella, ja faasien erottumisen helpottamiseksi lisattiin våhån metanolia. Metyleenikloridikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, sitten kromatografoi-30 tiin silikageelillå. Tuotteen sisåltåneet fraktiot yhdis-tettiin ja haihdutettiin, jåånnos siirrettiin etyyli-asetaattiin, kåsiteltiin vetykloridikaasulla, ja tuloksena ollut tuotteen hydrokloridisuola suodatettiin erilleen, jolloin saatiin otsikon yhdistettå valkoisena, kiin-35 teånå aineena, sp. 282-285 °C, 213 mg (23 %:n saanto).
li 9 91S68
Esimerkki 2 6-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)-bentsimidatsoloni A. 500 ml:n pyoreåpohjaiseen kolmikaulakolviin, 5 joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja N2:n sisaantulolla, lisattiin 100 g polyfosforihappoa, 6,7 g (0,05 moolia) bentsoksatsolonia ja 6,95 g (0,05 moolia) bromietikkahappoa. Reaktioseosta kuumennettiin sekoituksessa 115 °C:ssa 1,5 tunnin ajan, ja sitten se 10 kaadettiin 1 kg:aan jåitå. Seosta sekoitettiin mekaani-sesti 1 tunti, jotta muodostettiin harmaata kiinteåa ainetta, joka suodatettiin sitten erilleen ja pestiin vedella. Kiinteåa ainetta lietettiin asetonilla 30 mi-nuuttia, pieni maara purppuranpunaista kiinteåa ainetta 15 suodatettiin erilleen, ja ruskea suodos haihdutettiin. Tuloksena ollut ruskea kumi siirrettiin etyyliasetaatti/ vesi-seokseen, ja orgaanista kerrosta pestiin vedella ja suolavedellå, kuivattiin ja haihdutettiin kiinteåksi aineeksi, 6,5 g (51 %). NMR (d, DMSO-dg): 5,05 (s, 2H), 20 7,4 (m, 1H), 7,7-8,05 (m, 2H).
Kiinteåa ainetta (6,0 g, 0,0235 moolia) pestiin 100 ml:n pyoreåpohjaiseen kolmikaulakolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, tiputussuppilolla, låmpomittarilla ja N2:n sisaantulolla, ja sinne lisåt-25 tiin 18,2 ml (0,235 moolia) trifluorietikkahappoa. Tri-etyylisilaania (8,64 ml, 0,0541 moolia) lisattiin tipoit-tain 30 minuutin aikana lietteeseen, jota sekoitettiin. Reaktioseosta sekoitettiin yon yli huoneen låmpotilas-sa, sitten se kaadettiin 150 g:aan jåitå. Seosta sekoi-30 tettiin 14 minuuttia, ja vaaleanpunainen kiinteå 6-(2- bromietyyli)bentsimidatsoloni, jota saatiin 5,0 g (kahden vaiheen saanto 42 %), suodatettiin erilleen, sp. 226-230 °C.
B. 100 ml:n pyoreåpohjaiseen kolviin, joka oli 35 varustettu magneettisekoittimella, jååhdyttimellå ja N2:n 9|S68 sisååntulolla, lisattiin 2,64 g (12,4 mmol) N-(1-naf-tyyli)piperatsiinia, 3,0 g (12,4 mmol) 6-(2-bromietyyli)-bentsimidatsolonia, 1,31 g (12,4 mmol) natriumkarbonaat-tia, 50 ml metyyli-isobutyyliketonia ja katalyyLtinen 5 måara natriumjodidia. Reaktiosesta keitettiin palautuk-sessa 3 påivåå, sitten se jååhdytettiin ja haihdutettiin ruskeaksi kumiksi. Kumi jaettiin uuttamalla 50 mlraan vettå ja 75 ml:aan etyyliasetaattia, ja etyyliasetaatti-kerros pestiin suolavedella, kuivattiin natriumsulfaa-10 tilla ja haihdutettiin, sitten kromatografoitiin silika-geelilla. Tuotteen sisaltaneen fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jaannos siirrettiin tetrahydrofuraaniin, kåsiteltiin HCl-kaasulla, ja tuloksena ollut tuotteen hydrokloridisuola suodatettiin erilleen, jolloin saa-15 tiin valkoista, kiinteaa ainetta, sp. 260-262 °C, 716 mg (saanto 14 %).
Esimerkki 3 6-(2-(4-(8-kinolyyli)piperatsinyyli)etyyli)-bentsoksatsoloni 20 35 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varus- tettu jaahdyttimella ja N3:n sisååntulolla, lisattiin 0,36 g (1,5 mmol) 6-bromietyylibentsoksatolonia, 0,32 g (1,5 mmol) 8-piperatsinyylikinoliinia, 0,2 g (1,9 mmol) natriumkarbonaattia, 50 mg natriumjodidia ja 5 ml eta-25 nolia. Reaktiosesta keitettiin palautuksessa 20 tuntia, sitten se jaahdytettiin, laimennettiin vedellå ja pH saå-dettiin 4:ksi 1N NaOHtlla, ja tuote uutettiin etyyliase-taattiin. Etyyliasetaattikerros pestiin suolavedella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,3 g kel-30 taista oljya. 51jy liuotettiin etyyliasetaattiin, etyyli-asetaatti kyllastettiin lisatylla HCl-kaasulla, ja seos vakevoitiin kuiviin. Jaannos kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 0,18 g (32 %) keltaista suolaa, sp.
200 °C. NMR (d, CDC13): 2,74 (m, 2H), 2,89 (m, 6H), 35 3,44 (m, 4H), 6,76-7,42 (m, 7H), 8,07 (m, 1H, 8,83 (m, 1H).
n 91868
Esimerkki 4 6- (2- (4-(4-kinatsolinyyli)piperatsinyyli)etyyli)-bentsoksatsoloni 35 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varus-5 tettu jaahdyttimella ja N2:n sisåantulolla, lisattiin 1,22 g (5,05 mmol) 6-bromietyylibentsoksatsolonia, 1,08 g (5,05 mmol) 4-piperatsinyylikinatsoliinia, 0,85 g (8,0 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 35 ml etanolia. Reaktioseosta keitettiin palautuksella 10 3 paivaå, sitten se jaahdytettiin, laimennettiin vedella ja pH saadettiin 4:ksi 1N HCltlla. Vesikerros erotettiin, pH saadettiin 7:ksi 1N NaOH:lla, ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattikerros pestiin suola-vedella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 15 1,3 g keltaista oljya. 01jy kiteytettiin kloroformissa (1,1 g), liuotettiin etyyliasetaattiin, etyyliasetaatti kyllastettiin lisStyllå HCl-kaasulla, ja seos våkevoi-tiin kuiviin. Jåånnokseksi saatiin 0,9 g (58 %) keltaista suolaa, sp. 200 °C. NMR (d, CDCl^): 2,72 (m, 6H), 20 2,86 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 6,9-7,9 (m, 7H), 8,72 (s, 1H).
Esimerkki 5 6-(2-(4-(4-ftalatsinyyli)piperatsinyyli)etyyli)-bentsoksatsoloni 35 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varus-25 tettu jaahdyttimella ja N2:n sisaantulolla, lisattiin 1,13 g (4,7 mmol) 6-bromietyylibentsoksatsolonia, 1,0 g (4,7 mmol) 4-piperatsinyyliftalatsiinia, 0,64 g (6,0 mmol) natriumkarbonaattia ja 30 ml etanolia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 20 tuntia, sitten se jaahdytettiin, 30 laimennettiin vedella ja pH saadettiin 4:ksi 1N HCl:lla. Vesikerros erotettiin, pH saadettiin 7:ksi 1N NaOH:lla, ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattikerros pestiin suolavedella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,5 g punaista oljya. Oljy kromatografoi-35 tiin silikageelilla kayttaen kloroformi-metanoli-seosta 12 91 868 eluenttina, jolloin saatiin 0,2 g vaalenapunaista åljyå.
Oljy liuotettiin etyyliasetaattiin, etyyliasetaatti kyl-låstettiin lisåtyllå HCl-kaasulla, ja seos våkevoitiin, jolloin saatiin 0,37 g (11 %) keltaista suolaa, sp.
5 200 °C. NMR (d, CDC13): 2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 6H), 3,65 (m, 4H), 7,0-8,1 (m, 7H), 9,18 (s, 1H).
Esimerkki 6 6-(2-(4-(4-metoksi-1-naftyyli)piperatsinyyli)-etyyli)bentsoksatsoloni 10 35 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli va- rustettu jååhdyttimellå ja N2:n sisåantulolla, lisåt-tiin 0,24 g (1,0 mmol) 6-bromietyylibentsoksatsolonia, 0,24 g (1,0 mmol) 4-metoksi-1-piperatsinyylinaftaleenia, 0,13 g (1,2 mmol) natriumkarbonaattia ja 25 ml etanolia.
15 Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 36 tuntia, sitten se jaahdytettiin, laimennettiin vedella, ja tuote uutet-tiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattikerros pestiin suolavedellå, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,49 g keltaista oljya. (31 jy kromatografoitiin sili- 20 kageelilla kåyttåen kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 0,36 g keltaisia kiteita. Kiintea aine liuotettiin etyyliasetaattiin, etyyliasetaatti kyllastettiin lisatylla HCl-kaasulla, ja seos vakevoitiin kuiviin, jolloin saatiin 0,26 g (55 %) valkoisia suolakiteita, sp. 200 °C.
25 NMR (d, CDC13): 2,8-3,2 (m, 12H), 4,01 (s, 3H), 6,7- 7,6 (m, 7H), 8,26 (m, 2H).
Esimerkki 7 6-(2-(4-(5-tetralinyyli)piperatsinyyli)etyyli)-bentsoksatsoloni 30 35 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varus- tettu jåahdyttimella ja N2:n sisåantulolla, lisåttiin 1,0 g (3,9 mmol) 6-bromietyylibentsoksatsolonia, 0,85 g (3,9 mmol) 5-piperatsinyylitetraliinia, 0,4 g (3,9 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 30 ml iso- 35 propanolia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 18 tun- l! 13 91868 tia, sitten se jaahdytettiin, haihdutettiin kuiviin, ja jaannos liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. pH saadettiin 2,0:ksi 1N HClilla, ja niuodostunut saostuma keråttiin suodattamalla. Saostuma suspensoiti.in etyyli-5 asetaatin ja veden seokseen, pH saadettiin 8,5:ksi 1N NaOH:lla, ja etyyliasetaattikerros erotettiin. Etyyli-asetaattikerros pestiin suolavedella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,7 g kiinteaa ainetta. Kiinteå aine liuotettiin etyyliasetaattiin, etyyliase-10 taatti kyllastettiin lisatylla HCl-kaasulla, ja seos vakevoitiin kuiviin, jolloin saatiin 0,70 g (40 %) kel-taista suolaa, sp. > 200 °C. NMR (d, CDCl^): NMR (d, CDC13): 1,9 (m, 4H), 2,95 (m, 16H), 6,8-7,2 (m, 6H).
Esimerkki 8 15 6-(2-(4-(6-hydroksi-8-kinolyyli)piperatsinyyli)- etyyli)bentsoksatsoloni 35 ml:n pyoreåpohjaiseen kolviin, joka oli varus-tettu jåahdyttimellå ja sisaantulolla, lisattiin 0,84 g (3,5 mmol) 6-bromietyylibentsoksatsolonia, 0,80 g 20 (3,5 mmol) 6-hydroksi-8-piperatsinyylikinoliinia, 0,37 g (3,5 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 30 ml isopropanolia. Reaktioseosta keitettiin palautuk-sessa 18 tuntia, sitten se jaahdytettiin, haihdutettiin, ja jSannos liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen.
25 pH saadettiin 2,0:ksi 1N HCl:lla ja faasit erotettiin.
Vesifaasin pH saadettiin 8,5:ksi ja sita uutettiin etyyli-asetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin suolavedella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,33 g kel-taista, kiinteåå ainetta. Kiintea aine liuotettiin etyy-30 liasetaattiin, etyyliasetaatti kyllastettiin lisatylla HCl-kaasulla, ja seos vakevoitiin kuiviin. Jaannos ki-tetytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 0,32 g (20 %) keltaista suolaa, sp. > 200 °C. NMR (d, CDCl^): 2,8 (m, 8H), 3,4 (m, 4H), 6,7-7,3 (m, 7H), 7,7-7,9 (m, 35 1H).
91868 14
Esimerkki 9 6-(2-(4-(1-(6-fluori)naftyyli)piperatsinyyli)-etyyli)bentsoksatsoloni A. 1 l:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli va- 5 rustettu jaahdyttimella ja sisaantulolla, lisat- tiin 345 ml (3,68 moolia) fluoribentseenia ja 48 g (0,428 moolia) furonihappoa. Sekoituksessa olevaan sus-pensioon lisattiin osissa 120 g (0,899 moolia) aluminium-kloridia. Sitten reaktioseosta sekoitettiin 95 °C:ssa 10 16 tuntia ja reaktio sammutettiin sitten lisaamalla seos seokseen, jossa oli jaita, vetta ja 1N HClra. 1 tunnin sekoittamisen jalkeen vesikerros dekantoitiin pois, ja jåånnokseen lisattiin bentseenia ja kyllåstettya natrium-vetykarbonaatin vesiliuosta. 1 tunnin sekoittamisen jål-15 keen kerrokset erotettiin, vesikerros pestiin bentseenil-lå, tehtiin happamaksi ja uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattikerrosta pestiin vedella ja suolavedellå, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kiintean aineen saamiseksi. Kiinteaa ainetta hierrettiin isopro-20 pyylieetterillS, jolloin saatiin 5,0 g (6,1 %) valkois-ta, kiinteaa 6-fluori-1-naftoehappoa, NMR (d, DMSO-dg): 7,0-8,0 (m, 5H) , 8,6 (m, 1H) .
B. 125 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jaahdyttimella, tiputussuppilolla ja ^sn 25 sisaantulolla, lisattiin 5,0 g (26,3 mmol) 6-fluori-1-naftoehappoa ja 50 ml asetonia. Sekoituksessa olevaan suspensioon lisattiin tipoittain 6,25 ml (28,9 mmol) difenyylifosforyyliatsidia ja 4 ml (28,9 mmol) trietyy-liamiinia. Reaktiosesta keitettiin palautuksella 1 tunti, 30 sitten se kaadettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen ja suodatettiin. Suodosta pestiin vedella ja suolavedel-la, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jaan-nosta kåsiteltiin edelleen HCl:lla hydrokloridisuolan muodostamiseksi, ja sitten suola vapautettiin natriumhyd-35 roksidilla, jolloin saatiin vapaata, 6-fluori-1-amino-nataleeniemåstå oljynå, 1,0 g (24 %).
is 91868 C. 125 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jaahdyttimellM ja N2:n sisaantulolla, lisat-tiin 1,0 g (6,21 mmol) 6-fluori-1-aminonaftaleenia, 1,8 g (7,76 mmol) N-bentsyyli-bis(2-kloorietyyli)amiini-5 hydrokloridia, 3,3 ml (19,2 mmol) di-isopropyylietyyli-amiinia ja 50 ml isopropanolia. Reaktiosestoa keitet-tiin palautuksessa 24 tuntia, sitten se jaahdytettiin ja haihdutettiin oljyksi. £5ljy siirrettiin etyyliase-taattiin, pestiin vedellM ja suolavedella, kuivattiin 10 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin oljyksi. 01jy kro-matografoitiin silikageelilla kayttaen metyleenikloridia eluenttina, jolloin saatiin 1,5 g (75,5 %) oljya, 1-bentsyyli-4-(6-fluorinaftyyli)piperatsiinia.
D. 125 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli 15 varustettu N2:n sisaantulolla, lisattiin 1,5 g (4,69 mmol) 1-bentsyyli-4-(6-fluorinaftyyli)piperatsiinia, 1,2 ml (31,3 mmol) muurahaishappoa, 3,0 g 5:sta palladiumhiil-ta ja 50 ml etanolia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lcimpotilassa 16 tuntia, katalyytti suodatettiin ^-atmos-20 fSårissa ja liuotin haihdutettiin. Oljya, N-(1-(6-fluo-ri)naftyyli)piperatsiinia (0,420 g, 39 %) kaytettiin suo-raan seuraavassa vaiheessa.
E. 100 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, jaåhdyttimellå ja N2:n 25 sisaantulolla, lisåttiin 0,420 g (1,83 mmol) N-(1-naf-tyyli)piperatsiinia, 0,440 g (1,83 mmol) 6-(2-bromietyy-li)bentsoksatsolonia, 194 mg (1,83 mmol) natriumkarbo-naattia, 50 ml metyyli-isobutyyliketonia ja katalyyttinen mMarå natriumjodidia. Reaktioseosta keitettiin palautuk-30 sessa 3 paivaa, sitten se jaahdytettiin ja haihdutettiin ruskeaksi kumiksi. Kumi jaettiin 50 ml:n vetta ja 75 ml:n etyyliasetaattia kesken, pH saadettiin 1N:lla NaOHrn vesi-liuoksella, kerrokset erotettiin ja etyyliasetaattiker-rosta pestiin vedella ja suolavedella. Etyyliasetaatti-35 kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, ,6 91 568 sitten kromatografoitiin silikageelillå. Tuotteen sisål-tåneet fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jaannos siirrettiin eetterin ja metyleenikloridin seokseen, ka-siteltiin HCl-kaasulla, ja tuloksena ollut tuotteen hyd-5 rokloridisuola suodatettiin erilleen, jolloin saatiin valkoista, kiinteaa ainetta, sp. 295-300 °C, 214 mg (saanto 22 %).
Esimerkki 10 6-(4-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)butyyli)-10 bentsoksatsoloni A. 500 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli va-rustettu mekaanisella sekoittimella ^:n sisååntulolla, lisattiin 200 g polyfosforihappoa, 16,7 g (0,1 moolia) 4-bromivoihappoa ja 13,51 g (0,1 moolia) bentsoksatsolo- 15 nia. Reaktioseosta kuumennettiin 115 °C:ssa 1 tunti ja 60 °C:ssa 1,5 tuntia. Sitten se kaadettiin jaihin, sekoi-tettiin 45 minuuttia ja kiintea aine suodatettiin ja pes-tiin vedella. Kiintea aine suspensoitiin asetoniin, se-koitettiin 20 minuuttia, suodatettiin, pestiin petroli-20 eetterilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,3 g (43 %) valkoista, kiinteaa 6-(4-bromibutyryyli)bentsoksatsolo-nia. NMR (d, DMSO-dg) : 1,77 (quin, 2H) , 3,00 (t, 2H) , 3,45 (t, 2H), 7,0-7,8 (m, 3H).
B. 100 ml:n pyoreapohjaiseen kolmikaulakolviin, joka oli varustettu tiputussuppilolla, lampomittarilla ja 25 N2:n siså^tulolla, lisattiin 10 g (0,035 moolia) 6-(4-bromibutyryyli)bentsoksatsolonia ja 26,08 ml (0,35 moolia) trifluorietikkahappoa. Sekoituksessa olevaan suspen-sioon lisattiin tipoittain 13,93 ml (0,080 moolia) tri-·. etyylisilaania, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen 30 lammossa 16 tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin veteen, ja tuloksena ollut valkoinen, kiintea aine suodatettiin ja pestiin vedella. Sitten se suspensoitiin isopropyyli-eetteriin, sekoitettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin valkoista, kiinteaa 6-(4-trifluoriasetoksibutyyli)bentsok-35 satsolonia, sp. 100-130 °C, 10,47 g (98,7 %).
II
17 91868 C. 250 ml:n pybreåpohjaiseen kolviin, joka oli va-rustettu N2:n sisaantulolla, lisåttiin 5,0 g (0,0164 moo-lia) 6-(trifluoriasetoksibutyyli)bentsoksatsolonia, 100 ml metanolia ja 1 g natriumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoi- 5 tettiin huoneenlåmmossa 1 tunti, sitten se haihdutettiin ja jåannos siirrettiin metyleenikloridin ja metanolin seokseen, pestiin vesipitoisella HCl:lla, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin valkoiseksi, kiinteak-si 6-(4-hydroksibutyyli)bentsoksatsoloniksi, sp. 130-10 133 °C, 2,57 g (75,7 %) .
D. 100 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jaahdyttimella ja N2:n sisaantulolla, lisattiin 2,2 g (0,0106 moolia) 6-(4-hydroksibutyyli)bentsok-satsolonia, 2,12 g (0,00808 moolia) trifenyylifosfiinia 15 ja 200 ml hiiletetrakloridia. Reaktioseosta keitettiin pa-lautuksessa 3 paivaa, sitten se haihdutettiin ja kromato-grafoitiin silikageelilla kayttaen eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seosta, jolloin saatiin 1,8 g (75,3 %) valkoista, kiinteaa 6-(4-klooributyyli)bentsok-20 satsolonia, sp. 125-127 °C.
E. 125 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jaahdyttimella ja N2:n siså^tulolla, lisattiin 0,658 g (3,10 mmol) 6-(4-klooributyyli)bentsoksat-solonia, 0,7 g (3,10 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsiinia, 25 0,328 g natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodididia ja 50 ml isopropanolia isopropanolia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 3 paivaa, sitten se haihdutettiin, siirrettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellå, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jaannos kroma-30 tografoitiin silikageelilla kayttaen etyyliasetaattia eluenttina, ja tuote liuotettiin asetoniin, saostettiin eetteripitoisella HClrlla, ja valkoinen kiintea aine suo-datettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,676 g (46,0 %) valkoista, kiinteaa ainetta, sp.
35 231-233 °C.
91 P < P
18 > I uuo
Esimerkki 11 6-(2-(4-(3-(N-(3-tirfluorimetyyli)fenyyli)indatso-lyyli)piperatsinyyli)etyyli)bentsoksatsol oni 125 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varus-5 tettu jaahdyttimella, lisattiin 1,0 g (2,89 mmol) N-(3-trifluorimetyylifenyyli)indatsolyyli)piperatsiinia, 0,70 g (2,89 moolia) 6-(2-bromietyyli)bentsoksatsolonia, 0,31 g (2,89 mmol) natriumkarbonaattia ja 50 ml metyyli-isobutyy-liketonia, ja seosta keitettiin palautuksessa 18 tuntia.
10 Reaktioseos jaahdytettiin ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Etyyliasetaattikerros eristettiin, pestiin vedella ja kyllåstetylla natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin oljyksi.
01jy kromatografoitiin silikageelillå kåyttåen etyyli- 15 asetaatin ja metyleenikloridin seosta eluenttina, ja tuotteen sisaltåneet fraktiot kerattiin ja liuotettiin eetteriin, saostettiin vetykloridikaasulla ja kiinteå ai-ne kerattiin, jolloin saatiin otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuolaa, sp. 280-282 °C, 0,75 g (47 %).
20 Esimerkki 12 5-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)oksindoli A. 250 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli va- rustettu jaahdyttimella ja sisaantulolla, lisattiin 30,7 g (230 mmol) aluminiumkloridia, 150 ml hiilidisulfi- 25 dia ja 3,8 ml (48 mmol) klooriasetyylikloridia. Sekoituk-sessa olevaan seokseen lisattiin osissa, 15 minuutin aika-na 5,0 g (37 mmol) oksindolia. Reaktioseosta sekoitettiin viela 10 minuuttia, sitten sita keitettiin palautuksessa 2 tuntia. Reaktioseos jaahdytettiin, lisattiin jaihin, 30 sekoitettiin perusteellisesti, ja beigen varinen saostuma suodatettiin, pestiin vedella ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,67 g (97 %) 5-klooriasetyylioksindolia. NMR (d, DMSO-dt): 3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,8-7,9 (m, 3H). b B. 100 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli 35 varustettu jaahdyttimella ja N2:n sisaantulolla, lisattiin li 19 91868 5,0 g (23,9 mmol) 5-klooriasetyylioksiiidolia ja 18,5 ml trifluorietikkahappoa. Sekoituksessa olevaan liuokseen lisattiin 8,77 ml (54,9 mmol) trietyylisilaania samalla jaåhdyttåen lammon kehittymisen eståmiseksi, ja reaktio-5 seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lammosså. Sitten reaktioseos kaadettiin jaaveteen, sitå sekoitettiin, ja beigen varinen kiinteå aine suodatettiin, pestiin vedel-la ja heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5-(2-kloorietyyli)oksindolia, sp. 168-170 °C, 3,0 g (64 %).
10 C. 50 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli va- rustettu jaahdyttimella ja sisaMntulolla, lisattiin 370 mg (1,69 mmol) 5-(2-kloorietyyli)oksindolia, 400 mg (1,69 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsiinihydrokloridia, 200 mg (1,69 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natrium-15 jodidia ja 50 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseos-ta keitettiin palautuksessa 24 tuntia, sitten se jååhdy-tettiin ja haihdutettiin. Jaannos siirrettiin etyyli-asetaattiin, pestiin vedella ja suolavedellå, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jaannos kromatogra-20 foitiin silikageelillå etyyliasetaatin kanssa, ja tuot-teen sisaltavat fraktiot keråttiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaahtoa. Vaahto liuotettiin eetteriin, kåsiteltiin HCl-kaasulla, ja saostuma keråttiin, pestiin eetterilla ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoista, kiin-25 teaa ainetta, sp. 303-305 °C, 603 mg (84 %).
Esimerkki 13 6-(2-(4-(4-(2,1,3-bentsotiadiatsolyyli)piperatsi-nyyli)etyyli)bentsoksatsoloni A. 125 ml:n pybreapohkaiseen kolviin, joka oli 30 varustettu jaahdyttimellå ja ^ίη sisåantulolla, lisattiin 2,0 (13,2 mmol) 4-amino-2,1,3-bentsotiadiatsolia, 2,54 g (13,2 mmol) mekloorietamiinihydrokloridia, 4,19 g (39,6 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 50 ml etanolia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 35 2 paivaå, sitten se jaahdytettiin ja haihdutettiin. Jåan- 20 91 668 nos siirrettiin metyleenikloridiin, pestiin vedella, kui-vattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jaannos kromatografoitiin silikageelilla kayttaen etyyliasetaa-tin ja metanolin seosta eluenttina, ja tuotteen sisalta-5 neet fraktiot kerattiin ja haihdutettiin 4-(2,1,3-bentso-tiadiatsolyyli)-N-metyylipiperatsiini01jyksi, 628 mg (20 %). NMR (d, CDC13): NMR (d, CDC13): 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 6,8 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
B. 25 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli 10 varustettu jaahdyttimellå ja N3:n sisaåntulolla, lisat- tiin 620 mg (2,64 mmol) 4-(2,1,3-bentsotiadiatsolyyli)-N-metyylipiperatsiinia, 0,224 ml (2,64 mmol) vinyylikloo-riformaattia ja 15 ml dikloorietaania. Reaktioseosta kei-tettiin palautuksella 16 tuntia, sitten se jaahdytettiin 15 ja haihdutettiin. Jaannos kromatografoitiin silikageelilla kayttaen metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seosta eluenttina, ja tuotteen sisaltaneet fraktiot kerattiin, jolloin saatiin keltaista, kiinteaa 4-(2,1,3-bentsotiadiatsolyyli ) -N-vinyylioksikarbonyylipiperatsiinia , 530 mg 20 (69 %). NMR (d, CDC13): 3,6 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,4- 5,0 (m, 2H), 6,6-7,6 (m, 4H).
C. 50 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jaahdyttimella ja N3:n sisaåntulolla, lisåttiin 530 mg (1,83 mmol) 4-(2,1,3-bentsotiadiatsolyyli)-N- 25 vinyylioksikarbonyylipiperatsiinia ja 25 ml etanolia, ja suspensio kyllåstettiin HCl-kaasulla. Reaktioseosta kei-tettiin palautuksessa 2,75 tuntia, sitten se jaahdytettiin ja haihdutettiin. Jåånnostå hierrettiin asetonilla, jolloin saatiin keltaista kiinteaa N-(2,1,3-bentsotia-30 diatsolyyli)piperatsiinia, sp. 240-244 °C, 365 mg (62 %).
D. 125 ml:n pyoreåpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jaahdyttimella ja ^rn sisaåntulolla, lisåttiin 365 mg (1,13 mmol) N-(2,1,3-bentsotiadiatsolyyli)-piperatsiinia, 275 mg (1,13 mmol) 6-(2-bromietyyli)- 35 bentsoksatsolonia, 359 mg (3,39 mmol) natriumkarbonaattia, 21 91868 2 mg natriumjodidia ja 40 ml etanolia. Reaktioseosta kuu-mennettiin palautuksessa 2 påivaa, sitten se jaahdytettiin ja haihdutettiin. Jåånnos siirrettiin metyleenikloridiin, pestiin vedella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu-5 tettiin. Jaannos kromatografoitiin silikageelillå kayttaen etyyliasetaatin ja metanolin seosta eluenttina, ja tuot-teen sisaltaneet fraktiot keråttiin, liuotettiin metylee-nikloridin ja metanolin seokseen, saostettiin lisåamålla HCl:n eetteripitoista liuosta, josta kiintea aine suoda-10 tettiin, pestiin eetterilla ja kuivattiin, jolloin saa-tiin 228 mg (45 %) , sp. 166-170 °C.
Esimerkki 14 6-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)bentso-tiatsoloni 15 100 ml:n pydreåpohjaiseen kolviin, joka oli varus- tettu jaahdyttimellS ja ^tn sisååntulolla, lisattiin 1,0 g (3,88 mmol) 6-(2-bromietyyli)bentsotiatsolonia, 822 mg (3,88 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsiinia, 410 g (3,88 mmol) natriumkarbonaattia ja 50 ml metyyli-iso-20 butyyliketonia. Reaktioseosta keitettiin palautuksessa 24 tuntia, sitten se jaahdytettiin ja haihdutettiin.
Jaann5s siirrettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedella ja suolavedella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Tuloksena ollutta kiinteaa ainetta kasiteltiin 25 kuumalla etvyliasetaatilla, jolloin saatiin valkoista, kiinteaa ainetta, sp. 198-220 °C, 540 mg (36 %).
Esimerkki 15 6-(2-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyyli)-etyyli)bentsoksatsoloni 30 125 ml:n pydreSpohjaiseen kolviin, joka oli varus- tettu jåahdyttimella, lisattiin 4,82 g (0,022 moolia) N-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsiinia (valmistettu US-patentissa 4 411 901 annetun amenetelman mukaisesti, 5,32 g (0,022 moolia) 6-(2-bromi)etyylibentsoksatsolonia, 35 2,33 g (0,022 moolia) natriumkarbonaattia ja 50 ml me- 22 3 1 8 6 8 tyyli-isobutyyliketonia. Seosta keitettiin palautuksessa 18 tuntia. Reaktioseos jaåhdytettiin ja jaettiin etyyli-asetaatin ja veden kesken. Etyyliasetaattikerros eristet-tiin, pestiin vedellå ja natriumkloridin kyllåsletyllå 5 vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu-tettiin oljyksi. 01jy kromatografoitiin silikageelilla kåyttåen etyyliasetaattia eluenttina, ja tuotteen sisaltaneet fraktiot kerattiin ja hierrettiin metyleenikloridin ja isopropyylieetterin seoksella, jolloin saatiin valkois-10 ta, kiinteaå ainetta, sp. 185-187 °C. NMR (CDCl^): 1/7 (bs, 1H), 2,8 (m, 8H), 3,6 (m, 4H), 6,9-8,0 (m, 7H).
Esimerkki 16 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyy-li)etyvli)oksindoli 15 125 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli va- rustettu N2=n sisååntulolla ja jaåhdyttimella, lisMttiin 0,6 g (3,20 mmol) 5-(2-kloorietyyli)oksindolia, 0,70 g (3,20 mmol) N-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsiinia, 0,68 g (6,40 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natrium-20 jodidia ja 30 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseos-ta keitettiin palautuksessa 40 tuntia, sitten se jåahdy-tettiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jaannos kromatografoitiin silikageelilla, eluoiden sivutuotteet etyyli-asetaatilla (1 1) ja tuoteliuoksella, jossa oli 4 % 25 metanolia etyyliasetaatissa (1,5 1). Tuotteen sisåltaneet fraktiot (R^ = 0,2 5 %:ssa metanolin etyyliasetaattiseok-sessa) haihdutettiin, siirrettiin metyleenikloridiin ja saostettiin lisaSmalla HClrlla kyllastetty eetteria; kiintea aine suodatettiin ja pestiin eetterilla, kuivat-; 30 tiin ja pestiin asetonilla. Jalkimmainen tehtiin lietta- malla kiinteSa ainetta asetonilla ja suodattamalla. Ot-sikon mukainen yhdiste saatiin korkealla sulavana, ei-hygroskooppisena, kiinteanS tuotteena, sp. 288-288,5 °C, 0,78 g (59 %) .
23 91868
Vastaavalla tavalla kuin valmisrettiin 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyyli)etyyli)oks-indoli, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi-5 nyyli)etyyli)-1-etyylioksindolihydrokloridi, 25 %, sp. 278-279 °C; 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyyli) etyyli) -1-metyylioksindolihydrokloridin hemihydraat-ti, 42 %, sp. 283-285 °C; MS(%): 392(1), 232(100), 10 177(31); C22H24N4OS x HC1 x l/2H20:n analyysi: C 60,33, H 5,98, N 12,79 Loydetty: C 60,37, H 5,84, N 12,77; 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyyli) etyyli)-1-(3-kloorifenyyli)oksindolihydrokloridin hyd-15 raatti, 8 %, sp. 221-223 °C; MS(%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15); C27H25C1N40S x HC1 x H20:n analyysi: C 59,67, H 5,19, N 10,31 Loydetty: C 59,95, H 5,01, N 10,14; 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyy-20 li)etyyli)-3,3-dimetyylioksindolihydrokloridin hemi- hydraatti, 40 %, sp. 289-291 °C; MS(%): 406(1), 232(100), 177 (42); C23H26N4°S x HC1 x 1/2H20:n analyysi: C 61,11, H 6,24, N 12,39 Loydetty: C 61,44, H 6,22, N 12,01; 25 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi nyyli) etyyli) -1 , 3-dimetyylioksindoli , 76 %, sp. 256 °C; 5'—(2—(4—(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyyli) etyyli)spiro/syklopentaani-1,3'-indoliini721-onihydro-kloridin hemihydraatti, 50 %, sp. 291-293 °C (hajoaa); 30 MS (%) : 432 (1), 232(100), 200 (1 1), 177(36); C^H^t^OS x HC1 x 1/2H20:n analyysi: C 62,81, H, 6,33, N 11,72 Loydetty: C 63,01, H, 6,32, N, 11,34; 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi-35 nyyli)etyyli-1,3,3-trimetyylioksindolihydrokloridin 24 91868 hemihydraatti, 63 %, sp. 225-257 °C; MS(t>): 420(1 ), 232 (100), 177 (37): C24H28N4°S x HC1 x 1/2H20:n analyysi: C 61 ,85, H 6,49, N 12,02 Loydetty: C 61,97, H 6,34, N 11,93; 5 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi- nyyli) etyyli) -6-fluorioksindolihydrokloridin hydraatti, 18 %, sp. 291-293 °C; MS(%): 396(1), 232(100), 177(53); C21H21H4FOS X HC1 X 1/2H20:n aiialyysi : C 55,93, H 5,36, N 12,42 10 Loydetty: C 56,39, H 5,30, N 12,19; 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsinyy-li)etyyli)-7-fluorioksindolihydrokloridi, 9 %, sp. 253 °C; 5-(2-(4-(1,2-bentisotiatsol-3-yyli)piperatsinyyli)-etyyli)-6-kloorioksindolihydrokloridi, 20 %, sp. > 300 °C; 15 MS (%) : 488(1), 256 (4), 232 (100), 177(15); C21H21C1N40S x HC1 x 1/2Ho0:n analyysi: C 52,50, H 4,71, N 11,39 Loydetty: C 52,83, H 4,93, N 11,42; 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi-20 nyyli)etyyli)-6-fluori-3,3-dimetyylioksindolihydrokloridi, 35 %, sp. 284-286 °C; C23H25FN4°S x HC1 x H20:n analyysi: C 57,67, H 5,89, N 11,70 Loydetty: C 58,03, H 5,79, N 11,77; 5-(4-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi-25 nyyli)butyyli)oksindolin hemihydraatti, 26 %, sp. 131— 135 °C; MS (%) : 406 (2), 270(8), 243(65), 232(23), 177 (45), 163(100); C23H26N4OS x 1/2H20:n analyysi: C 66,48, H 6,55, N 13,48 Loydetty: C 66,83, H 6,30, N 13,08; ·· 30 5-(4-(4-(1 ,2 -bentsisotiatsol-3-yyli) piperatsinyyli) - butyyli)-7-fluorioksindolin hydraatti, 7 %, sp. 126-129 °C; MS (%) : 424 (3); C^H^Fl^OS x H20:n analyysi: C 57,67, H 5,89, N 11,70 Loydetty: C 57,96, H 5,62, N 11,47; )i 25 91868 5-(4-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperatsi-nyyli)butyyli)-1-etyylioksindolin hemihydraatti, 25 %, sp. 126-128 °C? MS (%) : 424 (2), 298(10), 271 (55), 232(34), 177(53), 163(100); C25H3QN4OS x 1/2H20:n anaiyysi: 5 C 67,69, H 7,04, N 12,63
Loydetty: C 67,94, H 6,73, N 12,21; 5-(2-(4-(naftalen-1-yyli)piperatsinyyli)etyyli)-1-etyylioksindolihydrokloridin hydraatti, 21 %, sp. > 300 °C; MS (%) : 399 (1), 255(96), 182(30), 70(100); 10 C26H29N3° X HC^ x H20:n analyysi: C 68,78, H 7,10, N 9,26 Loydetty: C 69,09, H 6,72, N 9,20; 5-(2-(4-naftalen-1-yyli)piperatsinyyli)etyyli)-6-fluorioksindolihydrokloridi, 23 %, sp. 289-291 °C; 15 MS (%) : 389(1 ), 232 (3), 225 (100), 182 (32), 70 (84); C24H24FN3O x HC1 x 1/2CH2Cl2:n anaiyysi: C 62,82, H 5,60, N 8,97 Loydetty: C 62,42, H 5,82, N 8,77; ja 5- (2-(4-(naftalen-1-yyli)piperatsinyyli)etyyli)-7-20 fluorioksindolihydrokloridi, 22 %, sp. 308 °C (hajoaa); MS (%) : 389(1), 225(100); C24H24FN30 x HC1 x CH2Cl2:n anaiyysi: C 58,78, H 5,93, N 8,23 Loydetty: C 58,82, H 5,80, N 8,27.
25 Esimerkki 17 6- (4-(2-(3-bentsisotiatsolyyli)piperatsinyyli)-etyyli)fenyyli)bentsotiatsoloni 100 ml:n pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varus-tettu jaahdyttimella ja N2:n sisaantulolla, lisattiin 30 1,03 g (4 mmol) 6-(2-bromietyyli)bentsotiatsolonia, 0,88 g (4 mmol) N-bentsisotiatsolyylipiperatsiinia, 0,84 g (8 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 40 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta keitet-tiin palautuksessa 36 tuntia, sitten se jaahdytettiin, 35 suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jaannos kromato- 26 91 868 grafoitiin silikageelillå kåyttåen etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin oljyS, joka siirrettiin me-tyleenikloridiin ja saostettiin lisaåmalla HClrlla kyl-låstettyå eetteriå. Kiintea aine suodatettiin, pestiin 5 eetterillå, kuivattiin vahan aikaan, pestiin mahdollisim-man pienella måaralla asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoista, kiinteaa ainetta, sp. 288-290 °C, 1,44 g (76,7 %).
Esimerkki A
10 A. Noudattaen esimerkisså 12A kuvattua yleista menetelmaa, jolla valmistettiin 5-(klooriasetyyli)oks-indoli, valmistettiin seuraavat valituotteet sopivista indoleista: 5-(klooriasetyyli)-1-etyylioksindoli (81 %, sp.
15 157-159 °C, NMR(CDC13); 1,30 (t, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,85 (q, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,85-8,15 (m, 2H) ; 5-(klooriasetyyli)-1-metyylioksindoli (C11H10ClNO2, 92 %, sp. 201-202 °C); 1 -(3-kloorifenyyli)-5-klooriasetyyli)oksindoli, 20 98 %, sp. 143-145 °C, NMR (DMSO-dg): 3,85 (br, s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,9 (s+b, 2H) ; MS (%) : 319 (17), 270 (100), 179 (46), 178 (38), 1,3-dimetyyli-5-(klooriasetyyli)oksindoli, 97 %, sp. 206-207 °C; 25 5 '- (klooriasetyyli) -spirosyklopentaani/T, 3'_/- indol-2'-oni, 99 %, sp. 203-204 °C (hajoaa); NMR (DMSO-dg): 2,0 (br s, 8H), 4,95 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,8 (d+s, 2H), 10,6 (br s, 1H); 5- (klooriasetyyli)-1,3,3-trimetyylioksindoli, 82 %, 30 sp. 182-185 °C, NMR (CDC13): 1,45 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,0(d, 1H); 6- fluori-5-(klooriasetyyli)oksindoli, 96 %, sp. 178-180 °C; NMR (DMSO-dg): 2,5 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 6,7-7,2 (m, 2H), 7,8 (d, 1H) ;
II
91868 7-fluori-5-(klooriasetyyli)oksindoli, 91 %, sp . 194-196 °C NMR (DMSO-dg): 3,68 (s, 2H) , 5,13 (s, 2H), 7,65-7,9 (dd, 2H); 6-kloori-5-(klooriasetyyli)oksindoli, 99 %, sp.
5 206-207 °C; 5-(klooriasetyyli)-3,3-dimetyyli-6-fluorioksindo-li, 89 %, sp. 185-188 °C; 5-(γ-klooributyryyli)oksindoli, 84 %, oljya, MS(%): 239, 237(55); 10 1-etyyli-5-(γ-klooributyryyli)oksindoli, 995, oljya, NMR (CDC13): 1,2 (5, 3H), 1,5-27,8 (m, 5H), 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,5-4,0 (m, 3H) , 6,8-7,0 (d, 1H) , 7,9 (s, 1H), 7,95 (d,95 (d, 1H); ja 5-(γ-klooributuryyli)-7-fluorioksindoli, 53 %, 15 sp. 156-160 °C.
Esimerkki B
Samanlaisella menettelylla kuin esimerkissa 12B kåytettiin 5-(2-kloorietyyli)oksindolin valmistamiseen, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 5-(2-kloorietyyli)-1-etyylioksindoli, 93 %, sp.
120-122 °C; NMR (CDC13): 1,30 (5, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,65-4,0 (m, 4H), 6,8-7,3 (m, 3H); 5-(2-kloorietyyli)-1-metyylioksindoli, 99 %, sp. 127-130 °C; NMR (CDCl-j) : 3,1 (5, 2H) , 3,2 (s, 2H) , 3,5 25 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (d, 1H) ; 5-(2-kloorietyyli)-1-(3-kloorifenyyli)oksindoli, 83 %, sp. 75-76 °C; 5-(2-kloorietyyli)-1,3-dimetyylioksindoli, 58 %, 30 sp. 73-75 °C, NMR (CDC13): 1,45-1,55 (d, 3H), 3,0-3,2 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30-3,60 (q, 1H), 3,65-3,90 (t, 2H), 6,85-6,90 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,15-7,30 (d, 1H); 5'-(2-kloorietyyli)-spiro/syklopentaani-1,3'-indoliini7"2'-oni, 92 %, sp. 140-142 °C; NMR (DMSO-dg): 35 2,8 (br s, 8H), 2,9 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,6-7,1 (m, 3H), 10,2 (br s, IH); 28 91868 5-(2-kloorietyyli)-1,3,3-trimetyylioksindoli, 83 %, oljya; 5-(2-kloorietyyli)-6-fluorioksindoli, 62 %, sp.
188-190 °C; NMR(DMSO-dg) 3,05 (t, 2H), 3,5 (2, 2H), 5 3,85 (t, 2H), 6,6-7,3 (m, 2H) ; 5-(2-kloorietyyli)-7-fluorioksindoli, 79 %, sp.
176-179 °C; MS(%): 213(50, 180(20), 164(100), 136(76)? 5-(2-kloorietyyli)-6-kloorioksindoli, 94 %, sp.
210-211 °C; 10 5-(2-kloorietyyli)-3,3-dimetyyli-6-fluorioksindo li (C,_H C1FNO), 84 %, sp. 195-198 °C, NMR (DMSO-dc):
Λ Δ I j O
1,3 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 10,1 (br s, 1H); 5-(4-klooributyyli)oksindoli, 40 %, oljya, 15 NMR (CDC13): 1,6-2,0(m, 4H), 2,6(m, 2H), 3,6(m, 4H), 6,8-7,15 (m, 3H), 9,05 (br s, IH); 5-(4-klooributyyli)-1-etyylioksindoli, 48 %, oljya, NMR (CDCl-j) : 1,25 (5, 3H) , 1,5-1,95 (m, 4H) , 2,6 (m, 2H) , 3,5(s, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,75 (q, 2H) , 20 6,7-7,2 (m, 3H); ja 5-(4-klooributyyli)-7-fluorioksindoli, 71 %, sp.
168-173 °C.
li
Claims (4)
1. Menetelmå terapeuttisesti kSyttOkelpoisen yh-disteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 Ar-N^_^N-(C2H4)n-(I) 10 jossa Ar on naftyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fluorilla, kloorilla, metoksilla, syaanilla tai nitrolla; kinolyyli; 6-hydroksi-8-kinolyyli; kinatsolyyli; bentso-15 isotiatsolyyli; bentsotiadiatsolyyli; 3-indatsolyyli, jo- ka on mahdollisesti substituoitu 1-trifluorimetyylifenyy-lillå; ftalatsinyyli; tai tetralinyyli; n on 1 tai 2; ja X ja Y muodostavat yhdessa sen fenyylin kanssa, 20 johon ne ovat kiinnittyneet, 2'-oksospiro[syklopentaani- 1,3'-indolinyyli]n; oksindolyylin, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 C1.3-alkyylilia tai yhdelia kloorilla, fluorilla tai fenyylillfi, jolloin fenyyli on mahdollisesti substituoitu yhdelia kloorilla tai fluorilla; bents-25 oksatsolonyylin; bentsotiatsolonyylin; tai bentsoimidat- solonyylin; tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavan happo-additiosuolan tai hydraatin valmistamiseksi, t u η n e t-t u siita, etta piperatsiini, jolla on kaava 30 /-\ Ar-N NH (II) \_/ jossa Ar on edelia maaritelty, saatetaan reagoimaan yh-35 disteen kanssa, jolla on kaava i 30 91868 Hal(C2H4>n-V 'W 5 jossa X, Y ja n ovat edellå mååriteltyjå ja Hal on fluo-ri, kloori, bromi tai jodi, ja haluttaessa muutetaan kaa-van I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyvåksyttåvåksi happoadditiosuolaksi tai hydraatiksi sinånså tunnetulla 10 tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå X ja Y muodostavat yhdesså sen fenyylin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, bents-oksatsolonyylin tai oksindolin.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå Ar on naftyyli ja n on 1.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå Ar on bentsoisotiatsolyyli ja n on 1. li 91868 31
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8700423 | 1987-03-02 | ||
| US8700423 | 1987-03-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880941A0 FI880941A0 (fi) | 1988-03-01 |
| FI880941A FI880941A (fi) | 1988-09-03 |
| FI91868B FI91868B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91868C true FI91868C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=22202301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880941A FI91868C (fi) | 1987-03-02 | 1988-03-01 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0281309B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0710837B2 (fi) |
| KR (1) | KR900003492B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015057B (fi) |
| AR (1) | AR244673A1 (fi) |
| AT (1) | ATE70833T1 (fi) |
| AU (1) | AU583762B2 (fi) |
| BA (1) | BA98296A (fi) |
| CA (1) | CA1300139C (fi) |
| CZ (1) | CZ281257B6 (fi) |
| DD (1) | DD272077A5 (fi) |
| DE (3) | DE3867089D1 (fi) |
| DK (1) | DK173065B1 (fi) |
| EG (1) | EG18398A (fi) |
| ES (1) | ES2040838T3 (fi) |
| FI (1) | FI91868C (fi) |
| GR (1) | GR3003459T3 (fi) |
| HU (1) | HU207860B (fi) |
| IE (1) | IE60849B1 (fi) |
| IL (1) | IL85495A (fi) |
| LU (1) | LU90944I2 (fi) |
| MX (1) | MX173362B (fi) |
| MY (1) | MY103352A (fi) |
| NO (2) | NO170977C (fi) |
| NZ (1) | NZ223694A (fi) |
| PH (1) | PH24119A (fi) |
| PL (1) | PL157897B1 (fi) |
| PT (1) | PT86866B (fi) |
| SU (1) | SU1644716A3 (fi) |
| YU (1) | YU46639B (fi) |
| ZA (1) | ZA881447B (fi) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60130573A (ja) * | 1983-12-15 | 1985-07-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾ−ル誘導体 |
| US4720297A (en) * | 1985-09-27 | 1988-01-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Benzothiazolones, and their production and use as herbicides |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| FR2631625B1 (fr) * | 1988-05-17 | 1992-10-16 | Synthelabo | Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5015740A (en) * | 1988-08-05 | 1991-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| WO1990006303A1 (en) * | 1988-12-02 | 1990-06-14 | Pfizer Inc. | Arylpiperidine derivatives |
| WO1991000863A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
| EP0429341A3 (en) * | 1989-11-20 | 1991-11-13 | Rhone-Poulenc Sante | Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them |
| FR2655042B1 (fr) * | 1989-11-29 | 1994-01-21 | Adir Cie | Nouvelles benzothiazolinones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2655988B1 (fr) * | 1989-12-20 | 1994-05-20 | Adir Cie | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5166156A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166157A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5162324A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| FR2671350A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-10 | Adir | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5268381A (en) * | 1990-09-26 | 1993-12-07 | Adir Et Compagnie | Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity |
| FR2667068B1 (fr) * | 1990-09-26 | 1994-09-09 | Adir | Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| FR2674524B1 (fr) * | 1991-03-25 | 1993-05-21 | Adir | Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
| CN1050604C (zh) * | 1993-02-04 | 2000-03-22 | 明治制果株式会社 | 具有抗精神病作用的化合物 |
| FR2702214B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-14 | Adir | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9305623D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ES2083319B1 (es) * | 1993-09-20 | 1997-01-16 | Pfizer | Monohidrato de clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona. |
| FR2717807B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-04-19 | Adir | Nouvelles 6- [(4-arylalkyl-1-piperazino)alkyl] benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FI951296A (fi) * | 1994-03-22 | 1995-09-23 | Adir | Uudet aminoalkyylibentsotiatsolinonit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| US6187774B1 (en) * | 1996-03-04 | 2001-02-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof |
| TR199802241T2 (fi) * | 1996-05-07 | 1999-02-22 | Pfizer Inc. | |
| UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| FR2755690B1 (fr) * | 1996-11-08 | 1998-12-18 | Adir | Nouveaux derives aminomethyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| AR030357A1 (es) | 2000-08-18 | 2003-08-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol |
| US7504395B2 (en) | 2001-07-20 | 2009-03-17 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| AU2003233228A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerases |
| AU2003267801A1 (en) * | 2002-10-28 | 2004-05-13 | Warner-Lambert Company Llc | Oxindole substituted piperazine derivatives |
| CA2525866A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Treatment of psychotic and depressive disorders |
| WO2004100956A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Method for enhancing cognition using ziprasidone |
| BRPI0410419A (pt) * | 2003-05-16 | 2006-05-30 | Pfizer Prod Inc | tratamento para a ansiedade com ziprasidona |
| HUP0400953A3 (en) * | 2004-05-11 | 2008-02-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
| EP1751106B1 (en) * | 2004-05-11 | 2008-10-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles |
| US7728136B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-06-01 | Lupin Limited | Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
| HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
| JO2642B1 (en) | 2006-12-08 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| JO2849B1 (en) * | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| AU2008240729B2 (en) | 2007-04-23 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| JP5431305B2 (ja) | 2007-04-23 | 2014-03-05 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしての４−アルコキシピリダジン誘導体 |
| CA2729313C (en) | 2008-07-03 | 2016-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists |
| DK2307374T3 (en) | 2008-07-31 | 2017-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| LT2445502T (lt) * | 2009-06-25 | 2017-09-25 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocikliniai junginiai, skirti neurologinių ir fiziologinių susirgimų gydymui |
| PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| MA41169A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
| EP3761983A1 (en) | 2018-03-05 | 2021-01-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179505A (en) * | 1977-03-30 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives |
| FR2536749A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
| JPH0625181B2 (ja) * | 1985-03-27 | 1994-04-06 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| ZA864632B (en) * | 1985-06-22 | 1988-02-24 | Sandoz Ltd | Thiazoles,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| NL8601494A (nl) * | 1985-06-22 | 1987-01-16 | Sandoz Ag | Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
-
1987
- 1987-03-02 MX MX1062188A patent/MX173362B/es unknown
-
1988
- 1988-02-22 IL IL85495A patent/IL85495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 EP EP88301561A patent/EP0281309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 ES ES198888301561T patent/ES2040838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 DE DE8888301561T patent/DE3867089D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 DE DE19883867089 patent/DE10299021I2/de active Active
- 1988-02-24 AT AT88301561T patent/ATE70833T1/de active
- 1988-02-24 DE DE2002199021 patent/DE10299021I1/de active Pending
- 1988-02-29 CA CA000560086A patent/CA1300139C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-29 PT PT86866A patent/PT86866B/pt active IP Right Grant
- 1988-03-01 CZ CS881317A patent/CZ281257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 FI FI880941A patent/FI91868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 NZ NZ223694A patent/NZ223694A/xx unknown
- 1988-03-01 EG EG115/88A patent/EG18398A/xx active
- 1988-03-01 CN CN88101642A patent/CN1015057B/zh not_active Expired
- 1988-03-01 PL PL1988270925A patent/PL157897B1/pl unknown
- 1988-03-01 PH PH36572A patent/PH24119A/en unknown
- 1988-03-01 IE IE57488A patent/IE60849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 SU SU884355508A patent/SU1644716A3/ru active
- 1988-03-01 NO NO880901A patent/NO170977C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 DD DD88313286A patent/DD272077A5/de unknown
- 1988-03-01 AR AR88310191A patent/AR244673A1/es active
- 1988-03-01 ZA ZA881447A patent/ZA881447B/xx unknown
- 1988-03-01 HU HU88976A patent/HU207860B/hu unknown
- 1988-03-01 DK DK198801083A patent/DK173065B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 AU AU12537/88A patent/AU583762B2/en not_active Expired
- 1988-03-01 YU YU40688A patent/YU46639B/sh unknown
- 1988-03-01 MY MYPI88000206A patent/MY103352A/en unknown
- 1988-03-02 JP JP4945288A patent/JPH0710837B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-02 KR KR1019880002163A patent/KR900003492B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 GR GR91402162T patent/GR3003459T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980296A patent/BA98296A/bs unknown
-
2002
- 2002-05-28 NO NO2002004C patent/NO2002004I2/no unknown
- 2002-08-07 LU LU90944C patent/LU90944I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91868C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| US4831031A (en) | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity | |
| US4883795A (en) | Piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| EP0931547B1 (en) | Piperazinyl-heterocyclic compounds in the treatment of dementia | |
| US5618819A (en) | 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds | |
| US5225409A (en) | Benzoxazinone compounds | |
| JP2006528236A (ja) | ジプラシドンを用いて認知を増強する方法 | |
| JPH0717633B2 (ja) | ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬 | |
| JP2007502856A (ja) | 精神病性障害および抑うつ性障害の治療 | |
| US5276040A (en) | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents | |
| EP0279598B1 (en) | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds | |
| KR100621249B1 (ko) | 투렛증후군을치료하기위한약학조성물 | |
| KR100469188B1 (ko) | 녹내장 및 허혈성 망막증 치료용 제약 조성물 | |
| Lowe et al. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity | |
| HU211523A9 (hu) | Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik. | |
| EP1757292A1 (en) | Method of treating ocd and tic disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |
|
| MA | Patent expired |