DD272077A5

DD272077A5 - Verfahren zur herstellung von piperazinyl-heterocyclischen verbindungen

Info

Publication number: DD272077A5
Application number: DD88313286A
Authority: DD
Inventors: Iii John A Lowe; Arthur A Nagel
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1987-03-02
Filing date: 1988-03-01
Publication date: 1989-09-27
Also published as: CN1015057B; SU1644716A3; CA1300139C; DK108388D0; AR244673A1; JPH0710837B2; ATE70833T1; DE10299021I1; PH24119A; IE60849B1; PT86866A; FI91868B; AU583762B2; KR880011142A; MY103352A; EG18398A; NO2002004I2; AU1253788A; NZ223694A; JPS63301861A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arylpiperazinyl-ethyl- (oder butyl) -heterocyclische Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Saeure-Additionssalze sind neuroleptisch wirksame Mittel. Sie sind fuer die Behandlung von psychotischen Erkrankungen von Wert.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf Arylpiperazinyl-ethyl- (oder -butyl-) -heterocyclische Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und auf ein Verfahren, sie anzuwenden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Arylpiperazinyl-ethylheterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung bei der Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen sind in der US-Patentschrift Nr. 4.558.060 offenbart. Die Arylgruppe in diesen Verbindungen, die zum Stand der Technik gehören, ist ein Pyrimidinyl oder ein fakultativ substituiertes Phenyl. Verbindungen mit einer Butylgruppe zwischen der Piperazinyl- und der heterocyclischen Gruppe

_ c; _ j

sind nicht offenbart, und außer Benzoxazolon-Gruppen sind keine heterocyclischen Gruppen offenbart.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung Erfindungsgemäß besitzen die Verbindunger, die Formel

Ar -N N- (C₂H₄)_n -

"oder sind die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze hiervon, worin Ar Naphthyl, das fakultativ durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Cyano oder Nitro substituiert ist, Chinolyl, I^ochinolyl, 6-Hydroxy-8-chinolyl, Chinazolyl, Benzisothiazolyl oder ein Oxid oder Dioxid davon, die alle jeweils fakultativ durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Cyano ouei Nitro substituiert sind, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolonyl, Indo-IyI, Indanyl, das fakultativ durch ein oder zwei Fluoratome substituiert ist, 3-Indazolyl, das fakultativ durch 1-Trifluormethylphenyl substituiert ist, oder Phthalazinyl ist, η 1 oder 2 ist und X und Y zusammen mit der Phenylgruppe, an die sie gebunden sind, Chinolyl, 2-Hydroxychinolyl, Benzothiazolyl, 2-Aminobenzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Indazolyl, · 3-Hydroxyindazolyl, Indolyl, spiro^Cyclopentan-1,Y -inuolinyl/, Oxindolyl, das fakultativ durch ein bis drei (C,-C^)-Alkylgruppen oder eine der Gruppen Chlor, Fluor oder Phenyl substituiert ist, wobei die Phenylgruppe fakultativ durch ein Chlor- oder Fluoratom substituiert ist, Benzoxazo-IyI, 2-Aminobenzoxazolyl, Benzoxazolonyl, 2-Aminobenzoxazolinyl, Benzothiazolonyl, Benzimidazolonyl oder Benzotriazolyl sind.

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Die mögliche Substitution an der Naphthyl- und der Oxindolyljruppe kann sich an einem der beiden Ringe der Naphthyl- bzw. der Oxindolylgruppe befinden. Beispiele für solche Substitutionen sind 6--F.\uornaphthyl, 4-Methoxynaphthyl, 1-Ethyloxindo-IyI und 6-Flucroxindolyl. Die mögliche Substitution an der Indanylgruppe befindet sich am gesättigten Ring der Indanylgruppe. Die spezifische Substitution an der Oxindolylgruppe durch (C₁-C₃)-Alkyl ist eine Substitution durch ein bis drei Methylgruppen oder eine Ethylgruppe. Die mögliche Substitut.on in der Phenylgruppe befindet sich zum Beispiel in 3-Position.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen η gleich 1 •ist, diejenigen, worin X und Y zusammen mit der Phenylgruppe, an die sie gebunden sind, Benzoxazolonyl bilden, und diejenigen, in denen Ar Naphthyl oder Benzisothiazolyl ist.

Spezifische bevorzugte Verbindungen sind

6- (2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon 6- (2- (4- (8-Chinolyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon 6-(2-(4-(4-Chinazolinyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon

6- (2-(4-(4-Phthalazinyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon

6-(2-(4-(Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon

6-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)-oxindol und 6-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)-benzimidazolon.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die eine Verbindung mit der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein solches Verdünnungsmittel enthalten. Bevorzugte Zusammensetzungen sind diejenigen, in denen die Verbindung mit der Formel I eine bevorzugte Verbindung oder eine spezifische bevorzugte Verbindung ist, wie oben beschrieben.

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Diese Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zum Behandeln einer psychotischen Erkrankung, indem eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I an eine behandlungsbedürftige Person verabreicht v/ird. Bevorzugte Behandlungsverfahren sind diejenigen, in denen eine bevorzugte Verbindung mit der Formel I oder eine spezifische bevorzugte Verbindung, wie oben beschrieben, verabreicht wird.

Die Verbindungen mit der Formel I können hergestellt werden, indem Piperazine mit der Formel II mit Verbindungen mit der Formel III wie folgt umgesetzt werden:

NH + HaI(C₀HJ ι 4 η

II

wobei Hai Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist. Diese Verknüpfungsreaktion wird im allgemeinen in einem polaren Solvens wie in einem niederen Alkohol, zum Beispiel Ethanol, in Dimethylformamid o-^.er in Methylisobutylketon und in Gegenwart einer schwachen Base durchgeführt, wie z.B. eines basischen tertiären Amins, zum Beispiel von Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Reaktion zusätzlich in Gegenwarteiner katalytischen Menge an Natriumiodid und eines neutralisierenden Agens' für Chlorwasserstoff, zum Beispiel von Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des eingesetzten Solvens' durchgeführt. Die Piperazin-Derivate mit der Formel II können nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Herstellung durch etwa halbstündiges bis 24-stündiges Umsetzen eines Arylhalogenids mit der Formel ArHaI, worin Ar wie oben definiert ist und Hai Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet, mit Piperazin in einem Kohler.wasserstoff-Solvens wie Toluol bei ungefähr Raumtemperatür bis zur

Rückflußtemperatur erfolgen. Alternativ können die Verbindungen mit der Formel II durch Erhitzen einer aminosubstituierten Aryl-Verbindung mit der Formel ArNH-, worin Ar wie oben definiert ist, mit einem sekundären Amin hergestellt werden, wobei die Cyclisierung zum Piperazinring, der an die Arylgruppe Ar gebunden ist, ermöglicht wird.

Die Verbindungen mit der Formel III können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen (III) hergestellt werden, indem eine Halogenessigsäure oder eine Halogenbuttersäure, worin der Halogen-Substituent Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist, mit einer Verbindung mit der formel IV auf folgende Weise umgesetzt wird:

Halogen- (CH-) -C ^ 2 m „

IV

worin X und Y wie oben definiert sind und m 1 oder 3 bedeutet.

Die Verbindungen (V) werden dann reduziert, z.B. mit Triethylsilan und Ti ifluoressigsäure unter einer Stickstoffatmosphäre, um die ,erbindungen (III) herzustellen.

Wenn Ar das Oxid oder das Dioxid von Benzisothiazolyl ist, wird das entsprechende Benzisothiazolyl unter sauren Bedingungen bei niederen Temperaturen oxidiert. Die verwendete Säure ist vorzugsweise eine Mischung aus Schwefelsäure und Salpetersäure.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindungen mit der Formel I werden auf übliche Weise hergestellt, indem man eine Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch

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annehmbaren Säure versetzt, übliche Einengungs- und Umkristal-1isations-Techniken werden für die Isolierung der Salze benutzt. Beispielhaft für geeignete Säuren sind Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, und verwandte Säuren.

Die neuroleptische Aktivität der vorliegenden Verbindungen kann nach Methoden, die auf Standardverfahren beruhen, gezeigt werden. In einem Verfahren werden erwachsene, männliche Sprague-Dawley-Ratten mit geeigneten Dosen der Testverbindung durch subcutanes Injizieren vorbehandelt. Eine halbe Stunde später wird allen Ratten intraperitoneal 1 mg/kg Apomorphin-Hydrochlorid, gelöst η einer 0,1 %igen Ascorbat-Lösung, injiziert. Das Benehmen der Ratten wird nach 5, 15, 25, 35 und 45 Minuten nach der Apomorphin-Injektion entsprechend der folgenden Einteilung eingestuft: 0 = wach, aber ohne sich zu bewegen, 1 = Bewegen im Käfig, 2 = ungleichmäßiges Schnuppern, 3 = gleichmäßiges Schnuppern mit ungleichmäßigen Mau!bewegungen und 4 = gleichmäßige Leck- und Kaubewegungen.

Die neuroleptische Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung macht sie wertvoll für die Behandlung psychotischer Erkrankungen von Menschen. Beispielsweise sind diese Verbindungen für die Behandlung psychotischer Erkrankungen des Schizophrenie-Formenkreises geeignet, und insbesondere sind die Verbindurgen wertvoll, um Symptome wie Angst, Unruhe, übermäßige Agression, Spannungen und sozialen oder emotionalen Rückzug bei psychotischen Patienten zum Verschwinden zu bringen oder zu lindern.

Eine neuroleptisch aktive Verbindung mit der Formel I oder tin pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann einem menschlichen Patienten entwede . allein oder, vorzugsweise, in Kom-

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bination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, wie es der pharmazeutischen Standardpraxis entspricht. Eine Verbindung kann oral oder parenteral gegeben werden. Die parenterale Verabreichung umfaOt insbesondere die intravenöse und die intramuskuläre Verabreichung. Ferner wird in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, das Gewichtsverhältnis von aktivem Bestandteil zu Träger normalerweise im Bereich von 1:6 bis 2:1 liegen, und vorzugsweise von 1:4 bis 1:1. Gegebenenfalls wird aber das gewählte Verhältnis von solchen Faktoren abhängen wie der Löslichkeit des aktiven Bestandteils, der in Betracht gezogenen Dosierung und dem genauen Darreichungsweg.

Für die orale Anwendung eines erfindungsgemäßen, neuroleptisch wirksamen Mittels kann die Verbindung beispielsweise in Form . von Tabletten oder Kapseln oder als wäßrige Lösung oder Suspension gegeben werden. Wenn es sich um Tabletten für die orale Anwendung handelt, können die verwendbaren Träger Lactose und Maisstärke umfassen, und Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, können zugesetzt werden. Für die orale Darreichung in Form von Kapseln sind Lactose und getrocknete Maisstärke geeignete Verdünnungsmittel. Wenn wäßrige Suspensionen für die orale Verabreichung benötigt werden, kann der aktive Bestandteil mit Emulgatoren und Suspensionsmitteln zusammengegeben werden. Auf Wunsch können bestimmte süßende Mittel und/ oder Aromastoffe zugesetzt werden. Für die intramuskuläre und die intravenöse Verwendung können sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt werden, und der pH der Lösungen sollte in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert werden. Für die intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe unter Kontrolle gehalten werden, um das Präparat isotonisch zu machen.

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Wenn ein neuroleptisch wirksames Mittel dieser Erfindung bei einem menschlichen Patienten angewendet werden soll, um eine psychotische Erkrankung zu behandeln, wird die tägliche Dosis normalerweise vom verschreibenden Arzt bestimmt werden. Darüberhinaus wird die Dosierung mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken, wie auch mit dem Schweregrad der Symptome des Patienten. In den ineisten Fällen wird jedoch eine wirksame Menge für die Behandlung einer psychotischen Erkrankung eine Tagesdosiorung im Bereich von 5 bis 500 mg und vorzugsweise von 50 bis 100 mg umfassen, in einzelnen oder geteilten Dosen, oral oder parenteral. In einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb . dieser Grenzen zu verwenden.

Die folgenden Beispiele sind einzig zum Zwecke weiterer Erläuterungen vorgesehen.

Ausführunqsbeispie Ie

Beispiel 1 6- (2- (4- (1-Naphthyl)piperazinyl·)ethyl)-benzoxazolon

A. In einen 500 ml fassenden Dreihals-Rundkolben, aus- · gestattet mit mechanischem Rührer und N_-Einleitungsrohr, wurden 200 g Polyphosphorsäure, 13,51 g (0,1 mol) Benzoxazolon und 13,89 g (0,1 mol) Bromessigsäure eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 2,5 Stunden lang auf 115 C erhitzt und in 1 kg Eis gegossen. Die Mischung wurde mechanisch 1 Stünde lang gerührt, wobei sich ein purpurroter Feststoff bildete, der dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde 30 Minuten lang in Aceton suspendiert, eine kleine Menge eines purpurroten Feststoffs wurde abfiltriert, und das braune Filtrat wurde eingedampft. Der entstandene dunkelbraune Gummi wurde 30 Minuten lang mit 150

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ml Ethanol aufgeschlämmt, und der braune Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Dieser Feststoff besaß einen Schmelzpunkt von 192-194°C.

Der Feststoff (6,6 g, 0,025? mol) wurde in einen 100 ml fassenden Dreihals-Rundkolben gegeben, der mit magnetischem Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Stickstoff-Einleitungsrohr ausgestattet war, und 19,15 nl (0,257 mol) Trifluoressigsäure wurde zugegeben. Triethylsilan (9,44 ml, 0,0591 mol) wurde der Suspension innerhalb von 30 Minuten unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischunc; wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in 150 g Eis gegossen. *Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt, und der braune Gummi wurde abfiltriert. Der Gummi wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst, und 125 ml Cyclohexan wurden zugegeben, was einen braunen Niederschlag ergab, der abfiltriert und mit Cyclohexan gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, und der gebildete gelbe Feststoff wurde mit 50 ml Isopropylether aufgeschlämmt. Der blaßgelbe Feststoff wurde abfiltriert und zu 2,7 g 6-(2-Bromethyl)-benzoxazolon getrocknet (11% Ausbeute für zwei Stufen), Smp. 148-151°C.

B. In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit magnetischem Rührwerk, Rückflußkühler und Stickstoff-Einleitungsrohr, wurden 0 618 g (2,10 mmol) N-(1-Naphthyl)-piperazin, 0,472 g (1,95 mmol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 0,411' ml (2,92 mmol) Triethylamin, 50 ml Ethanol und eine katalytisc'ne Menge an Natriumiodid eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Tage zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zu einem braunen Gummi eingeengt. Der Gummi wurde zwischen ml Wasser und 75 ml Methylenchlorid aufgetrennt, der pH wurde mit wäßriger IN NaOH eingestellt, und es wurde ein wenig Methanol zugegeben, um die Phasentrennung zu erleichtern. Die Methylenchlorid-Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, dann über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen,

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und mit C'.ilorwasserstoffgas behandelt, und das entstandene Hydrochlorid-Salz des Produkts wurde abfiltriert und ergab dabei die weiße Titelverbindung, Smp. 282-285°C, 312 mg (23% Ausbeute).

Beispiel 2 6-(2- (4- (1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)-benzimidazolon

A. In einen 500 ml tassenden Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer und N₂-Einleitungsrohr, wurden 100 g Polyphosphorsäure, 6,7 g (0,05 mol) Benzimidazo-• lon und 6,95 g (0,05 mol) Bromessigsäure eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 1,5 Stunden lang auf 115°C erhitzt und in 1 kg Eis gegossen. Die Mischung wurde mechanisch 1 Stunde lang gerührt, wobei sich ein grauer Feststoff bildete, der dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde 30 Minuten lang in Aceton aufgeschlämmt, eine kleine Menge eines purpurroten Feststoffs wurde abfiltriert, und das braune Filtrat wurde eingedampft. Der entstandene dunkelbraune Gummi wurde in Ethylacetat/Wasser aufgenommen, und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft, 6,5 g (51%). NMR (d, DMSO-dg): 5,05 (s, 2H), 7,4 (m, IH), 7,7-8,05 (m, 2H).

Der Feststoff (6,ü g, 0,0235 mol) wurde in einen 100 ml fassenden Dreihals-Rundkolben gegeben, der mit magnetischem Rührer, Tropftrichter, Thermometer und N₂-Einleitungsrohr ausgestattet war, und 18,2 ml (0,235 mol) Trifluoressigsäure wurden zugegeben. Triethylsilan (8,64 ml, 0,0541 mol) wurde der Suspension innerhalb von 30 Minuten unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in 150 g Eis gegossen. Die Mischung wurde 14 Minuten lang gerührt, und der rosafarbene Feststoff 6-(2-Bromethyl)benzimidazolon wurde abfiltriert und ergab 5,0 g (42% Ausbeute für zwei Stufen), Smp. 226-230⁰C.

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B. In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit magnetischem Rührwerk, Rückflußkühler und Stickstoff-Einleitungsrohr, wurden 2,64 g (12,4 mmol) N-(1-Naphthyl)-piperazin, 3,0 g (12,4 mmol) 6-(2-Bromethyl)')enzimidazolon, 1,31 g (12,4 mmol) Natriumcarbonat, 50 ml Methylisobutylketon und eine katalytische Menge Natriumiodid eingefüllt. Die Reaktionsmxschung wurde 3 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zu einem braunen Gummi eingeengt. Der Gummi wurde zwischen 50 ml Wasser und 75 ml Ethylacetat aufgetrennt, und die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, dann über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran aufgenommen und mit HCl-Gas behandelt, und das entstandene Hydrochlorid-Salz des Produkts wurde abfiltriert und ergab dabei einen weißen Feststoff, Smp. 260-262°C, 716 mg (14% Ausbeute) .

Beispiel 3 6-(2-(4-(8-Chinolyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 0,36 g (1,5 mmol) 6-Bromethyl-benzoxazolon, 0,32 g (1,5 mmol) 8-Piperazinyl- · chinolin, 0,2 g (1,9 mmol) Natriumcarbonat, 50 mg Natriumiodid und 5 ml Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und der pH wurde mit IN NaOH auf 4 eingestellt, und das Produkt wurde in Ethylacetat hineinextrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab dabei 0,3 g eines gelben Öls. Das Öl wurde in Ethylacetat gelöst, Ethylacetat, das mit HCl-Gas gesättigt war, wurde zugesetzt, und die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand v/urde aus Isopropanol zur Kristallisation gebracht und ergab dabei 0,18 g (32%) eines

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gelben Salzes, Smp. 20O⁰C. NMR (d, CDCl₃): 2,74 (m, 2H), 2,89 (m, 6H), 3,44 (m, 4H), 6,76-7,42 (m, 7H), 8,07 (m, IH), 3,83 (m, IH) .

Beispiel 4 6-(2-(4-(4-Chinazolinyi)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N₂~Einleitungsrohr, wurden 1,22 g (5,05 mmol) 6-Bromethylbenzoxazolon, 1,08 g (5,05 mmol) 4-Piperazinylchinazolin, 0,85 g (8,0 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid 'und 35 ml Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Tage zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und der pH wurde mit IN HCl auf 4 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, der pH mit IN NaOH auf 7 eingestellt, und das Produkt wurde in Ethylacetat hineinextrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab dabei 1,3 g eines gelben Öls. Das öl wurde aus Chloroform zur Kristallisation gebracht (1,1 g), in Ethylacetat gelöst; Ethylacetat, das mit HCl-Gas gesättigt war, wurde zugesetzt, und die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergab 0,9 g (58%) eine;; gelben Salzes, Smp. 200°C. NMR (d, CDCl₃): 2,72 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 6,9-7,9 (m, 7H), 8,72 (s, IH).

Beispiel 5 6-(2-(4-(4-Phthalazinyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N^-Einleitunqsrohr, wurden 1,13 g (4,7 mmol) 6-Bromethyl-benzoxazolon, 1,0 g (4,7 mmol) 4-Piperazinylphthalazin, 0,64 g (6,0 mmol) Natriumcarbonat und 30 ml Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und der pH wurde mit IN HCl auf 4 eingestellt. Die wäßrige Phase

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wurde abgetrennt, der pH wurde mit IN NaOH auf 7 eingestellt, und das Produkt wurde in Ethylacetat hineinextrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab dabei 0,5 g eines roten Öls. Das Öl wurde unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Elutionsmittel über Silicagel chromatographie.vt und lieferte 0,2 g eines rosafarbenen Öls. Das Öl wurde in Ethylacetat gelöst; Ethylacetat, das mit HCl-Gas gesättigt war, wurde zugesetzt, und die Mischung wurde eingeengt und lieferte dabei 0,37 g (11%) eines gelbens Salzes, Smp. 200°C. NMR (d, CDCl₃): 2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 6H), 3,65 (m, 4H), 7,0-8,1 (m, 7H), 9,18 (s, IH).

Beispiel 6 6- (2- (4- (4-Methoxy-l-naphtyl) piperazinyl) ethy.l) -benzoxazolon

In einen 35 ml tassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N₂~Einleitungsrohr, wurden 0,24 g (1,0 mmol) 6-Bromethyl-benzoxazolon, 0,24 g (1,0 mmol) 4-Methoxy-l-Piperazinylnaphthalin, 0,13 g (1,2 mmol) Natriumcarbonat und 25 ml Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde für 36 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und das Produkt wurde in Ethylacetat hineinextrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab dabei 0,49 g eines gelben Öls. Das Öl ' wurde unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert und lieforte dabei 0,36 g gelbe Kristalle. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst; Ethylacetat, das mit HCl-Gas gesättigt war, wurde zugesetzt, und die Mischung wurde zur Trockne eingeengt und ergab dabei 0,26 g (55%) weiße Salzkristalle, Smp. 200°C. NMR (d, CDCl₃): 2,8-3,2 (m, 12H), 4,01 (s, 3H), 6,7-7,6 (m, 7H), 8,26 (m, 2H) .

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Beispiel 7

6-(2-(4-(5-Tetralinyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N^-Einleitungsrohr, wurden 1,0 g (3,9 mmol) 6-Bromethylbenzoxazolon, 0,85 g (3,9 mmol) 5-Piperazinyltetralin, 0,4 g (3,9 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 30 ml Isoopropanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat/ Wasser gelöst. Der pH wurde mit IN HCl auf 2 eingestellt, und •der Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde in Ethylacetat/Wasser suspendiert, der pH wurde mit IN NaOH auf 8,5 eingestellt, und die Ethylacetat-Phase wurde abgetrennt. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab dabei 0,7 g eines Feststoffs. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst; Ethylacetai·., das mit HCl-Gas gesättigt war, wurde zugesetzt, und die Mischung wurde zur Trockne eingeengt, wobei man 0,70 g (40%) eines gelben Salzes erhielt, Smp. >200°C. NMR (d, CDCl₃): 1,9 (m, 4H), 2,9b (m, 16H), 6,8-7,2 (m, 6H).

Beispiel 8 6-(2-(4-(6-Hydroxy-8-chinolyl·)piperazinyl)ethyl) -benzoxazolon

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 0,84 g (3,5 mmol) 6-Bromethylbenzoxazolon, 0,80 g (3,5 mmol) 6-Hydroxy-8-piperazinyl -chinolin, 0,37 g (3,5 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 30 ml Isopropanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat/ Wasser gelöst. Der pH wurde mit IN HCl auf 2,0 eingestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde auf

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pH 8,5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab dabei 0,33 g eines gelben Feststoffs. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst; Ethylacetat, das mit HCl-Gas gesättigt war, wurde zugesetzt, und die Mischung wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol zur Kristallisation gebracht und ergab dabei 0,32 g (20%) eines gelben Salzes, Smp. >200°C. NMR (d, CDCl₃): 2,8 (m, 8H), 3,4 (m, 4H), 6,7-7,3 (m, 7H), 7,7-7,9 (m, IH).

Beispiel 9 6-(2-(4-(1-(6-Fluor)naphthyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon

A. In einen 1 1 fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 345 ml (3,68 mol) Fluorbenzol und 48 g (0,428 mol) Furancarbonsäure gegeben. Unter Rühren wurden der Suspension portionsweise 120 g (0,899 mol) Aluminiumchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin bei 95°C 16 Stunden lang gerührt und dann durch Zugabe von Eis/Wasser/1N HCl abgeschreckt. Nach einstündigem Rühren wurde die wäßrige Phase abdekantiert, und Benzol und eine gesättigte, wäßrige Löbung von Natriumhydrogencarbonat wurden zugesetzt. Nach einstündigem Rühren v/urden die Phasen getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Benzol gewaschen, angesäuert und in Ethylacetat hineinextrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde mit Isopropylether ausgerührt und lieferte 5,0 g (6,1%) weiße, feste 6-Fluor-l-naphthoesäure, NMR (d, DMSO-dg) : 7,0-8,0 (m, 5H), 8,6 (m, IH).

B. In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler, Zugabetrichter und N₂-Einleitungsrohr, wurden 5,0 g (26,3 mmol) 6-Fluor-l-naphthoesäure und 50 ml Aceton eingefüllt. Unter Rühren wurden der Suspension trop-

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fenweise 6,25 ml (28,9 mmol) Diphenylphosphorylazid und 4 ml (28,9 mmol) Triethylamin zugesetzt. Die Poaktionsmischung wurde 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt, in Wasser/Ethyiacetat gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde weiterhin mit HCl behandelt, um das Hydrochlorid-Salz herzustellen, das dann mit Natriumhydroxid freigesetzt wurde, was die freie Base 6-Fluor-l-amino-naphthalin in Form eines öls ergab, 1,0 g (24%).

C. In einen 125 ml fassenden Rundkolben, versehen mit Rückflußkühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 1,0 g (6,21 *mmol) 6-Fluor-l-amino-naphthalin, 1,8 g (7,76 mmol) N-Benzylbis-(2-chlorethyl)amin-Hydrochlorid, 3,3 ml (19,2 mmol) Diisopropylethylamin und 50 ml Isopropanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Sti.nden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zu einem öl eingedampft. Das Öl wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, was 1,5 g (75,5%) eines Öls, l-Benzyl-4-(6-fluornaphthy1)-piperazin, ergab.

D. In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N--Einleitungsrohr, wurden 1,5 g (4,69 mmol) 1-Benzyl--4-(6-f luornaphthyl) -piperazin, 1,2 ml (31,3 mmol) Ameisensäure, 3,0 g 5%iges Palladium auf Aktivkohle und 50 ml Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, der Katalysator wurde unter N„ abfiltriert und das Soivens abgedampft. Das Öl, N-(I-(6-Fluor)naphthyl)-piperazin (0,420 g, 39%) wurde direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

E. In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Magnetrührer, Rückflußkühler und N^-Einleitungsrohr, wurden 0,420 g (1,83 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 0,440 g (1,83 mmol) 6·(2-Bromethyl)-benzoxazolon, 194 mg (1,83 mmol)

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Natriumcarbonat, 50 ml Methylisobutylketon und eine katalytische Menge Natriumiodid eingefüllt. Die Reaktionsmischur.g wurde 3 Tage zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zu einem braunen Gummi eingedampft. Der Gummi wurde zwischen 50 ml Wasser und 75 ml Ethylacetat aufgetrennt, der pH wurde mit wäßriger IN NaOH-Lösung eingestellt, die Phasen wurden getrennt, und die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Ethylacetat-Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, dann über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, der Rückstand wurde in Ether/Methylenchlorid aufgenommen, mit HCl-Gas behandelt, und das gebildete Hydro-'chlorid-Salz des Produkts wurde abfiltriert und ergab einen weißen Feststoff, Smp. 295-300⁰C, 214 mg (22% Ausbeute).

Beispiel 10 6-(4-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)butyl)-benzoxazolon

A. In einen 500 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer und N₂-Einleitungsrohr, wurden 200 g Polyphosphorsäure, 16,7 g (0,1 mol) 4-Brombuttersäure und 13,51 g (0,1 mol) Benzoxazolon eingefüllt. Tie Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf 115°C und i,5 Stunden lang auf 60 C erhitzt. Dann wurde sie auf Eis gegossen, 45 Minuten lang gerührt, und der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Aceton suspendiert, 20 Minuten lang gerührt, abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und zu 12,3 g (43%) des weißen Feststoffs 6-(4-Brombutyryl)-benzoxazolon getrocknet. NMR (d, DMSO-d,): 1,77 (quin, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 7,0-7,8 (m, 3H).

B. In einen 100 ml fassenden Dreihals-Rundkolben, der mit Tropftrichter, Thermometer und Stickstoff-Einleitungsrohr ausgestattet war, wurden 10 g (0,035 mol) 6-(4-Brombutyryl)-benzoxazolon und 26,08 ml (0,35 mol) Trifluoressigsäure einge-

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füllt. Unter Rühren wurden der Suspension tropfenweise ]2,93 ml (0,080 mol) Triet'nylsilan zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin in Wasser gegossen, und der entstandene weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wurde dann in Isopropylether suspendiert, gerührt und abfiltriert, was weißes, festes 6- (4-Trifluoracetoxybutyl)-bezoxazolon ergab, Smp. 100-103⁰C, 10,47 g (98,7%).

C. In einen 250 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N«-Einleitungsrohr, wurden 5,0 g (0,0164 mol) 6-Trifluoracetoxybutyl)"benzoxazolon, 100 ml Methanol und 1 g

•Natriumcarbonat eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid/Methanol aufgenommen, mit wäßriger HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum weißen Feststoff 6-(4-Hydroxybutyl)-benzoxazolon eingedampft, Smp. 130-133°C, 2,57 g (75,7%).

D. In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N₂~Einleitungsrohr, wurden 2,2 g (0,0106 mol) 6- (4-Hydroxybutyl)-benzoxazolon, 2,12 g (0,00808 mol) Triphenylphosphan und 200 ml Tetrachlorkohlenstoff eingefüllt Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, eingedampft und unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, was 1,8 g (75,3 %) weißes, festes 6-(4-Chlorbutyl)-benzoxazolon ergab, Smp. 125-127 C.

E. In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 0,658 g (3,10 mmolj 6-(4-Chlorbutyl)benzoxazolon, 0,7 g (3,10 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 0,328 g Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 50 ml Isopropanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen_r über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde

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mit Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und das Produkt wurde in Aceton gelöst, mit etherischer HCl gefällt, und der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und zu 0,676 g (46,0%) eines weißen Feststoffs getrocknet, Smp. 231-233°C.

Beispiel 11

6- (2- (4- (3- (N- (3-Trif luormethyl) phenyl) indazolyl) pipeirazinyl) -ethyl)-benzoxazolon

In einen 125 ml fassenden, mit Rückflufkühler versehenen Rund-'kolben wurden 1,0 g (2,89 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)indazolyl) piperazin, 0,70 g (2,89 mmol) 6-(2-Bromethyl)-benzoxazolon, 0,31 g (2,89 mmol) Natriumcarbonat und 50 ml Methylisobutylketon eingefüllt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetat-Phase wurde isoliert, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde unter Verwendung von Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel dromatographiert, und die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und in Ether gelöst, mit Chlorwasserstoff-Gas gefällt, und der Feststoff wurde gesammelt, wobei man das Hydrochlorid-Salz der Titelverbindung erhielt,' Smp. 280-282⁰C, 0,75 g (47%).

Beispiel 12 5- (2- (4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)oxindol

A. In einen 250 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 30,7 g (230 mmol) Aluminiumchlorid, 150 ml Schwefelkohlenstoff und 3,8 ml (48 mmol) Chloressigsäurechlorid eingefüllt. Unter Rühren wurden der Mischung portionsweise über 15 Minuten hinweg 5,0

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zu on

g (37 nunol) Oxindol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 10 Minuten gerührt und dann 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, zu Eis gegeben,, innig verrührt, und der beigefarbene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zu 7,67 g (97%) 5-Chloracetyloxindol getrocknet. NMR (d, DMSO-d,): 3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,8-7,9 (m, 3H).

B. In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 5,0 g (23,9 mmol) 5-Chloracetyl-oxindol und 18,5 ml Trifluoressigsäure eingefüllt. Unter Rühren wurden der Lösung 8,77 ml (54,9 'mmol) Triethylsilan zugesetzt, wobei man zur Vermeidung von Temperatursteigerungen kühlte, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eis gegossen, gerührt, und der beigefarbene Feststoff wurde abfiltriort, mit Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 5-(2-Chlorethyl)-oxindol, Smp. 168-170⁰C, 3,0 g (64%) erhielt.

C. In einen 50 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N_-Einleitungsrohr, wurden 370 mg (1,69 mmol) 5-(2-Chlorethyl)oxindol, 400 mg (1,69 mmol) N-(I-Naphthyl)piperazin-Hydrochlorid, 200 mg (1,69 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktie-smischung wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der Rückstand v/urde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat über Silicagel chromatographiert, und die Produktfraktionen wurden gesammelt und zu einem Schaum eingedampft. Der Schaum wurde in Ether gelöst, mit HCl-Gas versetzt, und der Niederschlag wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und zu einem weißen Feststoff getrocknet, Smp. 303-305°C, 603 mg (84%).

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Beispiel 13

6-(2-(4-(4-(2,l,3-Benzothiadiazolyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazoles

A. In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N~-Einleitungsrohr, wurden 2,0 g (13,2 mmol) 4-Amino-2,1,3-benzothiadiazol, 2,54 g (1,32 mmol) Mechlorethamin-Hydrochlorid, 4,19 g (39,6 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 50 ml Ethano.'. eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Ruckstand wurde in Methylenchlorid

•aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und dia Produktfraktionen wurden gesammelt und zu einem Öl aus 4(-2,1,3-3enzothiadiazolyl)-N-methylpiperazin, 628 mg (20%) eingedampft. NMR (d, CDCl₃): 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 6,8 (m, IH), 7,5 (m, 2H).

B. In einen 25 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 620 mg (2,64 mmol) 4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)-N-methylpiperazin, 0,224 ml (2,64 mmol) Chlorameisensaurevinylester und 15 ml Dichlorethan eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel Chromatographie!:t, und die Produktfraktionen wurden gesammelt, was den gelben Feststoff 4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)-N-vinyloxycarbonylpiperazin, 530 mg (69%) ergab. NMR (d, CDCl₃): 3,6 (m, 4H), 3,8 (η, 4H), 4,4-5,0 (m, 2H), 6,6-7,6 (m, 4H).

C. In einen 50 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N~-Einleitungsrohr, wurden 530 mg (1,83 mmol) 4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)-N-vinyloxycarbonylpiperazin und 25 ml Ethanol eingefüllt, und die Suspension wurde mit

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HCl-Gas gesättigt. Die Reaktionsmischung wurde 2,75 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton aosgerührt und ergab einen gelben Feststoff, N-(2,1, 3-Benzothiadiazolyl) piperazin, Srnp. 240-244°C, 365 mg (62%).

D. In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N_-Einleitungsrohr, wurden 365 mg (1,13 mmol) N-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)piperazin, 275 mg (1,13 mmol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 359 mg (3,39 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und die Produktfraktionen wurden gesammelt, im Methylenchlorid/Methanol gelöst, durch Zugabe einer etherischen Lösung von HCl gefällt, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu 228 mg (45%) getrocknet, Smp. 166-170⁰C.

Beispiel 14 6-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl·)ethyl)-benzothiazolon

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N.-Einleitungsrohr, wurden 1,0 g (3,88 mmol) 6-(2-Bromethyl)benzothiazoion, 822 mg (3,88 mmol) N-(1-Naphthyl) piperazin, 410 mg (3,88 mmol) Natriumcarbonat und 50 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 .Stunden lang z.Jm Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, übec Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der entstandene Feststoff wurde mit heißem Ethylacetat behandelt, wobei ein weißer Feststoff

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- 26 entstand, Smp. 198-220°C, 540 mg (36%) .

Beispiel 15 6-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)-benzoxazolon

In einen 125 ml fassenden, mit Rückflußkühler versehenen Rundkolben wurden 4,82 g (0,022 mol) N- (3-Benzisothiazolyl)piperazin (hergestellt nach dem Verfahren, das im US Patent 4.411.901 angegeben ist), 5,32 g (0,022 mol) 6-(2-Brom)ethylbenzoxazolon, 2,33 g (0,022 mol) Natriumcarbonat und 50 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Mischung wurde 18 Stunden 'lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen Ethyiacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetat-Phase wurde isoliert, mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde unter Verwendung von Ethyiacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und die Produktfraktionen wurden gesammelt und mit Methylenchlorid/Isopropylether behandelt, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, Smp. 185-187°C. NMR (CDCl₃): 1,7 (bs IH), 2,8 (m, 8H), 3,6 (m, 4H), 6,9-8,0 (m, 7H).

Beispiel 16 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl) oxindol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N„-F.inleitungsrohr und Rückflußkühler, wurden 0,62 g (3,20 mmol) 5- (2-ChlorethyUoxindol, 0,70 g (3,20 mmol) N-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-piperazin, 0,68 g (6,40 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 30 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 40 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, wobei die Nebenprodukte mit Ethyiacetat (1 1) und das Produkt mit 4% Methanol in Ethyiacetat (1,5 1) eluiert wurden. Die produkt-

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ΖΠ Ο7/

haltigen Fraktionen (R,=0,2 in 5% Methanol in Ethylacetat) wurden eingedampft, das Produkt wurde in Methylenchlorid aufgenommen und durch Zugabe von Ether, der mit HCl gesättigt war, ausgefällt; der Feststoff wurde abfiltrierc und mit Ether gewaschen, getrocknet und mit Aceton gcv/aschen. Der letztgenannte Vorgang erfolgte, indem der Feststoff in Aceton aufgeschlämmt und abfiltriert wurde. Die Titelverbindung erhielt man in Form eines hochschmelzenden, nicht hygroskopischen, festen Produkts, Smp. 288-288,5°C, 0,78 g (59%).

Analog zur Herstellung von 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-piperazinyl)ethyl)-oxindol wurden die folgenden Verbindungen •darg^stel It:

5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1-ethyloxindol-Hydrochlorid, 25%, Smp. 278-279°C,

5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1-irethyloxindol-Hydrochlorid-Semihydrat, 42%, Smp. 283-285°C; MS(%): 392(1), 232(100), 177(31); Analyse berechnet für C₃₂H₂₄N₄OS χ HCl χ 1/2 H₃O:

C 60,33 H 5,98 N 12.79 % Gef.: C 60,37 H 5,84 N 12,77 %,

5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1-(3-chlorphenyl)oxindol-Hydrochlorid-Hydrat, 8%, Smp. 221-223°C; MS(%): 488(), 256(4), 232(100), 177(15); Analyse berechnet für C₂₇H₂₅ClN₄OS χ HCl χ H₂O:

C 59,67 H 5,19 N 10,31 % Gef.: C 59,95 H 5,01 N 10,14 %,

5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-3,3-dimethyloxindol-Hydrochlorid-Semihydrat, 40%, Smp. 289-291°C; MS(%): 406(1), 232(100), 177(42); Analyse berechnet für C₃₃H₂₆N₄OS χ HCl χ 1/2 H₂O:

C 61,11 h 6,24 N 12,39 % Gef.: C 61,44 H 6,22 N 12,01 %,

5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,3-dimethyloxindol, 76%, Smp. 256 C;

5'-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-spiro/cyclopentan-1,3'-indolin/~2'-on-Hydrochlorid-Semihydrat,

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zu ο η

50%, Smp. 291-293°C (Zers.); MS(%): 432(1), 232(100), 200(11), 177(36);

Analyse berechnet für C₂₅H₂₈N.OS χ HCl χ 1/2 H₂O:

C 62,81 H 6,33 N 11,72 % Gef.: C fj,01 H 6,32 N 11,34 %,

5-(2-(4-(1,^-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,3,3-trimethyloxindol-Hydrochlorid-Semihydrat, 63%, Smp. 225-257°C, MS(%): 420(1), 232(100), 177(37); Analyse berechnet für C-.H__oN.0S χ HCl χ 1/2 H-O:

C 61,85 H 6,49 N 12,02 % Gef.: C 61,97 H 6,34 N 11,93 %,

5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ether)-'ö-fluoroxindol-Hydrochlorid-Hydrat, 18%, Smp. 291-293°C, MS(%): 396(1), 232(100), 177(53); Analyse b⁽. rechnet für C₂₁H₂₁FN₄OS χ HCl χ 1/2 H₂O:

C 55,93 H 5,36 N 12,42 % Gef.: C 56,39 H 5,30 N 12,19 %,

5- (2- (4- (i,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-7-fluoroxindol-Hydrochlorid, 9%, Smp. 253°C;

5- (2- (4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-ö-chloroxindol-Hydrochlorid, 20%, Smp. >300°C, MS(%): 488(1), 256(4) , 232(100) , 177(15) ; Analyse berechnet für C₂₁H₂₁ClN₄OS χ HCl x 1/2 H₃O:

C 52,50 H 4,71 N 11,39 % Gef.: C 52,83 H 4,93 N 11,42 %,

5- (2- (4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl) ethyl)-' 6-fluor-3,3-dimethyloxindol-Hydrochlorid, 35%, Smp. 284-286°C,

Analyse berechnet für C₂^H₂₁-FN₄OS χ HCl χ H₂O:

C 57,67 H 5,89 N 11,70 % Gef.: C 58,03 H 5,79 N 11,77 %,

5- (4- (4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)-oxindol-Semihydrat, 26%, Smp. 131-135°C, MS(%): 406(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100); Analyse berechnet, für C₂₃H₂₆N₄OS χ 1/2 H₂O:

C 66,48 H 6,55 N 13,4b % Gef.: C 66,83 H 6,30 N 13,08 %,

- 29 -

_ ₂₉ „ ztion

5-(4-(4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)-7-fluoroxindol-Hydrat, 7%. Smp. 126-129°C; MS(%): 424(3);

Ana	lyse	berechnet	für	^C2	3^H25	FN	4	OS	X	^H2°	•	70	%
			C	57	,67	H		5,	89	N	11,	47	%,
Gef			C	57	,96	H		5,	62	N	11,

5-(4-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)-1-ethyloxindol-Semihydrat, 25%, Smp. 126-128°C, MS(%): 434(2), 298(10), 271(55), 232(34), 177(53), 163(100); Analyse berechnet für C^₅H₃-N₄OS χ 1/2 H-O:

C 67,69 H 7,04 N 12,63 % Gef.: C 67,94 H 6,73 N 12,21 %,

5-(2-(4-(Naphth-1-yl)piperazinyl)ethyl)-1-ethyloxin-•dol-Hydrochlorid-Hydrat, 21%, Smp. >300°C, MS(%): 399(1), 225(96), 182(30), 70(100); Analyse berechnet für C₂₆H₃-N₃O χ HCl χ H-O:

C 68,78 H 7,10 N 9,26 % Gef.: C 69,09 H 6,72 N 9,20 %,

5-(2-(4-(Naphth-1-yl)piperazinyl)ethyl)-6-fluoroxindol-Hydrochlorid, 23%, Smp. 289-291°C; MS(%): 389(1), 232(3), 225(100), 182(32), 70(84) ; Analyse berechnet für C₂₄H₂₄FN₃O χ HCl χ 1/2 CH₂Cl₃:

C 62,82 H 5,60 N 8,97 % Gef.: C 62,42 H 5,82 N 8,77 %, und

5-(2-(4-(Naphth-1-yl)piperazinyl)ethyl)-7-fluoroxindol-Hydrochlorid, 22%, Smp. 308°C (Zers.); MS(%): 389(1), 225(100); Analyse berechnet für C₃₄H₂₄FN₃O χ HCl χ CH₂Cl₃:

C 58,78 H 5,93 N 3,23 % Gef. : C 58,82 H 5,80 N 8,27 %

- 30 -

- 30 - iuon

Beispiel 17

6-(4-(2-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl) phenyl) benzothiazolon

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Rückflußkühler und N~-Einleitungsrohr, wurden 1,03 g (4 mmol) 6-(2-Bromethyl)-benzothiazolon, 0,88 g (4 mmol) N-Benzisothiazolylpiperazin, 0,84 g (8 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 36 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, 'abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, wobei man ein öl erhielt, das in Methylenchlorid aufgenommen und durch Zugabe von Ether, der mit HCl gesättigt war, ausgefällt wurde. Der Feststoff wurde abftitriert, mit Ether gewaschen, kurz getrocknet, mit einer möglichst kleinen Menge an Aceton gewaschen und zu einem weißen Feststoff getrocknet, Smp. 288-290⁰C, 144 g (76,7%).

Beispiel A

A. Nach dem allgemeinen Verfahren für die Herstellung von 5-(Chloracetyl)oxindol aus Beispiel 12A wurden aus den entsprechenden Oxindclen die folgenden Zwischenverbindungen hergestelIt:

5-(Chloracetyl)-1-ethyl-oxindol (81%, Smp. 157-159°C, NMR (CDCl₃): l,30(t,3H), 3,60(s,2H), 3,85(q,2H), 4,70(s,2H), 6, 85-8,15(m,2K) ;

5-(Chloracetyl)-1-methyl-oxindol, C₁₁H₁₀ClNO₂, 92%, Smp. 201-202⁰C; 1- (3--Chlorphenyl) -5- (chloracetyl) -oxindol, 98%, Smp. 143-145°C, NMR(DMSO-d,) : 3,85(br s, 2H), 5,10 (s, 2ti) , 6,8

(d, IH), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,9 (s+d, 2H); MS(M: 319(17), 270(100) , 179(46), 178(38) ;

- 31 -

_ 31 -

l,3-Dimethyl-5-(chloracetyl)oxindol, 97%, Smp. ?06-207°C;

5' - (Chloracetyl) -spirocyclopentan/l, 3'y~indol-2' -on, 99%, Smp. 203-204⁰C (Zers.), NMR (DMSO-dg): 2,0 (br s, 8H), 4,95 (s, 2H^, 6,9 (d, IH), 7,8 (d+s, 2H), 10,6 (br s, IH);

5-(Chloracetyl)-1,3,3-trimethyloxindol, 82%, Smp. 182-185°C, NMR (CDCl₃): 1,45 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,9 (d, IH), 7,9 (s, IH), 8,0 (d, IH); 6-Fluor-5-(chloracetyl)oxindol, 96%, Smp. 178-180⁰C,

NMR (üMSO-d,): 3,5 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 6,7-7,2 (m, 2H), 7,8 ο

(d, IH) ?

7-Fluor-5-(chloracetyl)oxindol, 91%, Smp. 194-196°C, 'NMR (DMSO-d.): 3,68 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,65-7,9 (dd, 2H);

6-Chlor-5-(chloracetyl)oxindol, 99%, Smp. 206-207 C;

5-(Chloracetyl)-3,3-dimethy1-6-fluorox .ndol, 89%, Smp. 185-188°C;

5-(y-Chlorbutyryl)oxindol, 84%, öl, MS(%): 239, 237(55 );

l-Ethyl-5- (v'-chlorbutyryl) oxindol, 99%, Öl, NMR (CDCl₃): 1,2 (t, 3H), 1,5-2,7 (m, 5H), 3.0-3,2 (m, 2H), 3,5-4,0 (m, 3H), 6,8-7,0 (d, IH), 7,9 (s, IH), 7,95 (d, IH); und

5- (v'-chlorbutyryl) -7-f luoroxindol, 53%, Smp.

156-160°C.

Beispiel B

Nach demselben Verfahren, das für die Herstellung von 5-(2-Chlorethyl)oxindol in Beispiel 12B verwendet wurde, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

5-(2-Chlorethyl)-l-ethyloxindol, 93%, Smp. 120-122⁰C; NMR (CDCl₃): 1,30 (t,3H), 3,1 (t, 2H), 3,55 (s,2H), 3,65-4,0 (m, 4H), 6,8-7,3 (m,3H);

5-(2-Chlorethyl)-1-methyloxindol, 99%, Smp.

127-130°C; NMR (CDCl₃): 3,1 (t,2H), 3,2 (s,2H), 3,5 (s,2H), 3,75 (t,2H), 6,8 (d,lH), 7,15 (s,lH), 7,2 (d,lH);

- 32 -

- 32 - ZUOff

S-^-ChlorethyD-l-U-chlorphenyUoxindol, 83%, Smp. 75-76°C;

5-(2-Chlorethyl)-l,3-dimethyloxindol, 58%, Smp. 73-75°C, NMR (CDCl₃): 1,45-1,55 (d,3H), 3,0-3,2 (t,2H), 3,25 (s,3H), 3,30-3,60 (q,lH), 3,65-3,90 (t,2H), 6,85-6,90 (d,lH), 7,15 (s,IH), 7,15-7,30 (d,IH);

5' -(2-Chlorethyl)-spiro^cyclopentan-1,3' -indolin/-2'-on, 92%, Smp. 140-142⁰C; NMR (DMSO-dg): 2,3 (br s, 8H), 2,90 (t,2H), 3,7 (t,2H), 6,6-7,1 (m,3H), 10,2 (br s, IH); 5-(2-Chlorethyl)-l,3,3-trimethyloxindol, 83%, öl;

5-(2-Chlorethyl)-6-fluoroxindol, 62%, Smp. 188-190⁰C; NMR (DMSO-d₆): 3,05 (t,2H), 3,5 (2,2H), 3,85 (t,2H), 6,6-7,3 *(m,2H) ;

MS(%): 213(50), 180(20), 164(100), 136(76);

5-(2-Chlorethyl)-7-fluoroxindol, 79%, Smp. 176-179°C;

5-(2-Chlorethyl)-6-chloroxindol, 94%, Smp. 210-211⁰C;

5- (2-Chlorethyl) -3, S-^dimethyl-o-f luoroxindol (C₁₂H₁₃ClFNO), 84%, Smp. 195-190°C, NMR (DMSO-dg): 1,3 (s,6H), 3,05 (t,2H), 3,7(t,2H), 6,65 (d,lH), 7,1 (d,lH), 10,1 (br s, IH);

5-(4-Chlorbutyl)oxindol, 40%, Öl, NMR (CDCl₃): 1,6-2,0 (m,4H), 2,6 (m,2H), 3,6 (m,4H), 6,8-7,15 (m,3H), 9,05 (br s, IH);

5-(4-Chlorbutyl)-l-ethyloxindol, 48%, Öl, NMR (CDCl₃): 1,25 (t,3H), 1,5-1,95 (m,4H), 2,6 (m,2H), 3,5 (s,2H), 3,55 (t,2H), 3,75 (q,2H), 6,7-7,2 (m, 3H); und 5-(4-Chlorbutyl)-7-fluoroxindol, 71%, Smp. 168-173°C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel

Ar -

^N "

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes hiervon, worin

Ar Naphthyl, das fakultativ durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Cyano oder Nitro substituiert ist, Chinolyl, 6-Hydroxy-8-chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Benzisothiazolyl oder ein Oxid oder Dioxid davon, die alle jeweils fakultativ durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Cyano oder Nitro substituiert sind, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, BenzoxazolyJ., Benzoxazolonyl, Indo-IyI, Indanyl, das fakultativ durch ein oder zwei Fluoratome

zu

substituiert ist, 3-Indazolyl, das fakultativ durch 1-Trifluormethylphenyl substituiert ist, oder Phthalazinyl ist, η 1 oder 2 ist und

X und Y zusammen mit der Phenylgruppe, an die sie gebunden sind, Chinolyl, 2-Hydroxychinolyl, Benzothiazolyl, 2-Aminobenzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Indazolyl, 2-Hydroxyindazolyl, Indolyl, spiro^Cyclopentan-1,Y -indolinyl/, Oxindo-IyI, das fakultativ durch ein bis drei (C,-C₃)-Alkylgruppen oder eine ± c Gruppen Chlor, Fluor oder Phenyl substituiert ist, wobei die Phenylgruppe fakultativ durch ein Chlor- oder Fluoratom substituiert ist, Benzoxazolyl, 2-Aminobenzoxazolyl, Benzoxazolonyl, 2-Aminobenzoxazolinyl, Benzothiazo-•lonyl, Benzimidazolonyl oder Benzotriazolyl sind, gekennzeichnet durch Umsetzen von Piperazinen mit der Formel

Ar-N NH ..11

worin Ar wie oben definiert ist, mit einer Verbindung mit der Formel

HaI(C₂H₄J_n

worin X und Y wie oben definiert sind und Hai Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y zusammen mit der Phenylgruppe, an die sie gebunden sind, Benzoxazolonyl oder Oxindol bilden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Naphthyl ist und η 1 ist.

ZfL Off
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Benzisothiazolyl ist und η 1 ist.