CZ281257B6 - Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty a způsob jejich přípravy - Google Patents
Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281257B6 CZ281257B6 CS881317A CS131788A CZ281257B6 CZ 281257 B6 CZ281257 B6 CZ 281257B6 CS 881317 A CS881317 A CS 881317A CS 131788 A CS131788 A CS 131788A CZ 281257 B6 CZ281257 B6 CZ 281257B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- heterocyclic
- arylpiperazinyl
- optionally substituted
- fluorine
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- -1 6-hydroxy-8-quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 14
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N Benzoxazolone Natural products C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPLWKJWNQCWKQV-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound BrCCC1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 CPLWKJWNQCWKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- LOEVNCQTVTVGKM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)butyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCCCCC1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 LOEVNCQTVTVGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZJFRQGXFVVZPK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=NSN=C12 JZJFRQGXFVVZPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVABLRWKKBXIDZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(CCBr)C=CC2=NC(=O)N=C21 PVABLRWKKBXIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWJYLSMUUIXRBO-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical compound BrCCC1=CC=C2N=CS(=O)C2=C1 KWJYLSMUUIXRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMMWCMHVIKCYSW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromobutanoyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound BrCCCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 IMMWCMHVIKCYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYVQZXCJZRDKLT-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobutyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound ClCCCCC1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 CYVQZXCJZRDKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEJRZACCYFBKJC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydroxybutyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound OCCCCC1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 AEJRZACCYFBKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPNXNSJFFDGJRR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=C4NC(OC4=C3)=O)=CC=CC2=C1 DPNXNSJFFDGJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZLGBASBFOSOOX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-phthalazin-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=C4NC(OC4=C3)=O)=NN=CC2=C1 PZLGBASBFOSOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVWLLSAJVOZBEN-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CN=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=C4NC(OC4=C3)=O)=CC=CC2=C1 XVWLLSAJVOZBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWSBCAMYZMCUFX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=C4NC(OC4=C3)=O)=NSC2=C1 ZWSBCAMYZMCUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUOBVBYOAFEOKS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoronaphthalen-1-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 OUOBVBYOAFEOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRGBEFGWVMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 PRGBEFGWVMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N ID11614 Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- QOYUUAUHYUIMDO-UHFFFAOYSA-N ethenyl 4-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC=C)CCN1C1=CC=CC2=NSN=C12 QOYUUAUHYUIMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVNOUFSHGQXRN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroindol-2-one hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 CRVNOUFSHGQXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWPVQTZPRWKELS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxynaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OC)=CC=C1N1CCNCC1 LWPVQTZPRWKELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPPFIPXMJEJCU-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N1CCNCC1 FBPPFIPXMJEJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPSZANZTGATXJQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-3h-indol-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C4CC(=O)N(C4=CC=3)CC)=CC=CC2=C1 KPSZANZTGATXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYPNZFOCZLEM-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylpiperazin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZYVYPNZFOCZLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- DZWBPVWZCQJMGW-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylphthalazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NN=CC2=CC=CC=C12 DZWBPVWZCQJMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=NSN=C12 DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDMPLFTBQMVAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=NSN=C12 YIDMPLFTBQMVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTHGJYCURVMAK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=NC2=CC=CC=C12 KLTHGJYCURVMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQBRVZPKULURAO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3,3-trimethylindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C)(C)C2=C1 OQBRVZPKULURAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCULOOUUFWFQNZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1-ethyl-3h-indol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 GCULOOUUFWFQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRFQHTVONYSCEQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 RRFQHTVONYSCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKMBOKBRGRDGTF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-6-fluoro-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=C(C(=O)CCl)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 XKMBOKBRGRDGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGIQZREXCXUJM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1,3,3-trimethylindol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2N(C)C(=O)C(C)(C)C2=C1 JGGIQZREXCXUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASDZHNQIEBDPTE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1,3-dimethyl-3h-indol-2-one Chemical compound C1=C(CCCl)C=C2C(C)C(=O)N(C)C2=C1 ASDZHNQIEBDPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKEZOIZTNJYCOJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1-ethyl-3h-indol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 WKEZOIZTNJYCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRLXFMZCUVDADB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 XRLXFMZCUVDADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYLJGWHKMPQQDA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(CCCl)C(F)=CC2=C1CC(=O)N2 LYLJGWHKMPQQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAJVBIORPADAOB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-6-fluoro-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=C(CCCl)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 OAJVBIORPADAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTHUDFYOBJFKRQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC(CCCl)=CC2=C1NC(=O)C2 BTHUDFYOBJFKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDIITGQMVDKDTE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)spiro[1h-indole-3,1'-cyclopentane]-2-one Chemical compound C12=CC(CCCl)=CC=C2NC(=O)C21CCCC2 MDIITGQMVDKDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWSDBRELVFKGC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)-1-ethyl-3h-indol-2-one Chemical compound ClCCCCC1=CC=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 DQWSDBRELVFKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKZVMJZADWLCEK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC(CCCCCl)=CC2=C1NC(=O)C2 DKZVMJZADWLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEJKYGSJUJTWOZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C4CC(NC4=CC=3)=O)=CC=CC2=C1 GEJKYGSJUJTWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLHPDERTOIKVER-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=CC4=NC(N=C4C=3)=O)=CC=CC2=C1 OLHPDERTOIKVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEOJRSDTUJZPF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3,3-trimethylindol-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C4C(C)(C)C(=O)N(C4=CC=3)C)=NSC2=C1 ACEOJRSDTUJZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTKOVYPSNBPPDB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C4CC(NC4=CC=3)=O)=NSC2=C1 LTKOVYPSNBPPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUFDLVMUGIVQLD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-dimethyl-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=C4N(C)C(=O)C(C4=C3)C)=NSC2=C1 SUFDLVMUGIVQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYBUBNVBAHNLA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-ethyl-3h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C4CC(=O)N(C4=CC=3)CC)=NSC2=C1 NCYBUBNVBAHNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPGYNVUNNJHSV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3F)=NSC2=C1 JGPGYNVUNNJHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNZXVENFZJPIEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]spiro[1h-indole-3,1'-cyclopentane]-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC=C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4SN=3)C=C2C11CCCC1 UNZXVENFZJPIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDZXAGFVGOSIBG-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1-ethyl-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCCC=3C=C4CC(=O)N(C4=CC=3)CC)=NSC2=C1 MDZXAGFVGOSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBIBISGMTJJFKQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCCC=3C=C(C=4NC(=O)CC=4C=3)F)=NSC2=C1 LBIBISGMTJJFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTRXDTCNQDGOEU-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-quinazolin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=C4NC(OC4=C3)=O)=NC=NC2=C1 FTRXDTCNQDGOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVDGMSWFXVSLJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(4-methoxynaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OC)=CC=C1N1CCN(CCC=2C=C3OC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZZVDGMSWFXVSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCKNBMIHWBUOB-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 IPCKNBMIHWBUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQBINVRYBRGFZ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(6-hydroxyquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound N1=CC=CC2=CC(O)=CC(N3CCN(CCC=4C=C5OC(=O)NC5=CC=4)CC3)=C21 DFQBINVRYBRGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOOZSQMGJVIIH-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)butyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCCC3=CC=C4NC(OC4=C3)=O)=CC=CC2=C1 ZOOOZSQMGJVIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(CCCl)=CC2=C1NC(=O)C2 ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNCJNGKFHAUUFK-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-5-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C(C=4NC(=O)CC=4C=3)F)=CC=CC2=C1 WNCJNGKFHAUUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULPZONMXSOOPJO-UHFFFAOYSA-N 8-piperazin-1-ylquinolin-6-ol Chemical compound C=12N=CC=CC2=CC(O)=CC=1N1CCNCC1 ULPZONMXSOOPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCUZDOXGNVJQQL-UHFFFAOYSA-N 8-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CN=C12 DCUZDOXGNVJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- NXQBACKBJAUKBE-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C4CC(=O)N(C4=CC=3)C)=NSC2=C1 Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C4CC(=O)N(C4=CC=3)C)=NSC2=C1 NXQBACKBJAUKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AZRWNJFEUSHORT-UHFFFAOYSA-N benzyl-bis(2-chloroethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH+](CCCl)CC1=CC=CC=C1 AZRWNJFEUSHORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty obecného vzorce I, ve kterých Ar znamená různé karbocyklické nebo heterocyklické zbytky, které mohou být popřípadě substituovány, n je 1 nebo 2, a X a Y společně s fenylovou skupinou, ke které jsou připojeny tvoří různé heterocyklické zbytky, které mohou být popřípadě substituovány, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, které mají neuroleptické účinky. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží postup přípravy, při kterém se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, kde Ar, n a X a Y mají stejný význam a Hal je atom halogenu.ŕ
Description
(57) Anotace:
Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty obecného vzorce I, ve kterých Ar znamená různé karbocykllcké nebo heterocyklické zbytky, které mohou být popřípadé substituovány, n je 1 nebo 2, a X a Y společné s fenylovou skupinou, ke které Jsou připojeny tvoří různé heterocyklické zbytky, které mohou být popřípadé substituovány. a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. které mají neuroleptlcké účinky. Do rozsahu vynálezu náleží postup přípravy, při kterém se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce Π se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ. kde Ar, n a X a Y mají stejný význam a Hal Je atom halogenu.
(III)
Oblast techniky
Vynález se týká arylpiperazinyl-ethyl(nebo butyl)-heterocyklických sloučenin a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, farmaceutických prostředku obsahujících tyto sloučeniny a způsobu jejich použití. Vlastním předmětem vynálezu potom je způsob výroby shora uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Arylpiperazinyl-ethylheterocykly a jejich použití k léčbě psychiatrických chorob jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 4 558 060. Arylovou skupinou v těchto sloučeninách známých z dosavadního stavu techniky je pyrimidinylová skupina nebo popřípadě substituovaná skupina fenylová. Sloučeniny obsahující meži piperazinylovým a* heterocyklickým zbytkem butylovou skupinu popsány nejsou, stejné jako nejsou popsány jiné heterocyklické zbytky než zbytky benzoxazolonové.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
(I) ve kterém
Ar znamená naftylový zbytek, popřípadě substituovaný fluorem, chlórem, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, chinolylový zbytek, isochinolylový zbytek, 6-hydroxy-8-chinolylový zbytek, benzisothiazolylový zbytek nebo jeho oxid nebo dioxid, vždy popřípadě substituovaný fluórem, chlórem, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, benzothiazolylový zbytek, benzothiadiazolylový zbytek, benzotriazolylový zbytek, benzoxazolylový zbytek, benzoxazolonylový zbytek, indolylový zbytek, indanylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluóru, 3-indazolylový zbytek popřípadě substituovaný 1-trifluormethyl-fenylovou skupinou nebo ftalazinylový zbytek, n má hodnotu 1 nebo 2 a
X a Y společně s fenylovým zbytkem, na který jsou navázány, tvoří chinolylový zbytek, 2-hydroxychinolylový zbytek, benzothiazolylový zbytek, 2-aminobenzothiazolylový zbytek, benzisothiazolylový zbytek, indazolylový zbytek, 3-hydroxyindazolylový zbytek, indolylový zbytek, spiro[cyklopentan-1,3'-indolinylový] zbytek, oxindolylový zbytek popřípadě substituovaný jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 až
-1CZ 281257 B6 atomy uhlíku nebo jedním chlórem, fluórem nebo fenylem, který je popřípadě sám substituován jedním chlórem nebo fluórem, benzoxazolylový zbytek, 2-aminobenzoxazolylový zbytek, benzoxazolonylový zbytek, 2-aminobenzoxazolinylový zbytek, benzothiazolonylový zbytek, benzimidazolonylový zbytek nebo benzotriazolylový zbytek, a zahrnuji také farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Případné substítuenty naftylového a oxindolylového zbytku mohou být přítomny na libovolném z kruhů naftylového a oxindolylového zbytku. Jako příklady takovýchto substituovaných zbytků je možno uvést 6-fluornaftylovou skupinu, 4-methoxynaftylovou skupinu, 1-ethyloxindolylovou skupinu a 6-fluoroxindolylovou skupinu. Případné substítuenty indanylového zbytku se nacházejí na nasyceném kruhu indanylového zbytku. Jako specifickou substitucí oxindolylového zbytku alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku lze uvést substituci jednou až třemi methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou. Případný substituent fenylového zbytku zaujímá například polohu 3.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, v nichž n má hodnotu 1, ty v nichž X a Y společně s fenylovým zbytkem, na který jsou navázány, tvoří benzoxazolonylový zbytek a ty, v nichž Ar představuje naftylový nebo benzisothiazolylový zbytek.
Jako konkrétní výhodné sloučeniny se uvádějí:
6-(2-(4-(1-naftyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon, 6-(2-(4-(8-chinolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon, 6-(2-(4-(4-chinazolinyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon, 6-(2-(4-( 4-ftaJ.azinyl )piperazinyl)ethyl)benzoxazolon, 6-(2-(4-(benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon, 6-(2-(4-(1-nafty1)piperazinyl)ethyl)oxindol a 6-(2-(4-(1-naftyl)piperazinyl)ethylbenzimidazolon.
Vynález také popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I nebo její sůl a farmaceuticky upotřebitelný nosič nebo ředidlo. Výhodné jsou ty prostředky, které obsahují shora zmíněné výhodné nebo konkrétní výhodné sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I.
Dále vynález popisuje způsob léčby psychotických onemocnění spočívající v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Výhodné je podávat shora uvedené výhodné sloučeniny obecného vzorce I nebo konkrétní výhodné látky.
V souladu s vynálezem je možno sloučeniny obecného vzorce připravit reakcí sloučenin obecného vzorce II
Ar - S (II)
-2CZ 281257 B6 (III) ve kterém
Ar má shora uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III
ve kterém *
Hal představuje fluór, chlór, bróm nebo jód a
X, Y a n mají shora uvedený význam.
Tato kondenzační reakce se obecné provádí v polárním rozpouštědle, jako v nižším alkoholu, například v ethanolu, v dimethylformamidu nebo methylisobutylketonu a v přítomnosti slabé báze, jako terciární aminové báze, například triethylaminu nebo diisopropylethylaminu. S výhodou se reakce také provádí v přítomnosti katalytického množství jodidu sodného a v přítomnosti činidla neutralizujícího halogenovodík, jako uhličitanu sodného. Výhodné se pracuje za varu použitého rozpouštědla po zpětným chladičem.
Piperazinové deriváty obecného vzorce II lze připravit známými metodami. Tak například je možno tyto deriváty připravit reakci arylhalogenidu obecného vzorce.
Ar Hal ve kterém
Ar a Hal mají shora uvedený význam, s piperazinem v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako v toluenu, při teplotě pohybující se zhruba od teploty místnosti do teploty varu pod zpětným chladičem, trvající zhruba 0,5 až 24 hodiny. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce II připravit záhřevem aminosubstituované arylové sloučeniny obecného vzorce
ArNH2 ve kterém
Ar má shora uvedený význam, se sekundárním aminem, při němž dojde k cyklizaci za vzniku piperazinového kruhu navázaného na arylový zbytek Ar.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit známými metodami. Tak například je možno sloučeniny obecného vzorce III připravit reakcí halogenoctové nebo halogenmáselné kyseliny, kde
-3CZ 281257 B6 halogenem je fluór, chlór, bróm nebo jód, se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV) ve kterém
X a Y mají shora uvedený význam, vedoucí ke vzniku sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém
X, Y a Hal mají shora uvedený význam a m má hodnotu 1 nebo 3.
Sloučenina obecného vzorce V se potom redukuje, například triethylsilanem a trifluoroctovou kyselinou v dusíkové atmosféře, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce lil.
Znamená-li Ar oxidový nebo dioxidový derivát benzisothiazolylového zbytku, oxiduje se odpovídající benzisothiazolylová sloučenina za kyselých podmínek při nízké teplotě. Jako kyselina se s výhodou používá smés kyseliny sírové a dusičné.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se připravují běžným způsobem reakcí roztoku nebo suspenze volné báze obecného vzorce I a cca jedním ekvivalentem farmaceuticky upotřebitelné kyseliny. K izolaci solí se používají obvyklé zahušťovaci a krystalizačni techniky. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin se uvádějí kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina fumarová, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sulfamová, sulfonové kyseliny, jako kyselina methansulfonové a benzensulfonová, a podobné kyseliny.
Neuroleptickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno prokázat testy založenými na standardních postupech. Podle jedné metody se dospělí samci krys (Sprague-Dawley) premedikují pří
-4CZ 281257 B6 slušnými dávkami testované sloučeniny, podávanými subkutánní injekcí. Za 0,5 hodiny se potom všem krysám intraperitoneální injekcí aplikuje 1 mg/kg apomorfin-hydrochloridu rozpuštěného v 0,1% askorbátovém roztoku. Za 5, 15, 25, 35 a 45 minut po injekci apomorfinu se vždy vyhodnotí chování krys, které se vyjadřuje za použití stupnice 0 až 4, kde mají jednotlivé hodnoty následující významy:
= zvířata jsou čilá, ale nepohybují se = zvířata se pohybují po kleci = občasné očichávání = neustálé očichávání s občasnými pohyby tlamy = neustálé olizování a žvýkání
V důsledku jejich neuroleptické aktivity lze sloučeniny podle vynálezu používat v humánní medicíně k léčbě psychotických onemocnění. Tak například je možno tyto sloučeniny používat k léčbě psychotických onemocněni schizofrenického typu, přičemž sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zejména pro odstraňování nebo zmírňování takových symptomů jako jsou úzkost, vzrušení, nadměrná agresivita, napětí a sociální nebo emocionální odcizení u psychotických pacientů.
Neurolepticky účinné sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli je možno pacientům v humánní medicíně podávat buď samotné, nebo, a to s výhodou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly, ve formě farmaceutických prostředků tak, jak to odpovídá standardní farmaceutické praxi. Účinné látky je možno podávat orálně nebo parenterálně. Parenterálni aplikace zahrnuje zejména podání intravenosní a intramuskulární. Ve farmaceutickém prostředku obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl se hmotnostní poměr účinné složky k nosiči normálně pohybuje v rozmezí od 1:6 do 2:1, s výhodou od 1:4 do 1:1. Tento poměr se vždy volí v závislosti na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné složky, uvažované dávkování a konkrétní aplikační cesta.
K orálnímu podání jako neuroleptikum je možno sloučeninu podle vynálezu aplikovat například ve formě tablety nebo kapsle nebo ve formě vodného roztoku nebo suspenze. V případě tablet k orálnímu podání je možno jako nosiče používat například laktosu a kukuřičný škrob, přičemž tablety mohou také obsahovat kluzné látky, jako stearát hořečnatý. K přípravě kapslí pro orální aplikaci je možno jako ředidla používat například laktosu a vysušený kukuřičný škrob. K výrobě vodných suspenzí pro orální aplikaci je možno účinnou látku mísit s emulgátory a suspendačními činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat i sladidla nebo/a aromatické přísady. Pro intramuskulární a 2 -- --připravovat sterilní roztoky účinné roztoku je třeba vhodné upravit a pufrovat.
intravenosni podání je třeba kontrolovat celkovou koncentraci rozpustných složek, aby byla zaručena isotonicita preparátu.
intravenosni látky, aplikaci je možno přičemž pH tohoto U prostředků pro
Při používání neuroleptických činidel podle vynálezu k léčbě psychotických onemocnění v humánní medicíně stanovuje denní dávku normálně ošetřující lékař. Toto dávkování se mění v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi pacienta na preparát, jakož i na zá
-5CZ 281257 B6 vážnosti symptonů choroby. Ve většině případů však jako účinné množství pro léčbu psychotických onemocnění vyhovuje denní dávka pohybující se od 5 do 500 mg, s výhodou od 50 do 100 mg, která se podává orálně nebo parenterálně, jednorázově nebo v několika dílčích dávkáchf V některých případech může být ovšem nutné použít dávky vymykající se ze shora uvedených mezí
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
6-(2-(4-(1-Naftyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon
Do půllitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým michadlem a uváděčkou dusíku, se předloží 200 g polyfosforečné kyseliny, 13,51 g (0,1 mol) benzoxazolonu a 13,89 g (0,1 mol) bromoctové kyseliny. Reakční směs se za míchání 2,5 hodiny zahřívá na 115 °C a potom se vylije na 1 kg ledu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá mechanickým michadlem, přičemž vznikne purpurově zbarvená pevná látka, která se odfiltruje a promyje vodou. Tento pevný materiál se 30 minut míchá s acetonem, malé množství purpurové zbarveného pevného podílu se odfiltruje a hnědý filtrát se odpaří. Tmavohnědý pryskyřičnatý zbytek se 30 minut míchá se 150 ml ethanolu, hnědý pevný produkt se odfiltruje a promyje se ethanolem. Tento pevný produkt taje při 192 až 194 •C.
6,6 g (0,0257 mol) shora připraveného pevného produktu se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené magnetickým michadlem, přikapávací nálevkou, teploměrem a uváděčkou dusíku, a přidá se k němu 19,15 ml (0,257 mol) trifluoroctové kyseliny. K vzniklé suspenzi se za míchání během 30 minut přikape 9,44 ml (0,0591 mol) triethylsilanu, reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a potom se vylije na 150 g ledu. Směs se 15 minut míchá, potom se hnědý pryskyřičnatý materiál odfiltruje, rozpustí se ve 100 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá 125 ml cyklohexanu, přičemž se vyloučí hnědá sraženina, která se odfiltruje a promyje se cyklohexanem. Filtrát se odpaří a žlutý pevný materiál se rozmíchá a 50 ml isopropyletheru. Po odfiltrování a vysušení světla žlutého pevného produktu se získá 2,7 g (výtěžek pro dva stupně 11 %) 6-(2-bromethyl)benzoxazolonu o teplotě tání 148 až 151 *C.
B. ‘
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené magnetickým michadlem, chladičem a uváděčkou dusíku se předloží 0,618 g (2,10 mmol) N-(1-naftylJpiperazinu, 0,472 g (1,95 mmol) 6-(2-bromethyl)benzoxazolonu, 0,411 ml (2,92 mmol) triethylaminu, 50 ml ethanolu a katalytické množství jodidu sodného. Reakční směs se 3 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří se na hnědý pryskyřičnatý zbytek, který se roztřepe mezi 50 ml vody a 75 ml methylenchloridu. IN louhem sodným se upraví pH a k usnadnění separace fází se přidá malé množství
-6CZ 281257 B6 methanolu. Methylenchloridová vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se. Odparek se vyjme ethylacetátem, do roztoku se uvede plynný chlorovodík a vzniklý hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se odfiltruje. Získá se 213 mg (výtěžék 23 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 282 až 285 °C.
Příklad 2
6-(2-(4-(1-Naftyl)piperazinyl)ethyl)benzimidazolon
A.
Do půllitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem a uváděčkou dusíku, se předloží 100 g polyfosforečné kyseliny, 6,7 g (0,05 mol) benzoxazolonu a 6,95 g (0,05 mol) bromoctové kyseliny. Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá zamíchání na 115 eC a potom se vylije na 1 kg ledu. Směs se mechanicky míchá 1 hodinu, přičemž se z ní vyloučí šedý pevný materiál, který se odfiltruje a promyje vodou. Tento materiál se 30 minut míchá s acetonem, malé množství purpurově zbarvené pevné látky se odfiltruje a hnědý filtrát se odpaří. Tmavě hnědý pryskyřičnatý zbytek se vyjme směsí ethylacetátu a vody, organická vrstvy se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se 6,5 g (51 %) pevného produktu.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
5,05 (s, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,7-8,05 (m, 2H).
6,0 g (0,0235 mol) tohoto pevného produktu se předloží do tříhrdlé baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené magnetickým míchadlem, přikapávaci nálevkou, teploměrem a uváděčkou dusíku, přidá se 18,2 ml (0,235 mol) trifluoroctové kyseliny a k výsledné suspenzi se za míchání během 30 minut přikape 8,64 ml (0,0541 mol) triethylsilanu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se vylije na 150 g ledu a směs se 14 minut míchá. Po odfiltrováni růžového pevného materiálu se získá 5,0 g (výtěžek pro dva stupně 42 %) 6-(2-bromethyl)benzimidazolonu o teplotě táni 226 až 230 C.
B.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené magnetickým míchadlem, chladičem s uváděčkou dusíku se předloží 2,64 g (12,4 mmol) N-(l-naftyl)piperazinu, 3,0 g (12,4 mmol) 6-(2-bromethyl)benzimidazolonu, 1,31 g (12,4 mmol) uhličitanu sodného, 50 ml methylisobutylketonu a katalytické množství jodidu sodného. Reakční smés se 3 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří se. Hnědý pryskyřičnatý zbytek se roztřepe mezi 50 ml vody a 75 ml ethylacetátu, ethylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se podrobí chromatografii na silikagelu. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, odpaří se, zbytek se vyjme tetrahydrofuranem a působením plynného chlorovodíku se převede na hydrochlorid, který se odfiltruje. Získá se 716 mg (výtěžek 14 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 260 až 262 'C.
-7CZ 281257 B6
Příklad 3
6-(2-(4-(8-Chinolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 0,36 g (1,5 mmol) 6-bromethylenzoxazolonu, 0,32 g (1,5 mmol) 8-piperazinylchinolinu, 0,2 g (1,9 mmol) uhličitanu sodného, 50 mg jodidu sodného a 5 ml ethanolu. Reakční směs se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí, zředí se vodou, pH se 1N louhem sodným upraví na hodnotu 4 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 0,3 g žlutého olejovitého zbytku. Tento olejovitý materiál se rozpustí v ethylacetátu, k tomuto roztoku se přidá ethylacetát nasycený plynným chlorovodíkem a směs se zahustí k suchu. Zbytek poskytne po krystaližací z isopropanolu 0ř18 g (32 %) žluté zbarvené soli o teplotě tání 200 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm):
2,74 (m, 2H), 2,89 (m, 6H), 3,44 (m, 4H), 6,76-7,42 (m,
7H), 8,07 (m, 1H), 8,83 (m, 1H).
Příklad 4
6-(2-(4-(4-Chinazolinyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon
Do baňky s kulatým dnem o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 1,22 g (5,05 mmol) 6-bromethylbenzoxazolonu, 1,08 g (5,05 mmol) 4-piperazinylchinazolinu, 0,85 g (8,0 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 35 ml ethanolu. Reakční směs se 3 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí, zředí se vodou a pH se 1N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 4. Vodná vrstva se oddělí, pH se 1N louhem sodným upraví na hodnotu 7 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se 1,3 g žlutého olejovitého materiálu, který po krystalizaci z chloroformu poskytne 1,1 g krystalického produktu. Tato látka se rozpustí v ethylacetátu, k roztoku se přidá ethylacetátu nasycený plynným chlorovodíkem a směs se zahusti k suchu. Ze zbytku se získá 0,9 g (58 %) žlutě zbarvené soli o teplotě tání 200 ’C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm):
2.72 (m, 6H), 2,86 (m,2H), 3,83 (m,4H), 6,9 - 7,9 (m, 7H),
8.72 (S, 1H).
Příklad 5
6-(2-(4-(4-Ftalazinyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 1,13 g (4,7 mmol) 6-bromethylbenzoxazolonu, 1,0 g (4,7 mmol) 4-piperazinylftalazinu, 0,64 g (6,0 mmol) uhličitanu sodného a 30 ml ethanolu. Reakční směs se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí, zředí se vodou a hodnota pH se 1N kyselinou chlorovodíkovou upra-8CZ 281257 B6 ví na 4. Vodná vrstva se oddělí, pH se 1N louhem sodným upraví na hodnotu 7 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se. Získá se 0,5 g červené zbarveného oleje, který po chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla poskytne 0,2 g růžového olejovitého materiálu. Tento olej se rozpustí v ethylacetátu, k roztoku se přidá ethylacetát nasycený plynným chlorovodíkem a směs se zahustí. Získá se 0,37 g (11 %) žlutě zbarvené soli o teplotě tání 200 ’C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 6H), 3,65 (m, 4H), 7,0 - 8,1 (m, 7H),
9,18 (s, 1H).
Příklad 6
6-(2-(4-(4-Methoxy-l-naftyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 0,24 g (1,0 mmol) 6-bromethylbenzoxazolonu, 0,24 g (1,0 mmol) 4-methoxy-l-piperazinylnaftalenu, 0,13 g (1,2 mmol) uhličitanu sodného a 25 ml ethanolu. Reakční směs se 36 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí, zředí se vodou a produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se 0,49 g žluté zbarveného oleje, který po chromatografii na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla poskytne 0,36 g žlutých krystalů. Tento pevný materiál se rozpustí v ethylacetátu, k roztoku se přidá ethylacetátu nasycený plynným chlorovodíkem a směs se zahustí k suchu. Získá se 0,26 g (55 %) bílé krystalické soli o teplotě tání 200 ’C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,8 - 3,2 (m, 12H), 4,01 (s, 3H), 6,7 - 7,6 (m, 7H), 8,26 (m, 2H) .
Příklad 7
6-(2-(4-(5-Tetralinyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 1,0 g (3,9 mmol) 6-bromethylbenzoxazolonu, 0,85 g (3,9 mmol) 5-piperazinyltetralinu, 0,4 g (3,9 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 30 ml isopropanolu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí, odpaří se k suchu a zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Hodnota pH se 1N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2,0 a vyloučená sraženina se odfiltruje. Tato sraženina se suspenduje ve směsi ethylacetátu a vody, pH se 1N louhem sodným upraví na hodnotu 8,5, ethylacetátové vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se 0,7 g pevného materiálu, který se rozpustí v ethylacetátu. K roztoku se přidá ethylacetát nasycený chlorovodíkem a směs se zahusti k suchu. Získá se 0,70 g (40 %) žluté zbarvené soli tající nad 200 ’C.
-9CZ 281257 B6
NMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm):
1,9 (m, 4H), 2,95 (m, 16H), 6,8 - 7,2 (m, 6H).
Příklad 8
6-(2-(4-(6-Hydroxy-8-chinolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 0,84 g (3,5 mmol) 6-bromethylbenzoxazolonu, 0,80 g (3,5 mmol) 6-hydroxy-8-piperazinylchinolinu, 0,37 g (3,5 mmol) uhličitanu sodného a 30 ml isopropanolu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí, odpaří se a zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Hodnota pH se 1N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2,0 a fáze se oddělí. Vodná fáze se zalkalizuje na pH 8,5 a extrahuje se ethylácetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se. Získá se 0,33 g žlutého pevného materiálu, který se rozpustí v ethylacetátu a k roztoku se přidá ethylacetát nasycený plynným chlorovodíkem. Po zahuštění směsi k suchu se zbytek krystaluje z isopropanolu, čímž se získá 0,32 g (20 %) žluté soli tající nad 200 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm):
2,8 (m, 8H), 3,4 (m, 4H), 6,7 - 7,3 (m, 7H), 7,7 - 7,9 (m,
1H) .
Příklad 9
6-(2-(4-(l-(6-Fluor)naftyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon
A.
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 345 ml (3,68 mmol) fluorbenzenu a 48 g (0,428 mol) kyseliny furoové. K vzniklé suspenzi se za míchání po částech přidá 120 g (0,899 mol) chloridu hlinitého, reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá na 95 ’C, potom se vylije do směsi ledu, vody a 1N kyseliny chlorovodíkové. Po jednohodinovém míchání se vodná vrstva oddekantuje a přidá se benzen a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po jednohodinovém míchání se vrstvy oddělí, vodná vrstva se promyje benzenem, okyselí se a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na pevný zbytek, který po trituraci s isopropaletherem poskytne 5,0 g (6,1 %) bílé pevné 6-fluor-l-naftoové kyseliny.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty 8 v ppm):
7,0 - 8,0 (m, 5H), 8,6 (m, 1H).
B.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem, přikapávací nálevkou a uvádéčkou dusíku, se předloží 5,0 g (26,3 mmol) 6-fluor-l-naftoové kyseliny a 50 ml acetonu. K vznik
-10CZ 281257 B6 lé suspenzi se za míchání přikape 6,25 ml (28,9 mmol) difenylfosforylazidu a 4 ml (28,9 mmol) triethylaminu, reakční směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se vylije do směsi vody a ethylacetátu a zfiltruje se. Filtrát se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se odpaří. Zbytek se působením chlorovodíku převede na hydrochlorid, z něhož se hydroxidem sodným uvolní ve výtěžku 1,0 g (24 %) olejovitý 6-fluor-l-aminonaftalen ve formě volné báze.
C.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 1,0 g (6,21 mmol) 6-fluor-l-aminonaftalenu, 1,8 g (7,76 nunol) N-benzyl-bis(2-chlorethyl)amin-hydrochloridu, 3,3 ml (19,2 mmol) diisopropylethylaminu a 50 ml isopropanolu. Reakční smés se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří se. Olejovitý odparek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na olejovitý zbytek, který po chromatografii na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla poskytne 1,5 g (75,5 %) olejovitého l-benzyl-4-(6-fluornaftyl)piperazinu.
D.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125, opatřené uváděčkou dusíku, se předloží 1,5 g (4,69 mmol) l-benzyl-4-(6-fluormethyl)piperazinu, 1,2 ml (31,3 mmol) kyseliny mravenčí, 3,0 g 5% palladia na uhlí a 50 ml ethanolu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se katalyzátor pod dusíkem odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,420 g (39 %) olejovitého N-(l-(6-fluor)naftyl)-piperazinu, který se přímo používá v následujícím reakčním stupni.
E.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené magnetickým míchadlem, chladičem, a uváděčkou dusíku, se předloží 0,420 g (1,83 mmol) N-(1-naftyl)piperazinu, 0,440 g (1,83 mmol) 6-(2-bromethyl)benzoxazolonu, 194 mg (1,83 mmol) uhličitanu sodného, 50 ml methylisobutylketonu a katalytické množství jodidu sodného. Reakční smés se 3 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, ochladí se odpaří se na hnědý pryskyřičnátý zbytek, který se roztřepe mezi 50 ml vody a 75 ml ethylacetátu. Hodnota pH se upraví IN vodným roztokem hydroxidu sodného, vrstvy se oddělí, ethylacetátová vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se podrobí chromatograf ii na silikagelu. Frakce obsahující žádaný produkt se spoji, odpaří se, odparek se vyjme směsí etheru a methylenchloridu a po reakci s plynným chlorovodíkem se vzniklý hydrochlorid odfiltruje. Získá se 214 mg (výtěžek 22 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 295 až 300 ’C.
-11CZ 281257 B6
Příklad 10
6-(4-(4-(1-Naftyl)piperazinyl)butyl)benzoxazolon
A.
Do půllitrové baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem a uváděčkou dusíku, se předloží 200 g polyfosforečné kyseliny, 16,7 g (0,1 mol) 4-brommáselné kyseliny a 13,51 g (0,1 mol) benzoxazolonu. Reakční směs se zahřívá nejprve 1 hodinu na 115 C, potom 1,5 hodiny na 60 *C, potom se vylije na led a pevný produkt se odfiltruje. Po promytí vodou se tento pevný materiál suspenduje v acetonu, suspenze se 20 minut míchá, potom se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje petroletherem a vysuší se. Získá se 12,3 g (43 %) bílého pevného 6-(4-brombutyryl)benzoxazolonu.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
1,77 (kvintet, 2H), 3,00 (t, 2H) 3,45 (t, 2H), 7,0 - 7,8 (m,
3H) .
B.
Do třihrdlé baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené přikapávací nálevkou, teploměrem a uváděčkou dusíku, se předloží 10 g (0,035 mol) 6-(4-brombutyryl)benzoxazolonu a 26,08 ml (0,35 mol) trifluoroctové kyseliny. K vzniklé suspenzi se zamíchání přikape 12,93 ml (0,080 mol) triethylsilanu, reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se vylije do vody, vyloučený bílý pevný materiál se odfiltruje a promyje se vodou. Tento materiál se suspenduje v isopropyletheru a suspenze se po promíchání zfiltruje. Získá se 10,47 g (98,7 %) pevného 6-(4-trifluoracetoxybutyl)benzoxazolonu o teplotě táni 100 až 103 “C.
C.
Do čtvrtlitrové baňky s kulatým dnem, opatřené uváděčkou dusíku, se předloží 5,0 g (0,0164 mol) 6-(trifluoracetoxybutyl)benzoxazolonu, 100 ml methanolu a 1 g uhličitanu sodného. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, potom se odpaří a zbytek se vyjme směsí methylenchloridu a methanolu. Roztok se promyje vodným chlorovodíkem, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 2,57 g (75,7 %) bílého pevného 6-(4-hydroxybutyl)benzoxazolonu o teplotě tání 130 až 133 “C.
D.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 2,2 g (0,0106 mol) 6-(4-hydroxybutyl)benzoxazolonu, 2,12 g (0,00808 mol) trifenylfosfinu a 200 ml tetrachlormethanu. Reakční směs se 3 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se odpaří a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,8 g (75,3 %) bílého pevného 6-(4-chlorbutyl)benzoxazolonu o teplotě táni 125 až 127 “C.
-12CZ 281257 B6
E.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 0,658 g (3,10 mmol) 6-(4-chlorbutyl)benzoxazolonu, 0,7 g <(3,10 mmol) N-(1-naftyl)piperazinu, 0,328 g uhličitanu sodného, 2 ml jodidu sodného a 50 ml isopropanolu. Reakční směs se 3 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se odpaří, odparek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Izolovaný materiál se rozpustí v acetonu, etherickým chlorovodíkem se vysráží bílý pevný hydrochlorid, který se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší. Získá se 0,676 g (46,0 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 231 až 233 °c.
Příklad 11
6-(2-(4—(3-(N-(3-Trifluormethyl)fenyl)indazolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem, se předloží 1,0 g (2,89 mmol) N-((3-trifluormethylfenyl)- * indazolyl)piperazinu, 0,70 g (2,89 mmol) 6-(2-bromethyl)benzoxazolonu, 0,31 g (2,89 mmol) uhličitanu sodného a 50 ml methylisobutylketonu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se izoluje, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Olejovitý odparek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako elučniho činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, rozpustí se v etheru, z roztoku se plynným chlorovodíkem vysráží pevný materiál, který se shromáždí. Získá se 0,75 g (47 %) hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě táni 280 až 282 ’C.
Přiklad 12
5-(2-(4-(1-Naftyl)piperazinyl)ethyl)oxindol
A.
Do čtvrtlitrové baňky s kulatým dnem, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 30,7 g (230 mmol) chloridu hlinitého, 150 ml sirouhlíku a 3,8 ml (48 mmol) chloracetylchloridu. K směsi se za míchání po částech přidá během 15 minut 5,0 g (37 mmolú oxindolu, reakční směs se ještě dalších 10 minut míchá a potom se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, vylije se na led, důkladně se promíchá, béžové zbarvená sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se
7,67 g (97 %) 5-chloracetyloxindolu.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,8-7,9 (m, 3H).
-13CZ 281257 B6
B.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 5,0 g (23,9 mmol) 5-chloracetyloxindolu a 18,5 ml trifluoroctové kyseliny. K roztoku se za míchání a chlazení, jímž se brání vzestupu teploty, přidá 8,77 ml (54,9 mmol) triethylsilanu, reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se za míchání vylije do vody s ledem. Béžové zbarvený pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a hexanem a vysuší se. Získá se 3,0 g (64 %) 5-(2-chlorethyl)oxindolu o teplotě táni 168 až 170 ’C.
C.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 50 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 370 mg (1,69 mmol) 5-(2-chlorethyl) oxindolu, 400 mg (1,69 mmol) N-(1-naftylJpiperazin-hydrochloridu, 200 mg (1,69 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 50 ml methylisobutylketonu. Reakční směs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se odpaří. Odparek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se. Pěnovitý zbytek se rozpustí v etheru, do roztoku se uvede plynný chlorovodík, vyloučená sraženina se shromáždí a po promytí etherem se vysuší. Ve výtěžku 603 mg (84 %) se získá bílý pevný produkt o teplotě tání 303 až 305 ’C.
Příklad 13
6-(2-(4-(4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon
A.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 2,0 g (13,2 mmol) 4-amino-2,l,3-benzothiadiazolu, 2,54 g (13,2 mmol) mechlorethamin-hydrochloridu, 4,19 g (39,6 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 50 ml ethanolu. Reakční směs se 2 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří se. Zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří. Odparek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 628 mg (20 %) olejovitého 4-(2,1,3-benzothiadiazolyl)-N-methylpiperazinu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 6,8 (m, 1H), 7,5 (m,
2H) .
B.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 25 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 620 mg(2,64 mmol) 4-(2,1,3-benzo
-14CZ 281257 B6 thiadiazolyl)-N-methylpiperazinu, 0,224 ml (2,64 mmol) vinylchlorformiátu a 15 ml dichlorethanu. Reakční smés se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří se. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Ze spojených frakcí obsahujících produkt se získá 530 mg (69 %) žlutého pevného 4-(2,1,3-benzothiadiazolyl)-N-vinyloxykarbonylpiperazinu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
3,6 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,4-5,0 (m, 2H), 6,6-7,6 (m, 4H) .
C.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 50 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se vnese 530 mg (1,83 mmol) 4-(2,1,3-benzothiadiazolyl)-“N-vinyloxykarbonylpiperazinu a 25 ml ethanolu a vzniklá suspenze se nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční smés se 2,75 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří se. Zbytek poskytne po trituraci s acetonem 365 mg (62 %) žlutého pevného N-(2,1,3-benzothiadiazolylJpiperazinu o teplotě tání 240 až 244 ’C.
D.
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 365 mg (1,13 mmol) N-(2,1,3-benzo thiadiazolyl)piperazinu, 275 mg (1,13 mmol) 6-(2-bromethyl)benzoxazolonu, 359 mg (3,39 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 40 ml ethanolu. Reakční smés se 2 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří se. Zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří. Odparek se podrobí chromatografii na silikagelu za použiti »směsi ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se, odparek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidáním etherického roztoku chlorovodíku se vysráží pevný hydrochlorid. Po odfiltrováni, promyti etherem a vysušení se získá 228 mg (45 %) žádaného produktu o teplotě tání 166 až 170 *C.
Příklad 14
6-(2-(4-(1-NaftyDpiperazinyl)ethyl)benzothiazolon
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 1,0 g (3,88 mmol) 6-(2-bromethyl)benzothiazolonu, 822 mg (3,88 mmol) N-(l-naftyl) piperazinu, 410 mg (3,88 mmol) uhličitanu sodného a 50 ml methylisobutylketonu. Reakční smés se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří se. Zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se odpaří. Pevný odparek poskytne po trituraci s horkým ethylacetátem 540 mg (36 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 198 až 220 ’C.
-15CZ 281257 B6
Příklad 15
6-(2-(4-(3-Benzoisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem, se předloží 4,82 g (0,022 mol) N-(3-benzisothiazolyl) piperazinu (připraven postupem popsaným v americkém patentovém spisu č. 4 411 901), 5,32 g (0,022 mol) 6-(2-brom)ethylbenzoxazolonu, 2,33 g (0,022 mol) uhličitanu sodného a 50 ml methyl-isobutylketonu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na olejovitý odparek, který se podrobí chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se a zbytek se trituruje se směsí methylenchloridu a isopropyletheru, čímž se získá bílý pevný produkt o teplotě tání 185 až 187 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
1,7 (šs, 1H), 2,8 (m, 8H), 3,6 (m, 4H), 6,9-8,0 (m, 7H).
Příklad 16
5-(2-(4-1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)oxindol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené uváděčkou dusíku a chladičem se předloží 0,62 g (3,20 mmol) 5-(2-chlorethylJoxindolu, 0,70 g (3,20 mmol) N-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinu, 0,68 g (6,40 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 30 ml methyl-isobutylketonu. Reakční směs se 40 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a po filtraci se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu, při níž se 1 litrem ethylacetátu vymyjí vedlejší produkty a žádaný produkt se potom vymyje 1,5 litru 4% methanolu v ethylacetátu. Frakce obsahující produkt (při chromatografii na tenké vrstvě v 5% methanolu v ethylacetátu má R^ 0,2) se odpaří, odparek se vyjme methylenchloridem a z roztoku se přidáním etheru nasyceného chlorovodíkem vysráží pevný produkt, který se odfiltruje, promyje etherem, vysuší, rozmíchá s acetonem a odfiltruje. Získá se 0,78 g (59 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nehygroskopického pevného produktu s vysokou teplotou tání 288 až 288,5 “C.
Analogickým postupem, jaký byl popsán pro přípravu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-piperazinyl)ethyl)oxindolu, se vyrobí následující sloučeniny:
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1-ethyloxindol-hydrochlorid. Produkt rezultující ve výtěžku 25 % taje při 278 až 279 ’C.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-l-methyloxindol-hydrochlorid-hemihydrát. Produkt rezultující ve výtěžku % taje při 283 a ž 285 ’C. Hmot, spektrum (%): 392 (1), 232 (100), 177 (31).
-16CZ 281257 B6
Analýza: pro C22H24N4 OS. HC1.1/2H2O vypočteno: 60,33 % C, 5,98 % H, 12,79 % N; nalezeno: 60,37 % C, 5,84 % H, 12,77 % N.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-i-(3-chlorfenyl)oxindol-hydrochlorid-hydrát. Produkt rezultující ve výtěžku 8 % taje při 221 až 223 °C.
Hmot, spektrum (%): 488 (1), 256 (4), 232 (100), 177 (15).
Analýza: pro C27H25C1N4OS.HC1.H2O vypočteno 59,67 % C, 5,19 % H, 10,31 % N;
nalezeno: 59,95 % C, 5,01 % H, 10,14 % N.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl-3,3-dimethyloxindol-hydrochlorid-hemihydrát. Produkt rezultujici ve výtěžku 40 % taje při 289 až 291 ’C.
Hmotové spektrum (%): 406 (1), 232 (100), 177 (42).
Analýza: pro C23H26N4OS.HC1.1/2H2O vypočteno: 61,11 % C, 6,24 % H, 12,39 % N; nalezeno: 61,44 % C, 6,22 % H, 12,01 % N.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,3-dimethyloxindol. Produkt rezultujici ve výtěžku 76 % taje při 256 “C.
5'-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)-ethyl)spiro[cyklopentan-1,3'-indolin] — 2 *-on-hydrochlorid-hémihydrát. Produkt rezultující ve výtěžku 50 % taje za rozkladu při 291 až 293 ’C.
Hmot, spektrum (%): 432 (1), 232 (100), 200 (11), 177 (36).
Analýza pro C25H2gN4OS.HC1.1/2H2O vypočteno 62,81 % C, 6,33 % H, 11,72 % N, nalezeno: 63,01 % C, 6,32 % H, 11,34 % N.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,3,3-trimethyloxindol-hydrochlorid-hemihydrát.
Produkt rezultující ve výtěžku 63 % taje při 225 až 257 C.
Hmot, spektrum (%): 420 (1), 232 (100), 177 (37).
Analýza pro C24H2gN4OS.HCl.l/2H2O vypočteno: 61,85 % C, 6,49 % H, 12,02 % N;
nalezeno: 61,97 % C, 6,34 % H, 11,93 % N.
5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-6-fluoroxindol-hydrochlorid-hydrát. Produkt rezultující ve výtěžku 18 % taje při 291 až 293 ’C.
Hmot, spektrum (%): 396 (1), 232 (100), 177 (53).
-17CZ 281257 B6
Analýza: pro C21H21N4FOS.HC1. 1/2H2O vypočteno: 55,93 % C, 5,36 % H, 12,42 % N; nalezeno: 56,39 % C, 5,30 % H, 12,19 % N.
5-(2-(4-( 2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-7-fluoroxindol-hydrochlorid. Produkt rezultujici ve výtěžku 20 % taje nad 300 ’C.
Hmot, spektrum (%): 488 (1), 256 (4), 232 (100), 177 (15).
Analýza: pro C21H21ClN40s.HCl.1/2H2O vypočteno 52,50 % C, 4,71 % H, 11,39 % N;
nalezeno 52,83 % C, 4,93 % H, 11,42 % N. ·
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl-6-fluor-3,3-dimethyloxindol-hydrochlorid. Produkt rezultujici ve výtěžku 35 % taje při 284 až 286 ’C.
Analýza pro C23H25FN4OS.HC1.H2O vypočteno: 57,67 % C, 5,80 % H, 11,70 % N;
nalezeno: 58,03 % C, 5,79 % H, 11,77 % N.
5-(4-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-ylJpiperazinyl)butyl)oxindol-hemihydrát. Produkt rezultujici ve výtěžku 26 % taje při 131 až 135 ’C.
Hmot, spektrum (%): 406 (2), 270 (8), 243 (65), 232 (23), 177 (45), 163 (100).
Analýza pro C23H2gN4OS.1/2H2O vypočteno: 66,48 % C, 6,55 % H, 13,48 % N;
nalezeno: 66,83 % C, 6,30 % H, 13,08 % N.
5-(4-(4-(1,2-Benzisothiazo1-3-ylJpiperazinyl)butyl)-7-fluoroxindol-hydrát. Produkt rezultujici ve výtěžku 7 % taje při 126 až 129 ’C
Hmot, spektrum (%): 424 (3).
Analýza pro C23H25FN4OS‘H2° vypočteno 57,67 % C, 5,89 % H, 11,70 % N; nalezeno 57,96 % C, 5,62 % H, 11,47 % N.
5-(4-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)-1-ethyloxindol-hemihydrát. Produkt rezultujici ve výtěžku 25 % taje při 126 až 128 °C.
Hmot, spektrum (%): 434 (2), 298 (10), 271 (55),
232 (34), 177 (53), 163 (100).
Analýza pro C25H3QN4OS.1/2H2O vypočteno 67,69 % C, 7,04 % H, 12,63 % N; nalezeno: 67,94 % C, 6,73 % H, 12,21 % N.
-18CZ 281257 B6
5-(2-(4-(Naftalen-l-yljpiperazinyl)ethyl)-1-ethyl-oxindol-hydrochlorid-hydrát. Produkt rezultujíci ve výtěžku 21 % taje nad 300 ’C.
Hmot, spektrum (%): 399 (1), 225 (96), 182 (30), 70 (100).
Analýza pro C26H2gN3O.HCl.H2O vypočteno 68,78 % C, 7,10 % H, 9,26 % N; nalezeno 69,09 % C, 6,72 % H, 9,20 % N.
5-(2-(4-(Naftalen-l-yl)piperazinyl(ethyl)-6-fluoroxindol-hydrochlorid. Produkt rezultujíci ve výtěžku 23 % taje při 289 až 291 -C.
Hmot, spektrum (%): 389 (1), 232 (3), 225 (100), 182 (32), 70 (84).
Analýza: pro C24H24FN3O.HC1.1./2CH2C12 vypočteno 62,82 % C, 5,60 % H, 8,97 % N; nalezeno 62,42 % C, 5,82 % H, 8,77 % N.
5-(2-(4-(Naftalen-l-yl)piperazinyl)ethyl)-7-fluoroxindol-hydrochlorid. Produkt rezultujíci ve výtěžku 22 % taje za rozkladu při 308 'C.
Hmotové spektrum (%): 389 (1), 225 (100).
Analýza: pro C24H24FN3O.HC1.CH2C12 vypočteno 58,78 % C, 5,93 % H, 8,23 % N; nalezeno: 58,82 % C, 5,80 % H, 8,27 % N.
Příklad 17
6-(4-(2-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)benzothiazolon
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 1,03 g (4 mmol) 6-(2-bromethyl)benzothiazolonu, 0,88 g (4 mmol) N-benzisothiazolylpiperazinu, 0,84 g (8 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 40 ml methylisobutylketonu. Reakční směs se 36 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se olejovitý produkt, který se vyjme methylenchloridem a z roztoku se přidáním etheru nasyceného chlorovodíkem vysráží pevná sůl. Tento pevný materiál se odfiltruje, promyje se etherem, krátce se vysuší, promyje se malým množstvím acetonu a znovu se vysuší. Získá se 1,44 g (76,7 %) bílé pevné látky o teplotě tání 288 až 290 ’C.
Příklad A
Za použiti obecného postupu popsaného v příkladu 12A pro přípravu 5-(chloracetyl)oxindolu se z příslušných oxindolů připraví následující meziprodukty:
-19CZ 281257 B6
5-(chloracetyl)-l-ethyloxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 81 % taje při 157 až 159 ’C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
1,30 (t, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,85 (q, 2H), 4,70 (s, 2H),
6,85-8,15 (m, 2H).
5-(Chloracetyl)-l-methyloxindol (C11H10ClNO2). Produkt rezultující ve výtěžku 92 % taje při 201 až 202 ’C.
l-(3-Chlorfenyl)-5-(chloracetyl)oxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 98 % taje při 143 až 145 ’C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty 8):
3,85 (šs, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H) ,
7,9 (s+d, 2H).
Hmotové spektrum (%): 319 (17), 270 (100), 179 (46), 178 (38).
l,3-Dimethyl-5-(chloracetyl)oxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 97 % taje při 206 až 207 ’C.
5'-(Chloracetyl)spirocyklopentan[1,3']indol-2'-on. Produkt rezultující ve výtěžku 99 % taje za rozkladu při 203 až 204 C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty 8):
2,0 (Šs, 8H), 4,95 (s, 2Η), 6,9 (d, 1Η), 7,8 (d + S, 2Η),
10,6 (ŠS, 1H).
5- (Chloracetyl)-l,3,3-trimethyloxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 82 % taje při 182 až 185 ’C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 8):
1*45 (s, 6H), 3,25 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 1H).
6- Fluór-5-(chloracetyl)oxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 96 % taje při 178 až 180 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty 8):
3,5 (S, 2H), 4,8 (d, 2H), 6,7-7,2 (m, 2H), 7,8 (d, 1H).
7- Fluor-5-(chloracetyl) oxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 91 % taje při 194 až 196 ’C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty 8):
3,68 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,65-7,9 (dd, 2H).
6-Chlor-5-(chloracetyl)oxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 99 % taje při 206 až 207 ’C.
5-(Chloracetyl)-3,3-dimethyl-6-fluoroxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 89 % taje při 185 až 188 ’C.
5-(/-Chlorbutyryl)oxindol. Produkt rezultuje ve formě oleje. Výtěžek činí 84 %.
-20CZ 281257 B6
Hmot, spektrum (%): 239, 2,-37 (55).
l-Ethyl-5-(^chlorbutyryl )oxindol. Produkt rezultuje ve formě oleje. Výtěžek činí 99 %.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
1,2 (t, 3H), 1,5-2,7 (m, 5H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 3,5 - 4,0 (m, 3H), 6,8 - 7,0 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 1H).
5-(/^Chlorbutyryl)-7-fluoroxindol. Produkt rezultující ve výtěžku % taje při 156 až 160 ’C.
Příklad B
Analogickým postupem, jaký byl použit k přípravě 5-(2-chlorethylJoxindolu v příkladu 12B, se připraví následující sloučeniny:
5-(2-chlorethyl)-l-ethyloxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 93 % taje při 120 až 122 ’C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
1,30 (t, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,65-4,0 (m, 4H),
6.8 - 7,3 (m, 3H).
5-(2-Chlorethyl)-1-methyloxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 99 % taje při 127 až 130 ’C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
3,1 (t, 2H), 3,2-(š, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (d, 1H).
5-(2-Chlorethyl)-1-(3-chlorfenyl)oxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 83 % taje při 75 až 76 ’C.
5-(2-Chlorethyl)-l,3-dimethyloxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 58 % taje při 73 až 75 ’C
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
1,45-1,55 (d, 3H), 3,0-3,2 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30 - 3,60 (q, 1H), 3,65 - 3,90 (t, 2H), 6,85 - 6,90 (d, 1H),
7,15 (s, 1H), 7,15 - 7,30 (d, 1H).
5'-(2-Chlorethyl)spiro[cyklopentan-1,3'-indolin]-2'-on. Produkt rezultující ve výtěžku 92 % taje při 140 až 142 C.
NMR (Perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
2.8 (ŠS, 8H), 2,90 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,6-7,1 (m, 3H),
10,2 (ŠS, 1H),
5-(2-Chlorethyl)-1,3,3-trimethyloxindol. Produkt rezultuje ve formě oleje. Výtěžek činí 83 %.
5-(2-Chlorethyl)-6-fluoroxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 62 % taje při 188 až 190 ’C.
NMR (Perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
3,05 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,6-7,3 (m, 2H).
-21CZ 281257 B6
5-(2-Chlorethyl)-7-fluoroxindol. Produkt rezultující ve výtěžku % taje při 176 až 179 %.
Hmot, spektrum (%): 213 (50), 180 (20), 164 (100), 136 (76).
5-(2-Chlorethyl)-6-chloroxindol. Produkt rezultující ve výtěžku 94 % taje při 210 až 211 ’C.
5-(2-Chlorethyl) -3 ,3-dimethyl-6-fluoroxindol (C12H13C1FNO). Produkt rezultující ve výtěžku 84 % taje při 195 až 198 °C.
NMR (Perdeuterodimethylfoxid, hodnoty δ):
1,3 (S, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 10,1 (šs, 1H).
5-(5-Chlorbutyl)oxindol. Produkt rezultuje ve formě oleje. Výtěžek činí 40 %.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
1,6-2,0 (m, 4H) 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 6,8-7,15 (m, 3H) ,
9,05 (ŠS, 1H).
5-(4-Chlorbutyl)-l-ethyloxindol. Produkt rezultuje ve formě oleje. Výtěžek činí 48 %.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
1,25 (t, 3H), 1,5-1,95 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,5 (s, 2H),
3,55 (t, 2H), 3,75 (q, 2H), 6,7-7,2 (m, 3H).
5-(4-Chlorbutyl)-7-fluoroxindol. Produkt rezultující ve výtěžku % taje při 168 až 173 ’C.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty obecného vzorce I ve kterém znamenáAr naftylovou skupinu, která je popřípadé substituována fluorem, chlorem, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, kyanovou skupinou nebo nitroskupinou; dále chinolylovou skupinu, 6-hydroxy-8-chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, chinazolilovou skupinu, benzoisothiazolylovou skupinu nebo oxid nebo dioxid odvozený od této skupiny, přičemž každá z těchto skupin může být popřípadě substituována fluorem, chlorem, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, kyanovou skupinou nebo nitroskupinou; dále benzothiazolylovou skupinu, benzothiadiazolylovou skupinu, benzotriazolonylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzoxazolonylovou skupinu, indolylovou skupinu, indanylovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru, dále3-indazolylovou skupinu, která může být popřípadé substituována 1-trifluormethylfenylovou skupinou; nebo ftalazinylovou skupinu;n j e 1 nebo 2, aX a Y společné s fenylovou částí, ke které jsou připojeny tvoří chinolylovou skupinu, 2-hydroxychinolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, 2-aminobenzothiazolylovou skupinu, benzoisothiazolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, 2-hydroxyindazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, spiro[cyklopentan-1,3'-indolinylovou] skupinu, oxindolylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo třemi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku nebo jedním atomem chloru, fluoru nebo fenylovou skupinou, přičemž uvedená fenylová skupina je popřípadě substituována jedním chlorem nebo fluorem; dále benzoxazolylovou skupinu, 2-aminobenzoxazolylovou skupinu, benzoxazolinylovou skupinu, 2-aminobenzoxazolinylovou skupinu, benzothiazolonylovou skupinu, benzoimidazolonylovou skupinu nebo benzotriazolylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od shora uvedených sloučenin.-23CZ 281257 B6
- 2..Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty podle nároku 1, ve kterých znamenáX a Y společné s fenylovou skupinou, ke které jsou připojeny benzoxazolonylovou skupinu nebo oxindolovou skupinu, aAr a n mají stejný význam jako v nároku 1.
- 3. Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty podle nároků 1 nebo 2, kde znamenáAr naftylovou skupinu, n je 1, aX a Y mají stejný význam jako v nároku 1 nebo 2.
- 4. Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty podle nároků 1 nebo 2, ve kterých znamenáAr benzoisothiazolylovou skupinu, n je 1, aX a Y mají stejný význam jako v nároku 1 nebo 2.
- 5. Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty obecného vzorce 1' podle nároku 1 ve kterém znamenáAr naftylovou skupinu, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou; dále chinolylovou skupinu, 6-hydroxy-8-chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, chinazolylovou skupinu, benzoisothiazolylovou skupinu nebo oxid nebo dioxid odvozený od této skupiny, přičemž každá z těchto skupin může být popřípadě substituována fluorem, chlorem, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, kyanovou skupinou nebo nitroskupinou; dále benzothiazolylovou skupinu, benzothiadiazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzoxazolonylovou skupinu, indolylovou skupinu, indanylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru; dále 3-indazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1-trifluormethylfenylovou skupinou; nebo ftalazinylovou skupinu, n je 1 nebo 2, aX1 a Y1 společné s fenylovou skupinou, ke které jsou připojeny, tvoří chinolylovou skupinu, 2-hydroxychinolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, 2-aminobenzothiazolylovou skupinu, benzoisothiazolylovou skupinu, indazolylovou skupinu,-24CZ 281257 B62-hydroxyindazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, oxindolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, 2-aminobenzoxazolylovou skupinu, benzoxazolonylovou skupinu, 2-aminobenzoxazolinylovou skupinu, benzothiazolonylovou skupinu, benzoimidazolonylovou skupinu nebo Jfenzotriazolylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
- 6. Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty podle nároku 5, ve kterých znamenáX1 a Y1 společné s fenylovou skupinou, ke které jsou připojeny, benzoxazolonylovou skupinu nebo oxindolylovou skupinu, a «Ar a^p mají stejný význam jako v nároku 5.
- 7. Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty podle nároků 5 nebo6, ve kterých znamenáAr naftylovou skupinu, n je 1, aX1 a Y1 mají stejný význam jako v nároku 5 nebo 6.
- 8. Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty podle nároků 5 nebo6, ve kterých znamenáAr benzoisothiazolylovou skupinu, n je 1, aX1 a Y1 mají stejný význam jako v nároku 5 nebo 6.
- 9. Způsob přípravy heterocyklických arylpiperazinylových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, vyznačující
se tím, že se do reakce uvádí obecného vzorce II piperazinová sloučenina r~ λ .Ir - M v_ Tri J (II) ve kterém má Ar již uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III (III)-25CZ 281257 B6 ve kterém X a Y mají stejný význam jako shora, aHal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a takto získaný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky přijatelnou adiční súl s kyselinou. - 10.Způsob přípravy heterocyklických arylpiperazinylových derivátů obecného vzorce 1' podle nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí piperazinová sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém má Ar stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III' (III’) ve kterém maj íX1, Y1 a n stejný význam jako bylo uvedeno shora aHal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu přičemž potom popřípadě následuje převedení takto získaného produktu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8700423 | 1987-03-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ131788A3 CZ131788A3 (en) | 1996-05-15 |
| CZ281257B6 true CZ281257B6 (cs) | 1996-07-17 |
Family
ID=22202301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS881317A CZ281257B6 (cs) | 1987-03-02 | 1988-03-01 | Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty a způsob jejich přípravy |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0281309B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0710837B2 (cs) |
| KR (1) | KR900003492B1 (cs) |
| CN (1) | CN1015057B (cs) |
| AR (1) | AR244673A1 (cs) |
| AT (1) | ATE70833T1 (cs) |
| AU (1) | AU583762B2 (cs) |
| BA (1) | BA98296A (cs) |
| CA (1) | CA1300139C (cs) |
| CZ (1) | CZ281257B6 (cs) |
| DD (1) | DD272077A5 (cs) |
| DE (3) | DE10299021I1 (cs) |
| DK (1) | DK173065B1 (cs) |
| EG (1) | EG18398A (cs) |
| ES (1) | ES2040838T3 (cs) |
| FI (1) | FI91868C (cs) |
| GR (1) | GR3003459T3 (cs) |
| HU (1) | HU207860B (cs) |
| IE (1) | IE60849B1 (cs) |
| IL (1) | IL85495A (cs) |
| LU (1) | LU90944I2 (cs) |
| MX (1) | MX173362B (cs) |
| MY (1) | MY103352A (cs) |
| NO (2) | NO170977C (cs) |
| NZ (1) | NZ223694A (cs) |
| PH (1) | PH24119A (cs) |
| PL (1) | PL157897B1 (cs) |
| PT (1) | PT86866B (cs) |
| SU (1) | SU1644716A3 (cs) |
| YU (1) | YU46639B (cs) |
| ZA (1) | ZA881447B (cs) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60130573A (ja) * | 1983-12-15 | 1985-07-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾ−ル誘導体 |
| US4720297A (en) * | 1985-09-27 | 1988-01-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Benzothiazolones, and their production and use as herbicides |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| FR2631625B1 (fr) * | 1988-05-17 | 1992-10-16 | Synthelabo | Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5015740A (en) * | 1988-08-05 | 1991-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| US5153206A (en) * | 1988-12-02 | 1992-10-06 | Pfizer Inc. | Arylpiperidine derivatives |
| WO1991000863A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
| EP0429341A3 (en) * | 1989-11-20 | 1991-11-13 | Rhone-Poulenc Sante | Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them |
| FR2655042B1 (fr) * | 1989-11-29 | 1994-01-21 | Adir Cie | Nouvelles benzothiazolinones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166156A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166157A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| FR2655988B1 (fr) * | 1989-12-20 | 1994-05-20 | Adir Cie | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5162324A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| FR2671350A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-10 | Adir | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5268381A (en) * | 1990-09-26 | 1993-12-07 | Adir Et Compagnie | Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity |
| FR2667068B1 (fr) * | 1990-09-26 | 1994-09-09 | Adir | Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| FR2674524B1 (fr) * | 1991-03-25 | 1993-05-21 | Adir | Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IE914218A1 (en) * | 1991-09-11 | 1993-03-24 | Mcneilab Inc | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
| DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
| KR0179063B1 (ko) * | 1993-02-04 | 1999-03-20 | 사사이 아키라 | 항정신병 작용을 갖는 화합물 |
| FR2702214B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-14 | Adir | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9305623D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ES2083319B1 (es) * | 1993-09-20 | 1997-01-16 | Pfizer | Monohidrato de clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona. |
| AU687155B2 (en) * | 1994-03-22 | 1998-02-19 | Les Laboratoires Servier | Novel aminoalkyl benzothiazolinones, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2717807B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-04-19 | Adir | Nouvelles 6- [(4-arylalkyl-1-piperazino)alkyl] benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| IL118768A (en) * | 1995-07-12 | 2000-10-31 | Akzo Nobel Nv | Diphenylmethane piperidine derivatives pharmaceutical compositions containing them and a method for their preparation |
| US6187774B1 (en) * | 1996-03-04 | 2001-02-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof |
| UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| TW491847B (en) * | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| EP0904273B1 (en) * | 1996-05-07 | 2003-04-09 | Pfizer Inc. | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
| FR2755690B1 (fr) * | 1996-11-08 | 1998-12-18 | Adir | Nouveaux derives aminomethyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| AR030357A1 (es) * | 2000-08-18 | 2003-08-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol |
| WO2003007956A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| AU2003233228A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerases |
| JP2006507282A (ja) * | 2002-10-28 | 2006-03-02 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | オキシインドール置換ピペラジン誘導体 |
| CA2625837A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Method for enhancing cognition using ziprasidone |
| JP2007522095A (ja) * | 2003-05-16 | 2007-08-09 | ファイザー・プロダクツ・インク | ジプラシドンを用いた不安の治療 |
| BRPI0410378A (pt) * | 2003-05-16 | 2006-06-13 | Pfizer Prod Inc | tratamento de distúrbios psicóticos e depressivos |
| HUP0400953A3 (en) * | 2004-05-11 | 2008-02-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
| PL1751106T3 (pl) * | 2004-05-11 | 2009-07-31 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Piperazynowe pochodne alkilooksyindoli |
| US7728136B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-06-01 | Lupin Limited | Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
| HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
| JO2642B1 (en) | 2006-12-08 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| JO2849B1 (en) * | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| US8933101B2 (en) | 2007-04-23 | 2015-01-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| RU2464268C2 (ru) | 2007-04-23 | 2012-10-20 | Янссен Фармацевтика Н.В. | 4-алкоксипиридазиновые производные в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов рецептора 2 допамина |
| CA2729313C (en) | 2008-07-03 | 2016-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists |
| CA2730774C (en) | 2008-07-31 | 2016-09-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| WO2010151689A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
| PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA |
| MA41169A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
| CN112423754A (zh) | 2018-03-05 | 2021-02-26 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 阿立哌唑的给药策略 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179505A (en) * | 1977-03-30 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives |
| FR2536749A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
| JPH0625181B2 (ja) * | 1985-03-27 | 1994-04-06 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| NL8601494A (nl) * | 1985-06-22 | 1987-01-16 | Sandoz Ag | Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| JPS6212768A (ja) * | 1985-06-22 | 1987-01-21 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規チアゾ−ル類、その製法および医薬 |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
-
1987
- 1987-03-02 MX MX1062188A patent/MX173362B/es unknown
-
1988
- 1988-02-22 IL IL85495A patent/IL85495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 DE DE2002199021 patent/DE10299021I1/de active Pending
- 1988-02-24 ES ES198888301561T patent/ES2040838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 EP EP88301561A patent/EP0281309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 AT AT88301561T patent/ATE70833T1/de active
- 1988-02-24 DE DE19883867089 patent/DE10299021I2/de active Active
- 1988-02-24 DE DE8888301561T patent/DE3867089D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-29 PT PT86866A patent/PT86866B/pt active IP Right Grant
- 1988-02-29 CA CA000560086A patent/CA1300139C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-01 SU SU884355508A patent/SU1644716A3/ru active
- 1988-03-01 ZA ZA881447A patent/ZA881447B/xx unknown
- 1988-03-01 FI FI880941A patent/FI91868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 PH PH36572A patent/PH24119A/en unknown
- 1988-03-01 PL PL1988270925A patent/PL157897B1/pl unknown
- 1988-03-01 EG EG115/88A patent/EG18398A/xx active
- 1988-03-01 DD DD88313286A patent/DD272077A5/de unknown
- 1988-03-01 AU AU12537/88A patent/AU583762B2/en not_active Expired
- 1988-03-01 NO NO880901A patent/NO170977C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 IE IE57488A patent/IE60849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 YU YU40688A patent/YU46639B/sh unknown
- 1988-03-01 HU HU88976A patent/HU207860B/hu unknown
- 1988-03-01 MY MYPI88000206A patent/MY103352A/en unknown
- 1988-03-01 CZ CS881317A patent/CZ281257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 CN CN88101642A patent/CN1015057B/zh not_active Expired
- 1988-03-01 NZ NZ223694A patent/NZ223694A/xx unknown
- 1988-03-01 DK DK198801083A patent/DK173065B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 AR AR88310191A patent/AR244673A1/es active
- 1988-03-02 JP JP4945288A patent/JPH0710837B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-02 KR KR1019880002163A patent/KR900003492B1/ko not_active Expired
-
1991
- 1991-12-30 GR GR91402162T patent/GR3003459T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980296A patent/BA98296A/bs unknown
-
2002
- 2002-05-28 NO NO2002004C patent/NO2002004I2/no unknown
- 2002-08-07 LU LU90944C patent/LU90944I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281257B6 (cs) | Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty a způsob jejich přípravy | |
| US4831031A (en) | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity | |
| US4883795A (en) | Piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| DE69810889T2 (de) | Heterozyklische Piperazinyl Verbindungen zur Behandlung von Demenz | |
| JP2006528236A (ja) | ジプラシドンを用いて認知を増強する方法 | |
| US6451809B2 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands | |
| JP2007502856A (ja) | 精神病性障害および抑うつ性障害の治療 | |
| JP2007522095A (ja) | ジプラシドンを用いた不安の治療 | |
| JP2007516955A (ja) | 双極性障害および関連症候の治療 | |
| DK170878B1 (da) | Piperazinalkylenphenyl-heterocycliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| JP3004969B2 (ja) | トゥレット症候群の治療用薬剤 | |
| DE69910706T2 (de) | Medikament zur Behandlung von Glaukoma und ischämischer Retinopathie | |
| HU211523A9 (hu) | Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik. | |
| EP1757292A1 (en) | Method of treating ocd and tic disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20080301 |