JPS63301861A - ピペラジニルー複素環式化合物 - Google Patents

ピペラジニルー複素環式化合物

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JPS63301861A
JPS63301861A JP63049452A JP4945288A JPS63301861A JP S63301861 A JPS63301861 A JP S63301861A JP 63049452 A JP63049452 A JP 63049452A JP 4945288 A JP4945288 A JP 4945288A JP S63301861 A JPS63301861 A JP S63301861A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の 本発明はアリールピペラジニル−エチル（またはブチル
）−複素環式化合物およびその医薬として適当な酸付加
塩、それらの化合物を含有する医薬組成物およびそれら
を使用する方法に関する。
【胆へ１１ アリールピペラジニル−エチル複素環式化合物および精
神病性疾患の治療におけるそれらの使用については米国
特許第４．５５８，０６０号に記載されている。これら
従来の技術による化合物中のアリール基はピリミジニル
または任意に置換されたフェニル基である。ピペラジニ
ルおよび複素環式基の間がブチル基の化合物は記載され
ておらずおよびベンゾオキサシロン以外の複素環式基に
ついても記載されていない。
本発明の化合物は式 （式中、Ａｒはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル
、メトキシ、シアノまたはニトロで任意に置換されたナ
フチル；キノリル：イソキノリル；６−ヒドロキシ−８
−キノリル：フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、
メトキシ、シアノまたはニトロで各々任意に置換された
ベンゾイソチアゾリルまたはそのオキシドまたはジオキ
シド；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベン
ゾトリアゾリル；ベンゾオキサシリル；ベンゾオキサゾ
ロニル；インドリル；一つまたは二つのフルオロで任意
に置換されたインダニル；１−トリフルオロメチルで任
意に置換された３−インダニル基ニフタラジニルであり
；ｎは１または２であり；およびＸおよびＹはそれらが
結合しているフェニルといっしょになって、キノリル；
２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミ
ノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インタゾ
リル；３−ヒドロキインダゾリル；インドリル；スピロ
［シクロペンタン−１，３゛−インダニル］；一つから
三つの（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、または一つのクロロ、
フルオロまたはフェニル（前記フェニルは一つのクロロ
またはフルオロで任意に置換されている）で任意に置換
されているオキシインドリル；ベンゾオキサシリル；２
−アミノベンゾオキサシリル；ベンゾオキサゾロニル；
２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル
；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリル；
を形成する。）の構造式またはその医薬として適当な酸
付加塩である。
ナフチルおよびオキシインドリルにおける任意な置換は
ナフチルおよびオキシインドリル基のおのおのの環のど
ちらでもよい、そのような置換の例としては、６−フル
オロナフチル、４−メトキシナフチル、１−エチルオキ
シインドリルおよび６−フルオロオキシインドリルが挙
げられる。インダニルにおける任意な置換はインダニル
基の飽和の環の方である。（ＣＩ−Ｃ））アルキルによ
るオキシインドリルの特定の置換は、一つから三つのメ
チル基または一つのエチル基である。フェニルにおける
任意な置換の例は３位である。
良好な化合物は式中ｎが１であり、ＸおよびＹがそれら
が結合しているフェニルと共にベンゾオキサゾロニルを
形成し、Ａｒがナフチルまたはベンゾイソチアゾリルで
ある化合物である。
特別に良好な化合物は、 ６−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）エチ
ル）−ベンゾオキサシロン ６−（２−（４−（８−キノリル）ピペラジニル）エチ
ル）−ベンゾオキサゾロン ６　　（２（４（４−キナゾリニル）ピペラジニル）エ
チル）−ベンゾオキサシロン ６−（２−（４−（４−ナフタジニル）ピペラジニル）
エチル）−ベンゾオキサシロン ６−（２−（４−（ベンゾイソチアゾリル）ピペラジニ
ル）エチル）−ベンゾオキサシロン６−（２−（４−（
１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）−オキシインド
ール および ６−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）エチ
ル）−ベンゾイミダゾロン である。
本発明は式■の化合物および医薬として適当な担体また
は賦形剤からなる医薬組成物にも関する。
良好な組成物は式Ｉの化合物が良好な化合物または前記
のごとき特に良好な化合物であるものである。
本発明は更に被検者に処置に必要とされる有効量の式■
の化合物を投与する事による精神病性疾患の治療の方法
にも関する。良好な治療の方法は、式１の良好な化合物
または前記のごとき特に良好な化合物を投与する方法で
ある。
式■の化合物は式■のピペラジンと式■の化合物を以下
のごとく反応せしめる事により合成されるであろう： ■■ （式中、Ｈａｌはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウ
ドである）この結合反応は低級アルコール（例えばエタ
ノール）、ジメチルホルムアミドまたはメチルインブチ
ルケトンのごとき極性溶媒中、三級アミン塩基（例えば
トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン）のごと
き弱塩基の存在下で一般的には実施する０反応をさらに
触媒量のヨウ化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムのごと
き塩酸のための中和剤の存在下実施するのが良好である
０反応は使用した溶媒の還流温度で実施するのが良好で
ある０式■のピペラジン誘導体は従来の技術で知られて
いる方法により合成されるであろう０例えば式ＡｒＨａ
ｌ（式中Ａｒは前に定義したとうりであり、Ｈａｌはフ
ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドである〉のアリー
ルハライドとピペラジンをトルエンのごとき炭化水素溶
媒中、約室温から還流温度にて、約１時間半から２４時
間反応せしめる事により合成されるであろう、さらに、
式■の化合物は式Ａ　ｒ　Ｎ　Ｈ２（式中Ａｒは前に定
義したとうりである）のアミノ置換アリール化合物と二
級アミンを加熱し、環化せしめてアリール基Ａ「に結合
したピペリジン環を形成せしめる事により合成されるで
あろう。
式■の化合物は既知の方法により合成されるであろう０
例えば、へ口酢□酸またはハロ酪酸（置換ハロゲン基は
、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドである）と式
■の化合物を以下のごとく反応せしめる事により合成さ
れるであろう：■　　　　　　　　　　　　　　　　　
■（式中、ＸおよびＹは前に定義したとうりであり、−
は１または３である。）化合物（Ｖ）は還元され（例え
ば窒素雰囲気下トリエチルシランおよびトリフルオロ酢
酸で）、化合物（ＩＩＩ）を生成する。
Ａｒがベンゾイソチアゾリルのオキシドまたはジオキシ
ドの場合、対応するベンゾイソチアゾリルは酸性条件下
低温にて酸化される。硫酸および硝酸の混合物を酸とし
て使用するのが都合がよい。
式■の化合物の医薬として適当な酸付加塩は、遊離塩基
（１）の溶液または懸濁液を約−化学当量の医薬として
適当な酸で処理する常法により合成される６通常の濃縮
および再結晶技術を塩の単離に使用する。適当な酸の例
は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエ
ン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮
酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、スルファミン酸、メタンスルポン酸、ベンゼ
ンスルホン酸のごときスルホン酸および関連する酸であ
る。
本発明の化合物の神経弛緩活性は標準的方法に基づく方
法により示される。一つの方法においては、成熟雄スプ
ラーグードーレイラットを皮下注射により検定化合物の
適当な量で前処置する。
３０分後、すべてのラットに０．１％アスコルビン酸に
溶解したｌｕ／＆ｙの塩酸アポモルフインを腹腔的注射
する。アポモルフイン注射５，１５．２５゜３５および
４５分後に以下の規準に従い行動的にラットを評価する
二〇＝油断なくしているが動いてはいない、１−ケージ
内を動いている、２＝非連続的なくんくん臭いをかぐ行
動、３＝連続的にくんくん臭いをかぐが口腔の動きは非
連続的、および４＝連続的になめたりかんだりする動き
。
本発明の化合物の神経弛緩活性はヒト被検者の精神病性
疾患の治療に有用である６例えばこれらの化合物は精神
分裂病型の精神病性疾患に有用であり、特に、不安、興
奮、過度の攻撃性、緊張、および精神病患者における社
会的または怒情的禁断症状のごとき症候に有用である。
式Ｉの神経弛緩化合物またはその医薬として適当な塩は
ヒト被検者に単独でまたは良好には、漂準的施薬法に従
って医薬組成物中、医薬として適当な担体または賦形剤
と共に投与できる。化合物は経口または非経口で投与で
きる。良好な投与法は特に静脈内および筋肉的投与であ
る。さらに、式■の化合物またはその医薬として適当な
塩からなる医薬組成物において、活性成分と担体の重量
比は通常１：６から２：１の範囲であり、良好であるの
はｌ：４から１：１である。しかしながら、場合により
選択されるべき比は活性成分の溶解度、企画する用量お
よび投与方法そのもののごとき因子に依存するであろう
。
本発明の神経弛緩剤の経口使用のためには、例えば錠剤
またはカプセルの形または水溶液または懸濁液として化
合を投与できる。経口使用の錠剤の場合においては、担
体として使用できるのは、乳糖およびコーンスターチで
あり、ステアリン酸マーグネシウムのごとき潤滑剤を添
加できる。カプセルの形での経口投与における有用な賦
形剤は乳糖および乾燥コーンスターチである。経口投与
に水性懸濁液が必要とされる場合は、活性成分を乳化剤
および懸濁剤と一緒にできる。もし望むなら、ある種の
甘味剤および／または芳香剤を添加できる。筋肉内およ
び静脈内投与のためには、活性酸物の無菌溶液が調製で
き、溶液のｐＨは適切に調整および緩働化されるべきで
あろう、静脈内投与のためには、調製液を等張にするた
め溶質の総濃度は調節されるべきである。
本発明の神経弛緩剤をヒト被検者の精神病性疾患の治療
に使用する場合、日用量は処方する医者により通常決定
される。さらには、用量は患者の症候の激烈さと同様に
、個々の患者の年令、体重および応答に従い変化するで
あろう、しかしながら、多くの例において精神病性疾患
の治療のための有効量は、経口または非経口、単一また
は分割量において日用量として５から５００ｍｇ、良好
であるのは５０から１００Ｂの範囲であろう、ある種の
例ではこの制限外の用量を使用する事が必要かもしれな
いであろう。
以下の実施例はただ単にさらなる例示の目的で提供する
ものである。
Ａ、　磁気撹拌機およびＮ２導入口を備えた５００ｚ１
の三つ口丸底フラスコに２００ｇのポリリン酸、１３．
５ｈ（０，１モル）のベンゾオキサシロンおよび１３．
８９２（０，１モル）のブロモ酢酸を加える。撹拌しな
がら反応液を１１５℃に２．５時間加熱した？、＆ＩＡ
ｙの氷に注ぐ、混合物を機械的に１時間撹拌して紫色固
形物を生成せしめ、ｒ取し、水で洗浄する。固形物をア
セトンとスラリー状物となし３０分後に、少量の紫色固
形物を枦去し、褐色ｒ液を蒸発乾固せしめる。得たる暗
褐色ゴム状物を１５０ｘｊ！のエタノールでスラリー状
となし３０分分段色固形物をｒ取しエタノールで洗浄す
る。この固形物は１９２−１９４℃の融点を持つ。
上記固形物（６，６ｆＩ；０．０２５７モル）を磁気撹
拌機、滴下ロート、温度計および窒素導入口を備えた１
００１の三つ口丸底フラスコに置き、１９．１５ｚ１（
０，２５７モル）のトリフルオロ酢酸を添加する。スラ
リー状の反応液を撹拌し、トリエチルシラン（９，４４
ｚｆ、０．０５９１モル）を３０分以上かけて滴加する
。反応液は室温にて終夜撹拌した後１５０ｇの氷に注ぐ
、混合物を１５分間撹拌し褐色ゴム状物をｒ取する。ゴ
ム状物を１００ｚｌの酢酸エチルに溶解せしめたｆ４１
２５ｍｌのシクロヘキサンを添加すると褐色沈殿を生じ
るのでヂ過し、シクロヘキサンにて洗浄する。炉液を蒸
発せしめ得られる黄色固形物は５０ｚｌのイソプロピル
エーテルにてスラリー状となす、黄色固形物を枦取し、
乾燥すると２．７ｇの６−（２−ブロモエチル）−ベン
ゾオキサシロン（二工程で１１％、ｍ、　ｐ、　１４８
　１５１℃）を得る。
Ｂ、　磁気撹拌機、凝縮器および窒素導入口を備えた１
００ｚ１の丸底フラスコに０．６１８．（２，１０ミリ
モル）のＮ−（１−ナフチル）−ピペラジン、０．４７
２ｇ（１，９５ミリモル）の６−（２−ブロモエチル）
−ベンゾオキサシロン、０．４１１ｚｌ（２，９２ミリ
モル）のトリエチルアミン、５０Ｒ１のエタノール、お
よび触媒量のヨウ化ナトリウムを加える４反応液は３日
還流し、冷却後蒸発せしめて褐色ゴム状物を得る。
ゴム状物を５０１１の水および７５１１の塩化メチレン
に分配せしめ、ＩＮ　　ＮａＯＨ水溶液にてｐＨを調整
し、相分離を容易にする為少量のメタノールを添加する
。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後蒸発
せしめ、シリカゲルにてクロマトグラフィーを行う、生
成物を含有する分画を合併し、蒸発せしめ、残留物を酢
酸エチルに溶解し、塩化水素ガスを通じて生じる生成物
の塩酸塩をｒ取すると表記化合物を白色固形物として得
る（ｍ、　ｐ、　２８２−２８５℃、２１３ｍ１Ｆ、収
率２３％）。
Ａ、　磁気撹拌機およびＮ２導入口を備えた５００ｚｌ
の三つ口丸底フラスコに１００．のポリリン酸、６．７
ｇ（０，０５モル）のベンゾオキサシロンおよび６．９
５゜（０，０５モル）のブロモ酢酸を加える０反応液は
撹拌しながら１１５℃に１．５時間加熱した後ＩＪｔｙ
の氷に注ぐ、混合物を１時間機械的に撹拌して灰色の固
形物を生成せしめ、枦取し水で洗浄する。固形物をアセ
トンにてスラリー状となし３０分分段量の紫色固形物を
ｒ去し、褐色のｒ液は蒸発せしめる。
得たる暗褐色ゴム状物は酢酸エチル／水に分配せしめ、
有機層を水および食塩水で洗浄後乾燥し、蒸発せしめる
と固形物を得る、６．５ｇ（５１％）。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｓ）：５．０５
（ｓ、２８）　、７．４（ｓ、１８）　。
７．７−８゜０５（請、２１）　。
前記固形物（６，Ｏｇ、０．０２３５モル）を磁気撹拌
機：滴加ロート、温度計およびＮ２導入口を備えた１０
０ｚ１三つ口丸底フラスコに置き、１８．２ｚ／ｌ（０
，２３５モル）のトリフルオロ酢酸を添加する。スラリ
ー状の反応液を撹拌しながら３０分以上かけてトリエチ
ルシラン（８，６４ｄ’、０．０５４１モル）を滴加す
る０反応液は終夜室温にて撹拌した後１５０ｇの水中に
注ぐ、混合物を１４分間撹拌し、ピンク色の固体６−（
２−ブロモエチル）−ベンズイミダシロンをＰ取すると
５．０ｇ得る（二工程で４２％の収率、醜、　ｐ、　２
２６−２３０℃）。
Ｂ、　磁気撹拌機、凝縮器およびＮ２導入口を備えた１
００ｚ１の丸底フラスコに２．６４ｙ（１２，４ミリモ
ル）のＮ−（１−ナフチル）−ピペラジン、３．０ｇ（
１２，４ミリモル）の６−（２−ブロモエチル）−ベン
ズイミダシロン、１．３１ｙ（１２，４ミリモル）の炭
酸ナトリウム、５０Ｒ１のメチルイソブチルケトンおよ
び触媒量のヨウ化ナトリウムを加える０反応液を３日間
還流した後冷却し、蒸発せしめると褐色ゴム状物を得る
。ゴム状物は５０ｚｌの水および７５１１の酢酸エチル
に分配せしめ、酢酸エチル層は食塩水で洗浄した後硫酸
ナトリウムにて乾燥し蒸発せしめた後シリカゲルにてク
ロマトグラフィーを行う。
生成物を含有する分画を合併、蒸発せしめ、残留物をテ
トラヒドロフランに溶解し、ＨＣＩガス処理を行い、生
じる生成物の塩酸塩を枦取すると７１６輪ｇ（１４％）
の白色固形物を得る、論、　ｐ、　２６０−２６２℃。
犬ｍ支 凝縮器およびＮ２導入口を備えた３５ｚｔ’の丸底フラ
スコにｏ、３ａｇ（１，ｓミリモル）の６−ブロモエチ
ルベンゾオキサゾロン、０．３２ｙ（１，５ミリモル）
の８−ピペラジニルキノリン、０．２ｇ（１，９ミリモ
ル）の炭酸ナトリウム、５０ｍｇのヨウ化ナトリウムお
よび５ｗｌのエタノールを加える０反応液を２０時間還
流した後冷却し、水で希釈し、ＩＮ　　ＮａＯＨにてｐ
Ｈを４に調整して生成物を酢酸エチル中に抽出する。酢
酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥後蒸発せしめると０
．３ｇの黄色油状物を得る。油状物は酢酸エチルに溶解
せしめ、ＨＣＪガスで飽和した酢酸エチルを添加し、混
合物を蒸発乾固する。
残留物をイソプロパツールから再結晶せしめると０．１
８ｙ（３２％）の黄色塩を得る、輪、　ｐ、　２００℃
。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ、ＣＤ　Ｃｌｓ）：２．７４（Ｍ、２Ｂ
）　、２．８９（論、６１１）。
３．４４（＋＊、４Ｍ）、６．７６−７．４２（鋤、７
８）、８．０７（階、１）１）、８．８３（ｍ、１８）
。
害１」ＩＶ ′ａ縮器およびＮ２導入口を備えた３５Ｒ１の丸底フラ
スコに１．２２ｙ（５，０５ミリモル）の６−ブロモエ
チルベンゾオキサゾロン、１．０８ｙ（５，０５ミリモ
ル）の４−ピペラジニルキナゾリン、０．８５ｇ（８，
０ミリモル）の炭酸ナトリウム、２　ｗａｇのヨウ化ナ
トリウムおよび３５ｚｉのエタノールを加える０反応液
を３日間還流し、冷却後水にて希釈し、ＩＮ　　ＨＣＩ
にてｐＨを４に調整する。水層を分離しｌＮＮａＯＨに
てｐＨを７に調整して、生成物を酢酸エチルにて抽出す
る。酢酸エチル層は食塩水にて洗浄し、乾燥後蒸発せし
めると１．３２の黄色油状物な得る。油状物はクロロホ
ルムより結晶化せしめ（１，１９Ｌ酢酸エチルに溶解し
、ＨＣｌガス飽和酢酸エチルを加えた後混合物を蒸発乾
固せしめる。残留物は０．９ｇ（５８％）の黄色塩であ
る、端、　ｐ、　２００’Ｃ、Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ、ＣＤ　
Ｃ１ａ）：２，７２（ｓ、６８）　、２．８６（ｍ、２
Ｈ）　。
３．８３（ｍ、４８）、６．９−７．９（ｍ、７１）、
８．７２＜ｓ、１８）。
叉ｍ 凝縮器およびＮ２導入口を備えた３５Ｒ１の丸底フラス
コに１．１３２（４，７ミリモル）の６−ブロモエチル
ベンゾオキサゾロン、１．０ｇ（４，７ミリモル）の４
−ピペラジニルフタラジン、０．６４ｇ（６，０ミリモ
ル）の炭酸ナトリウムおよび３０１１のエタノールを加
える０反応液は２０時間還流し、冷却後水にて希釈し、
ｌＮＨＣｌにてｐＨを４に調整する。水層を分離し、Ｉ
Ｎ　　ＮａＯＨにてｐＨを７に調整して、生成物を酢酸
エチルにて抽出する。酢酸エチル層は食塩水にて洗浄し
、乾燥後蒸発せしめて、Ｏ，Ｓ、。
の赤色油状物を得る。油状物はシリカゲル上、クロロホ
ルム／メタノールを溶出液として用いるクロマトグラフ
ィーを行い、０，２ｇのピンク色の油状物を得る。油状
物は酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌガス飽和酢酸エチルを
添加し、混合物を蒸発乾固せしめると０．３７ｙ（１１
％）の黄色塩を得る、鴨、ｐ。
２００℃、Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ、　ＣＤ　ＣＬ）　：２．７
８（ｍ、２Ｈ）　、２．８８（ｓ、６Ｈ）、３．６５（
ｍ、４Ｈ）、７．０−８．１（ｍ、７Ｈ）、９．１８（
ｓ、１８）。
凝縮器およびＮ２導入口を備えた３５ｍ１の丸底フラス
コに０．２４ｇ（１，０ミリモル）の６−ブロモエチル
ベンゾオキサゾロン、０．２４ｇ（１，０ミリモル）の
４メトキシ−１−ピペラジニルナフタレン、０．１３ｇ
（１，２ミリモル）の炭酸ナトリウムおよび２５１Ｎの
エタノールを加える０反応液は３６時間還流し、冷却後
水にて希釈し、酢酸エチルにて生成物を抽出する。酢酸
エチル層は食塩水にて洗浄し、乾燥後蒸発せしめて、０
．４９９の黄色油状物を得る。油状物へはシリカゲル上
、クロロホルムを溶出液として用いるクロマトグラフィ
ーを行い、０．３６ｇの黄色結晶を得る。固形物は酢酸
エチルに溶解し、ＨＣｌガス飽和酢酸エチルを添加し、
混合物を蒸発乾固せしめると０．２６ｙ（５５％）の白
色塩結晶を得る、ｍ、　ｐ、　２００℃、ＮＭＲ（ｄ、
ＣＤＣム）：２．８−３．２（ｓ＋　、　１２Ｈ）　、
　４．０１　（ｓ　、３Ｈ）　、６．７−７．６　（糟
、７Ｈ）　、８．２６　（ｍ　、２１１＞。
衷苅ヱ［− 凝縮器およびＮ２導入口を備えた３５１１の丸底フラス
コに１．０ｇ（３，９ミリモル）の６−ブロモエチルベ
ンゾオキサゾロン、０．８５ｇ（３，９ミリモル）の５
−ピペラジニルテトラリン、０．４（３，９ミリモル）
の炭酸ナトリウム２ｍｇのヨウ化ナトリウムおよび３０
ｍ１のイソプロパツールを加える０反応液は１８時間還
流し、冷却後乾燥後蒸発せしめ、残留物を酢酸エチル／
水に溶解する。ｌＮＨＣｌにてｐＨを２．０に調整し、
生成する沈殿物はｒ過して集める。沈殿物を酢酸エチル
／水に懸濁し、ＩＮＮ＆○ＨにてｐＨを８．５に調整し
た後酢酸エチルを分離する。酢酸エチル層は食塩水にて
洗浄し、乾燥後蒸発せしめて０．７ｇの固形物を得る。
固形物を酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌガス飽和酢酸エチ
ルを添加し、混合物を蒸発乾固せしめると０．７０ｇ（
４０％）の黄色塩を得る、霧、　ｐ、　＞２００℃、Ｎ
ＭＲ（ｄ。
ＣＤ　Ｃｌｓ）：１，９（輪、４８）、２．９５（ｍ、
１６Ｈ）、６．８−７．２（ｍ、６Ｈ）。
凝縮器およびＮ２導入口を備えた３５ｙｔ１の丸底フラ
スコに０．８４ｇ（３，５ミリモル）の６−ブロモエチ
ルベンゾオキサゾロン、０．８０ｇ（３，５ミリモル〉
の６＝ヒドロキシ−８−ピペラジニルキノリン、０．３
）＠（３，５ミリモル）の炭酸ナトリウム２ｍｇのヨウ
化ナトリウムおよび３０ａｌｌのイソプロパツールを加
える６反応液は１８時間還流し、冷却後蒸発せしめ、残
留物を酢酸エチル／水に溶解する。ｌＮＨＣｌにてｐＨ
を２．０に調整し、相を分離せしめる。
水層をｐＨ８，５に調整し、酢酸エチルにて抽出する。
酢酸エチル層は食塩水にて洗浄し、乾燥後蒸発せしめる
と０．３３．の固形物を得る。固形物は酢酸エチルに溶
解し、Ｈ（Ｊガス飽和酢酸エチルを添加し、混合物を蒸
発乾固する。残留物はイソプロパツールから再結晶せし
めると０．３２ｇ（２０％）の黄色塩を得る、輪、ｐ、
　＞２００℃、ＮＭＲ（ｄ、ＣＤＣム）：２．８（ｓ、
８Ｈ）、３．４＜鋼、４Ｈ）、６．７−７．３（ｓ、７
Ｈ）、７．７−７．９（＋＊、１Ｂ）　。
Ａ、　凝縮器およびＮ２導入口を備えた１１の丸底フラ
スコに３４５ｉ１（３，６８モル）のフルオロベンゼン
および４８　ｇ（０，４２８モル）のフラン酸を加える
。懸濁液を撹拌しながら一度に１２ｈ（０，８９９モル
）の塩化アルミニウムを添加する０反応液は９５℃にて
１６時間撹拌した後氷／水／ＩＮＨ（Ｊの添加により反
応を停止せしめる。１時間撹拌後、水層をデカントして
除き、ベンゼンおよび炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
を加える。１時間撹拌後層を分離し、水層はベンゼンに
て洗浄した後酸性化し、酢酸エチルにて抽出する。酢酸
エチル層は水および食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウム
にて乾燥後、蒸発せしめて固形物を得る。固形物はイソ
プロピルエーテル中で摩砕すると、５．０ｇ（６，１％
）の６−フルオロ−１−ナフトエ酸を白色固形物として
得る、　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄａ）：フ、
０−８．０（＋ｅ、５１１）、８．６（輪、ＩＨ）。
Ｂ、　凝縮器、満願ロートおよびＮ２導入口を備えた１
２５ｚｉ’の丸底フラスコに５．ｈ（２６，３ミリモル
）の６−フルオロ−１−ナフトエ酸および５０１１のア
セトンを加える。懸濁液を撹拌しながら６．２５ｚ１（
２８，９ミリモル）のジフェニルホスホリルアジドおよ
び４　ｚｌ（２８，９ミリモル）のトリエチルアミンを
満願する０反応液は１時間還流した浸水／酢酸エチルに
注ぎ枦遇する。Ｐ液は水および食塩水で洗浄後硫酸ナト
リウムにて乾燥し、蒸発せしめる。残留物は更にＨＣ１
処理して塩酸塩を形成せしめた後、水酸化ナトリウムに
て遊離せしめると遊離塩基６−フルオロ−１−アミノ−
ナフタレンを油状物として得る、１．ｈ（２４％）。
Ｃ１凝縮器およびＮ２導入口を備えた１２５ｉ１の丸底
フラスコに、１．０９（６，２１ミリモル）の６−フル
オロ−１−アミノナフタレン、１．８ｇ（７，フロミリ
モル）のＮ−ベンジルビス（２−クロロエチル）アミン
塩酸塩、３．３ｍＮ（１９，２ミリモル）のジイソプロ
ピルエチルアミンおよび５０ｍ１のイソプロパツールを
加える０反応液は２４時間撹拌し、冷却後蒸発せしめて
油状物を得る。油状物を酢酸エチルに溶解し、水および
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、蒸発せし
めて油状物となす０本油状物にはシリカゲルにて塩化メ
チレンを溶出液とするクロマトグラフィーを行い、１．
５１Ｆ＜７５．５％）の１−ベンジル−４−（６−フル
オロナフチル）−ピペラジンを油状物として得る。
Ｄ、　　Ｎ２導入口を備えた１２５ｄ’の丸底フラスコ
に、１．５ｇ（４，６９ミリモル）の１−ベンジル−４
−＜６−フルオロナフチル）−ピペラジン、１．２ｚ１
（３１，３ミリモル）のギ酸、３．０９の５％パラジウ
ム炭酸および５０ｚｌのエタノールを加える０反応液は
室温にて１６時間撹拌した後触媒をＮ２下ｒ過により除
き、溶媒を留去する。油状物、Ｎ−（１−（６−フルオ
ロ）ナフチル）−ピペラジン（０，４２０ｙ、３９％）
、は続いての工程にそのま１使用する。
Ｅ、　磁気撹拌機；凝縮器およびＮ２導入口を備えた１
００ｚ１の丸底フラスコに、０．４２０ｇ（１，８３ミ
リモル）のＮ−（１−ナフチル）−ピペラジン、０．４
４０９（１，８３ミリモル）の６−（２−プルモエチル
）−ベンゾオキサシロン１９４ｍｙ（１，８３ミリモル
）の炭酸す１〜リウム、５０１１のメチルイソブチルケ
トンおよび触媒量のヨウ化ナトリウムを加える０反応液
は３日間還流し、冷却後蒸発せしめると褐色ゴム状物と
なる。ゴム状物を５０１１の水および７５１１の酢酸エ
チル間に分配せしめ、ＩＮ　　ＮａＯＨ水溶液にてｐＨ
をｉｌｌ整した後層を分離し、酢酸エチル層を水および
食塩水にて洗浄する。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムに
て乾燥後蒸発せしめ、シリカゲルにてクロマトグラフィ
ーを行う、生成物を含有する分画を合併、溶媒留去し、
残留物はエーテル／塩化メチレンに溶解し、ＨＣＩガス
処理して生成する生成物の塩酸塩をｒ取し、白色固形物
を得る、輪、　ｐ、　２９５−３００℃、２１４Ｂ（２
２％の収率）。
Ａ、　機械式撹拌機およびＮ２導入口を備えた５００ｘ
ｉの丸底フラスコに２００ｇのポリリン酸、１６．７ｆ
Ｉ（０，１モル）の４−ブロモ酪酸および１３．５１ｙ
（０，１モル）のベンゾオキサシロンを加える０反応液
を１１５℃にて１時間および６０’Ｃにて１．５時間加
熱する。
反応液を氷に注ぎ、４５分撹拌し、固形物をＰ取し、水
で洗浄する。固形物はアセトンに懸濁せしめ、２０分間
撹拌ｆ＊Ｆ遇し、石油エーテルにて洗浄して乾燥し、１
２．３ｇ（４３％）の６−（４−ブロモブチリル）−ベ
ンゾオキサシロンを白色固形物として得る。ＮＭＲ（ｄ
、ＤＭＳＯｄａ）：１．フ７（クイ）テ、ト。
２ｆｌ）　、３．００（ｔ　、２ｆｌ）　、３．４５（
ｔ　、２ｆｆ）　、７．０−７．８＜麟、３１１）　。
Ｂ、　満願ロート、温度計、およびＮ２導入口を備えた
１００ｚ１の三つ口丸底フラスコに、１０ｇ（０，０３
５モル）の６−（４−ブロモブチリル）−ベンゾオキサ
シロンおよび２６．０８ｚｔ’（０，３５モル）のトリ
フルオロ酢酸を加える。懸濁液を撹拌しながら１２．９
３ｘｌ（０，０８０モル）のトリエチルシランを満願し
、反応液は室温にて１６時間撹拌する０反応液はその復
水に注ぎ、生じる白色固形物は濾過し水にて洗浄する。
固形物をイソプロピルエーテルに懸濁せしめ、撹拌した
禮ヂ遇すると６−（４−トリフルオロアセトキシブチル
）−ベンゾオキサシロンを白色固形物として得る、ｍ、
　ｐ、１００−１０３℃、１０．４７ｇ（９８，７ｇ）
。
Ｃ，Ｎ２導入口を備えた２５０ｓｊ！の丸底フラスコに
、５、ｈ（０，０１６４モル）の６−（４−）リフルオ
ロアセトキシブチル）−ベンゾオキサシロン、１００ｚ
ｉ’のメタノールおよび１ｇの炭酸ナトリウムを加える
。
反応液は室温にて１時間撹拌し、溶媒を留去し、残留物
を塩化メチレン／メタノールに溶解し、ＨＣ１水溶液で
洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去すると６
−（４−ヒドロキシブチル）−ベンゾオキサシロンを白
色固形物として得る、輪、ｐ、１３０−１３３℃、２．
５７（７５，７＄）。
Ｄ、　凝縮器およびＮ２導入口を備えた１００ｚ１の丸
底フラスコに、２．２ｇ（０，０１０６モル）の６−（
４−ヒドロキシブチル）−ベンゾオキサシロン、２．１
２゜（０，００８０８モル）のトリフェニルホスフィン
および２００ｚ１の四塩化炭素を加える０反応液は３日
間還流し、溶媒留去後シリカゲル上塩化メチレン／酢酸
エチルを溶出液とするクロマトグラフィーにて猜製し、
１．８２（７５，３ｇ）の６−（４−クロロブチル）−
ベンゾオキサゾロンを白色固形物として得る、ｍ、　ｐ
、　１２５−１２７℃。
Ｅ、　凝縮器およびＮ２導入口を備えた１　２５ｍ１の
丸底フラスコに、０．６５８ｇ（３，１０ミリモル）の
６−（４−クロロブチル）−ベンゾオキサシロン、０．
７ｇ（３，１０ミリモル）のＮ−（１−ナフチル）ピペ
ラジン、０．３２８．の炭酸ナトリウム２ｕのヨウ化ナ
トリウムおよび５０Ｒ１のイソプロパツールを加える。
反応液は３日間還流し、溶媒留去後塩化メチレンに溶解
し、水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去
する。残留物はシリカゲル上、酢酸エチルを溶出液とす
るクロマトグラフィーにて精製し、生成物をアセトンに
溶解して、ＨＣｌ−エーテル溶液にて沈殿せしめ、白色
固形物を濾過し、アセトンで洗浄した後乾燥すると０．
６７６ｇ（４６，０ｇ）の白色固形物を得る、繭、　ｐ
、　２３１−２３３℃。
ルフェニルイン　ゾ１ルーピベージニルエルベンゾオ　
サシロン 凝縮器を備えた１２５ｔｊ！の丸底フラスコに、１．ｏ
、。
（２，８９ミリモル）のＮ−（３−トリフルオロメチル
フェニル）インダゾリル）ピペラジン、０．７０ｇ（２
，８９ミリモル）の６−（２−ブロモエチル）ベンゾオ
キサシロン、０．３１ｇ（２，８９ミリモル）の炭酸ナ
トリウムおよび５０Ｒ１のメチルイソブチルケトンを加
え、混合物は１８時間還流する、反応液を冷却し、酢酸
エチルおよび水に分配せしめる。酢酸エチル層を分離し
、水および塩化ナトリウム飽和水溶液にて洗浄し、硫酸
ナトリウムにて乾燥後蒸発せしめて油状物となす、油状
物はシリカゲル上酢酸エチル／塩化メチレンを溶出液と
するクロマトグラフィーにかけ、生成物分画を集めてエ
ーテルに溶解し、塩化水素ガスにて沈殿せしめ、固形物
を集めると表記化合物の塩酸塩を得る、ｍ、　ｐ、　２
８０−２８２℃、０．７５ｇ（４７％）。
ル　　　シ　ンドール Ａ、　凝縮器およびＮ２導入口を備えた２５０ｔｉの丸
底フラスコに、３０．７ｙ（２３０ミリモル）の塩化ア
ルミニウム、１５０ｍ１の二硫化炭素、および３．８ｍ
ｌ＜４８ミリモル）の塩化クロロアセチルを加える。混
合物を撹拌しながら５．０ｙ（３７ミリモル）のオキシ
インドールを１５分以上かけ少量づつ添加する。更に１
０分間撹拌した後、２時間還流する０反応液を冷却し、
水に注ぎ十分撹拌した後ベージュ色の沈殿物を濾過し、
水にて洗浄後乾燥すると７．６７ｇ（９７２）の５−ク
ロロアセチルオキシインドールを得る。
ＮＭＲ（ｄ、ＤＭＳＯｄｉ）：３．４０（ｓ、２８）、
５．０５（ｓ、２１１）。
６．８−７．９（ｍ、３Ｈ）。
Ｂ、　凝縮器およびＮ２導入口を備えた１００１１１の
丸底フラスコに、５．０ｇ（２３，９ミリモル）の５−
クロロアセチルオキシインドールおよび１８．５．ｗｊ
！のトリフルオロ酢酸を加える。溶液を撹拌しながら８
．７７Ｊ１１’（５４，９ミリモル）のトリエチルシラ
ンを添加するが、その間発熱を防ぐため冷却し、反応液
は室温にて１６時間撹拌する０反応液を氷水に注ぎ、撹
拌し、ベージュ色の固形物を濾過し、水およびヘキサン
にて洗浄し、後乾燥すると５−（２−クロロエチル）オ
キシインドールを得る、ｍ、　ｐ、　１６８−１７０℃
、３．０ｙ（６４ｇ）　。
Ｃ１凝縮器およびＮ２導入口を備えた５０１の丸底フラ
スコに、３７０ｍｇ（１，６９ミリモル）の５−（２−
クロロエチル）オキシインドール、４００ｍｇ（１，６
９ミリモル）のＮ−（１−ナフチル）ピペラジン塩酸塩
、２００　ｍｙ（１，６１ミリモル）の炭酸ナトリウム
、２輪３のヨウ化ナトリウムおよび５０ｚｔ’のメチル
イソブチルケトンを加える０反応液は２４時間還流し、
冷却後蒸発せしめる。残留物を酢酸エチルに溶解し、水
および食塩水にて洗浄し、Ｔａｖｉナトリウムにて乾燥
後溶媒を留去する。残留物はシリカゲル上酢酸エチルに
よるクロマトグラフィーにかけ、生成物分画を集め、溶
媒を留去するとあわ状物を得る。このあわ状物はエーテ
ルに溶解し、ＨＣｌガスにて処理し、沈殿物を集めてエ
ーテルにて洗浄した後乾燥すると白色固形物を得る、糟
、　　ｐ、　　３０３−３０５℃、６０３−９（８４ｇ
）。
犬１ヱ１１Σ 臣２− Ａ、　凝縮器およびＮ２導入口を備えた１２５ｚｌの丸
底フラスコに、２．０ｇ（１３，２ミリモル）の４−ア
ミノ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール、２．５４ｇ
（１３，２ミリモル）の塩酸メクロレタミン、４．１９
ｇ（３９，６ミリモル）の炭酸ナトリウム、２ｍｇのヨ
ウ化ナトリウムおよび’３０ｚｌエタノールを加える０
反応液は２日間還流し、冷却後蒸発せしめる。残留物を
塩化メチレンに溶解し、水にて洗浄後、Ｍ酸ナトリウム
にて乾燥し、溶媒を留去する。残留物はシリカゲルにて
酢酸エチル／メタノールを溶出液とするクロマトグラフ
ィーにより精製し、生成物分画を集め溶媒を留去すると
４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−メチ
ルピペラジンを油状物として得る。　６２８ｍｇ（２０
１）、ＮＭＲ（ｄ、ＣＤＣ１５）：２．５（ｓ　、３０
）　、２．８（＋ａ　、４０）　、３．８（ｍ　、４Ｈ
）　、６．８（ＴＩ　、　１８）　、７．５（−，２Ｈ
）　。
Ｂ、　凝縮器およびＮ２導入口を備えた２５１１の丸底
フラスコに６２０１（２，６４ミリモル）の４−（２，
１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−メチルビペラジ
ン、０．２２４ｚｌ（２，６４ミリモル）のクロロギ酸
ビニルおよび１５ｚｉ’のジクロロエタンを加える。
反応液は１６時間還流後冷却し蒸発せしめる。残留物は
シリカゲルにて塩化メチレン／酢酸エチルを溶出液とす
るクロマトグラフィーにかけ、生成物分画を集めると４
−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−ビニル
オキシカルボニルピペラジンを黄色固形物として得る、
５３０ｍｇ（６９％＞。
ＮＭＲ（ｄ、ＣＤＣム）；３．６（蹟、４）１）　、３
．８（ｎ、４Ｈ）　、４．４−５．０（醜、２１１）、
６．６−７．０（ｍ、４Ｈ）。
Ｃ１凝縮器およびＮ２導入口を備えた５０１１の丸底フ
ラスコに、５３０ｍｇ（１，８３ミリモル）の４−（２
，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−ビニルオキシ
カルボニルピペラジンおよび２５ｍ１のエタノールを加
え、懸濁液をＨＣＩガスで飽和する。
反応液を２．７５時間還流し、冷却後蒸発せしめる。
残留物をアセトンと摩砕するとＮ−（２，１，３−ベン
ゾチアジアゾリル）−ピペラジンを黄色固形物として得
る、輪、　ｐ、　２４０−２４４℃、３６５Ｂ（６２ｇ
＞。
Ｄ、凝縮器およびＮ２導入口を備えた１２５ｚｆの丸底
フラスコに、３６５ａ＋ｙ（１，１３ミリモル）のＮ−
（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）ピペラジン、２
７５Ｂ（１，１３ミリモル）の６−（２−ブロモエチル
）ベンゾオキサシロン、３５９ａ＋ｙ（３，３９ミリモ
ル）の炭酸ナトリウム、２ｔａｇのヨウ化ナトリウムお
よび４０Ｒ１のエタノールを加える０反応物は２日間還
流し、冷却後蒸発せしめる。残留物を塩化メチレンに溶
解し、水にて洗浄した後硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶
媒を留去する。残留物にはシリカゲル上、酢酸エチル／
メタノールを溶出液とするクロマトグラフィーを行い、
生成物分画を集めて塩化メチレン／メタノールに溶解し
、ＨＣＩのエーテル溶液の添加により沈殿せしめ、固形
物を濾過後、エーテルにて洗浄し、乾燥すると２２８ｍ
ｇ（４５％）の生成物を得る）、　ｐ、　１６６−１７
０℃。
及１涯二先 ６−　２−４−　１−ナフ　ルーピベージニルエ　ルベ
ンゾ　アゾロン 凝縮器およびＮ２導入口を備えた１００ｚ１の丸底フラ
スコに、１．０ｇ（３，８８ミリモル）の６−（２−ブ
ロモエチル）ベンゾチアゾロン、８２２＋＊９（３，８
８ミリモル）のＮ−（１−ナフチル）ピペラジン、４１
０Ｂ（３，８８ミリモル〉の炭酸ナトリウムおよび５０
１１のメチルイソブチルケトンを加える。反応液は２４
時間還流し、冷却後蒸発せしめる。残留物を酢酸エチル
に溶解し、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムに
て乾燥し、溶媒を留去する。得たる固形物を熱酢酸エチ
ルにて処理すると白色固形物を得る、ｓ、　　ｐ、　　
１９８４２０℃、５４０ｍｇ（３６＄）。
凝縮器を備えた１２５ｚｌの丸底フラスコに、４．８２
ｇ（０，０２２モル）のＮ−（３−ベンゾイソチアゾリ
ル）ピペラジン（米国特許第４，４１１，９０１号に記
載されている方法により合成される）、５．３２゜（０
，０２２モル）の６−（２−ブロモ）エチルベンゾオキ
サゾリン、２．３３９＜０．０２２モル）の炭酸ナトリ
ウムおよび５０１１のメチルイソブチルケトンを加える
。
混合物は１８時間還流する０反応液を冷却し、酢酸エチ
ルおよび水量に分配せしめる。酢酸エチル層を分離し、
水および塩化ナトリウム飽和水溶液にて洗浄した後硫酸
ナトリウムにて乾燥して蒸発せしめると油状物を得る。
この油状物をシリカゲル上酢酸エチルを溶出液として用
いるクロマトグラフィーにより精製し、生成物分画を集
め、塩化メチレン／イソプロピルエーテルと摩砕すると
白色固形物を得る、輪、　ｐ、　１８５−１８７℃、Ｎ
ＭＲ＜ＣＤ　ＣＮ３）：１．７（ｂｓ、ＩＨ）　、２．
８（＋＊、８Ｈ）　、３．６（ｍ、４Ｈ）　。
６．９−８．０（麟、７１１＞　。
ルー Ｎ２導入口および凝縮器を備えた１２５ｚ１の丸底フラ
スコに、０．６２ｇ（３，２０ミリモル）の５−（２−
クロロエチル）−オキシインドール、０．フＯｇ（３，
２０ミリモル）のＮ−（１，２−ベンゾイソチアゾール
−３−イル）ピペリジン、０．６８ｇ（６，４０ミリモ
ル）の炭酸ナトリウム、２輪ｇのヨウ化ナトリウム、お
よび３０Ｍ１のメチルイソブチルケトンを加える０反応
液は４０時間還流し、冷却し、蒸発せしめる。残留物に
はシリカゲルを用いるクロマトグラフィーを行い、酢酸
エチル（１１）で副生成物を溶出し、酢酸エチル９４％
メタノール（１，５１＞にて生成物を溶出する。生成物
分画（酢酸エチル中５％メタノールにてＲ＝０．２）の
溶媒を留去して塩化メチルンに溶解し、ＨＣＩ飽和エー
テル溶液の添加により沈殿せしめる；固形物をヂ過後エ
ーテルにて洗浄して乾燥し、更にアセトンにて洗浄する
。この洗浄は固形物をアセトンとスラリー状となり、Ｐ
遇する事により実施する０表記化合物は高融点で非吸水
性固体生成物として得られる、ｍ、　ｐ、　２８８−２
８８．５℃、０．７８ｙ（５９％）。
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）ピペラジニル）エチル）−オキシインドールの
合成法と類似の方法で以下の化合物が合成される： 塩酸５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール
−３−イル）ピペラジニル）−エチル）オキシインドー
ル、２５％、彌、　ｐ、　２７８−２７９℃；塩酸５−
（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）ピペラジニル）−エチル）−１−メチルオキシイン
ドール半水和物、４２％、麟、　ｐ、　２８３−２８５
℃；Ｍ　Ｓ　（Ｘ）：３９２（１）、２３２（１００）
、１７７（３１）； 元素分析Ｃ２２１（２４Ｎ、０Ｓ−ＨＩＪ・１／２）１
２０として計算値：Ｃｓｏ、ａａ、　　Ｈ５，９８，Ｎ
　１２．７９実測値：Ｃ６０，３７，Ｈ５，８４，Ｎ　
１２．７７゜塩酸５−（２−（４−（１，２−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）−エチル）−
１−（３−クロロフェニル）オキシインドール−水和物
、８％、ｍ、　ｐ、　２２１−２２３℃；ＭＳ（％）：
４８８（１）、２５６（４）、２３２（１００）、１７
７（１５）　；元素分析　Ｃｘ５ＨｚｓＣＩＮ４Ｏ５，
ＨＣｌ、Ｎ２０として：計算値：　Ｃ５９，６７、Ｈ５
，１９，Ｎ　１０．３１実測値：　Ｃ５９，９５，Ｈ５
，０１，Ｎ　１０．１４゜塩酸５−（２−（４−（１，
２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）
エチル）−３，３−ジメチルオキシインドール半水和物
、４０％、ｍ、ｐ、２８９−２９１℃；ＭＳ（％）：４
０６（１）、２３２（１００）、１７７（４２）； 元素分析　Ｃ２５Ｉ１２＊Ｎ−Ｏ５，ＨＣＩ、１７２Ｈ
ｚＯとして：計算値：　　Ｃ６１，１１，Ｈ６，２４，
Ｎ　１２．３９実測値：　　Ｃ６１，４４，Ｈ６，２２
，Ｎ　１２．０１゜塩酸５−（２−（４−（１，２−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル
）−１，３−ジメチルオキシインドール、７６％、Ｍ、
　ｐ、　２５６℃； 塩酸５°−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−３−イル）ピペラジニル）エチル）−スピロ［シク
ロベンクン−１，３°−インドリン］−２゜−オン半水
和物、５０％−、ｐ、　２９１−２９３℃（分解）；Ｍ
Ｓ（％）：４３２（１）、２３２（１００）　、２００
（１１）、１７７（３６）　；元素分析　Ｃ１ＪｚｓＮ
＜ＯＳ、ＨＣ１，１／２Ｈｔｏとして：計算値：　　Ｃ
６２，８１，Ｈ６，３３，Ｎ　１１．７２実測値：　　
Ｃ６３，０１，Ｈ６，３２，Ｎ　１１．３４；塩酸５−
（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）ピペラジニル）エチル）−１，３。
３−トリメチルオキシインドール半水和物、６３％、ｍ
、ｐ、　２２５−２５７℃；ＭＳ（％）：４２０（１＞
、２３２（１００）　。
１７７（３７）； 元素分析　Ｃ２４Ｈ２，Ｎ、ＯＳ、ＨＣ１，１／２Ｈ，
０トして：計算値：　　Ｃ６１，８５，Ｈ６，４９，Ｎ
　１２．０２実測値：　　Ｃ６１，９７，Ｈ８，３４，
Ｎ　１１．９３゜塩酸５−（２−（４−（１，２−ベン
ゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）
−６−フルオロオキシインドール−水和物、１８％、！
１．　ｐ。
２９１−２９３℃；ＭＳ（％）：３９１　（６）　、２
３２（１００）　、１７７（５３）　；元素分析　Ｃ２
，Ｈ２，Ｎ、ＦＯＳ、Ｈ（Ｊ、Ｈ２Ｏとして計算値：　
　Ｃ５５，９３，Ｈ５，３６，Ｎ　１２．４２実測値：
　　Ｃ５６，３６，Ｈ５，３０，Ｎ　１２．１９゜塩酸
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）ピペラジニル）エチル）−７−フルオロオキシ
インドール 塩酸５−（２−（４−（１．２−ベンゾイソチアゾール
−３−イル）ピペラジニル）エチル）−６−クロロオキ
シインドール半水和物、２０％、ｍ．　ｐ。
〉３００℃；ＭＳ（％）：４８８（１）　、２５６（４
）　、２３２（１００）　、１７７（１５）　； 元素分析Ｃ２，Ｈ２，ＣＩＮ．ＯＳ．Ｈ　Ｃ　１，１／
２Ｈ　、Ｏ　トして：計算値：　　Ｃ　５２．５０，　
Ｈ　４．７１，　Ｎ　１１．３９実測値：　　Ｃ　５２
．８３，　Ｈ　４．９３，　Ｎ　１１．４２；塩酸５−
（２−（４−（１．２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）ピペラジニル）エチル）−６−フルオロ−３．３−
ジメチルオキシインドール−水和物、３５％、輪．　ｐ
．　２８４−２８６℃；元素分析ＣｚＪｚＪＮ＜ＯＳ，
ＨＣｌ，ＨｚＯとして：計算値：　　Ｃ　５７．６７、
　Ｈ　５．８９，　　Ｎ　１１．７０実測値：　　Ｃ　
５８．０３，　Ｈ　５．７９，　　Ｎ　１１．７７。
５−（４−（４　−（１　、２−ベンゾイソチアゾール
−３−イル）ピペラジニル）ブチル）−オキシインドー
ル半水和物、２６％、ｍ．ｐ．　１３１−１３５℃；Ｍ
Ｓ（％）　：４０６（２）　、２７０（８）　、２４３
（６５）　、２３２（２３）　、１７７（４５）　。
１６３（１００）　； 元素分析Ｃ！３１１２ＩＮ，ＯＳ，１／２Ｈ　２０とし
て：計算値：　　Ｃ　８６．４８，　Ｈ　６．５５，　
Ｎ　１３．４８実測値：　　Ｃ　６Ｂ．８３，　Ｈ　６
．３０，　Ｎ　１３．０８；５−（４−（４−（１　、
２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）
ブチル）−７−フルオロオキシインドール−水和物、７
％、ｍ．　ｐ。
１２６−１２９℃；ＭＳ（％）：４２４（３）；元素分
析Ｃ２ＪｔｓＦＮ４ＯＳ，　Ｈ　２０として：計算値：
　Ｃ　５７．６７、１１　５．８９，　　Ｎ　１１．７
０実測値：　Ｃ　５７．９６，　　Ｈ　５．６２，　　
Ｎ　１１．４７；５−（４−（４−（１　、２−ベンゾ
イソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）ブチル）−
１−エチルオキシインドール半水和物、２５％）、　ｐ
．　１２６−１２８℃；　　ＭＳ（％）：４３４（２）
　、２９８（１０）、２７１（５５）　、２３２（３４
）　、１７７（５３）　、１６３（ｔｏｏ）　。
元素分析ＣｔｓＨｓ。Ｎ．ＯＳ，１／２Ｈ　、０として
：計算値：　　Ｃ　６７、６９，　Ｈ　７．０４，　Ｎ
　１２．６３実測値．　　Ｃ　８７．９４．　Ｈ　６．
７３，　Ｎ　１２．２１。
塩酸５−（２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラ
ジニル）エチル）−１−エチルオキシインドール−水和
物、２１％、繭．　ｐ．　＞３００℃；ＭＳ（％）：３
９９（１）　、２２５（９６）　、１８２（３０）　、
７０（１００）　；元素分析　Ｃ２ｓＨｚ＊ＮｘＯ，Ｈ
ＣＩ，Ｈ２Ｏとして：計算値：　Ｃ　６８．７８，　Ｈ
　７．１０，　Ｎ　９．２６実測値：　Ｃ　６９．０９
，　Ｈ　６．７２，　Ｎ　９．２０。
塩酸５−（２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラ
ジニル）エチル）−６−フルオロオキシインドール、２
３％、ｍ．　ｐ．　２８９−２９１℃；ＭＳ（％）　：
　３８９（１＞、２３２（３）　、２２５（１００）　
、１８２（３２）　、７０（８４）　；元素分析　Ｃ２
　Ｊｚ　４ＦＮ３０　、　Ｈ　Ｃ　１　、　１／２ＣＨ
ｚＣＬとして：計算値：　Ｃ　８２．８２，　Ｈ　５．
６０，　Ｎ　８．９７実測値：　Ｃ　６２．４２，　Ｈ
　５．８２，　Ｎ　８．７７、および塩酸５−（２−（
４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジニル）エチル）
−７−フルオロオキシインドール、２２％、第．　ｐ．
　３０８℃（分解）；Ｍ　Ｓ　（％）：３８９（１）、
２２５（１００）　： 元素分析　Ｃ２．Ｈ２．ＦＮ３０，Ｈ　Ｃ　ｌ，ＣＨ２
Ｃｌ２として；計算値：　Ｃ　５８．７８，　ＩＩ　５
．９３，　Ｎ　８．２３実測値：　Ｃ　５８．８２，　
Ｈ　５．８０，　Ｎ　８．２７−ジニルエ　ルフェニル
ベン１　　１０ン凝縮器およびＮ２導入口を備えた１０
０ｚ１の丸底フラスコに、１．０３ｙ（４ミリモル）の
６−（２−ブロモエチル）−ベンゾチアゾロン、０．８
ｈ（４ミリモル）のＮ−ベンゾイソチアゾリルピペラジ
ン、０．８４９（８ミリモル）の炭酸ナトリウム、２ｓ
＋ｇのヨウ化ナトリウム、および４０Ｒ１のメチルイソ
ブチルケトンを加える０反応液は３６時間還流し、冷却
ｆ＆Ｆ遇してｒ液を蒸発せしめる。残留物をシリカゲル
にて＃酸エチルを溶出液とするクロマトグラフィーによ
り精製し油状物を得るのでそれを塩化メチレンに溶解し
、ＨＣＩ飽和エーテルの添加により沈殿を生じせしめる
。固形物を枦取し、エーテルにて洗浄し簡単に乾燥した
後最小量のアセトンにて洗浄し再び乾燥すると白色固体
を得る、ｍ、　　ｐ、　　２８８４９０℃、ｔ、４４ｙ
（７６，７ｇ）。
え１匠Ｌ Ａ、　実施例１２Ａの５−（クロロアセチル）オキシイ
ンドールの製造のための一般的方法に従うと、適当なオ
キシインドールから以下の中間体が合成される： ５−（タロロアセチル）−１−エチル−オキシインドー
ル、８１％、ｎ、　ｐ、　１５７−１５９℃、ＮＭＲ（
ＣＤ　ＣＮ＊）：　１．３０（ｔ　、３Ｈ）　、３．６
０（ｓ、２Ｈ）　、３．８５（Ｑ　、２Ｈ）　。
４．７０（ｓ、２Ｈ）　、６．８５−８．１５（＋ａ、
２Ｈ）　；５−（クロロアセチル）−１−メチルオキシ
インドール（ＣＩＩＨ＋ｏＣＩＮ　０２）、９２％、ｍ
、　ｐ、　２０１−２０２℃； １−（３−クロロフェニル）−５−（クロロアセチル）
オキシインドール、９８％、麟、　ｐ、　１４３−１４
５’Ｃ、Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄａ）：３．８５
（ｂｒ　Ｓ、２Ｈ）　、５．１０（ｓ　、２Ｈ）　、６
．８（ｄ　、　ＩＨ）　、　７．４−７．６（ｓ　、４
Ｈ）　、７．９（Ｓ＋ｄ　、２１）　；ＭＳ（％）：３
１９（１７）　、２７０（１００）　、１７９（４６）
　、１７８（３８）　；１．３−ジメチル−５−（クロ
ロアセチル）オキシインドール、９７％、ｍ、　ｐ、　
２０６−２０７℃；５″−（クロロアセチル）−スピロ
シクロペンタン［１，３’］−インドール−２°−オン
、９９％、ｓ、　ｐ、　２０３−２０４℃（ｄｅｃ）、
；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：２．０（ｂｒ　ｓ、８ｆ
ｌ）、４．９５（ｓ、２Ｈ，＞８．９（ｄ、１）ｌ）、
７．８（ｄ＋ｓ、２Ｈ）、１０．８（ｂｒ　ｓ、１Ｎ）
； ５−（クロロアセチル）−１，３，３−トリメチルオキ
シインドール、８２％、ｍ、　ｐ、　１８２−１８５℃
。
ＮＭＲ（ＣＤＣム）：１．４５（ｓ、６０）　、３．２
５（ｓ、３）１）　、４．６５（ｓ、２Ｈ）　、６．９
（ｄ、ＩＩ）　、７．９（ｓ、ＩＮ＞　、８．０（ｄ、
ＩＮ）　；６−フルオロ−５−（クロロアセチル）オキ
シインドール、９６％、ｓ、ｐ、　１７８−１８０℃；
ＮＭＲ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　０−ｄｉ）：３．５（ｓ、２１１
）、４．８（ｄ、２１）、６．７−７．２（ｍ、２１）
、７．８（ｄ、ＩＩ（）；７−フルオロ−５−（クロロ
アセチル）オキシインドール、９１％、ｍ、ｐ、　１９
４−１９６℃、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、ン：３．６８（
ｓ、２Ｈ＞　、５．１３（ｓ、２Ｈ’）、７．８５−７
．９（ｃｌｄ、２Ｈ）　； ６−クロロ−５−（クロロアセチル）オキシインドール
、９９％、輪、　ｐ、　２０Ｂ−２０７℃；５−（クロ
ロアセチル）−３，３−ジメチル−６−フルオロオキシ
インドール、８９％、ｓ、　ｐ。
１８５−１８８℃； ５−（γ−クロロブチリル）オキシインドール、８４％
、油状物、ＭＳ（％）：２３９，２３フ（５５）。
１−エチル−５−（γ−クロロブチリル）オキシインド
ール、９９％、油状物、ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）：１．２
（ｔ、３Ｈ）、１．５−２．７（ｓ、５Ｈ）、３．０−
３．２（翔、２１１）、３．５−４．０（ｓ、３Ｈ）、
６．８−７．０（ｄ、ＩＨ）、７．９（ｓ、ＩＩ＋＞、
７．９５（ｄ。
ＩＨ）；および ５−（γ−クロロブチリル）−７−フルオロオキシイン
ド−Ｊし、５３％、ｍ、　ｐ、　１５６−１６０℃に１
匠１ 実施例１２Ｂの５−（２−クロロエチル）オキシインド
ールの合成で使用した方法と同一の方法により以下の化
合物が合成される： ５−（２−クロロエチル）−１−エチルオキシインドー
ル、９３％、ｍ、　ｐ、　１２０−１２２℃、ＮＭＲ（
ＣＤ　ＣＮ３＞：１．３０（ｔ　、３Ｈ）　、３．１　
（ｔ　、２Ｈ）　、３．５５（ｓ　、２Ｈ）　。
３．６５−４．０（麟、４Ｈ）、６．８−’７．３（晴
、３１１＞。
５−（２−クロロエチル）−１−メチルオキシインドー
ル、９９％、ｍ、　ｐ、　１２７−１３０’Ｃ；ＮＭＲ
（ＣＤ　Ｃｊ！ｓ）：３．１（ｔ、２Ｈ）　、３．２（
ｓ、２１１）　、３．５（ｓ、２Ｈ）　。
３．７５（ｔ、２Ｈ）　、６．８（ｄ、１８）　、７．
１５（ｓ、ＩＨ）　、７．（ｄ、ＩＨ）　：５−（２−
クロロエチル）−１−（３−クロロフェニル）オキシイ
ンドール、８３％、ｍ、ｐ、７５−７６℃； ５−（２−り四ロエチル’）−１，３−ジメチルオキシ
インドール、５８％、ｍ、ｐ、７３７５℃、ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣム）：１．４５−１．５５（ｄ、３８）　、３．０
−３．２（ｔ。
２Ｈ）　、　３．２５（ｓ　、　３Ｈ）　、　３．３０
−３．６０（ｑ　、　ＩＨ）　、３．６５−３．９０（
ｔ　。
２Ｈ）　、　６．８５−６．９０（ｄ　、　ＩＨ）　、
　７．１５（ｓ　、　ＬＨ）　、７．１５−７．３０（
ｄ　。
ＩＨ）； ５’−（２−クロロエチル）−スピロ［シクロペンタン
−１，３°−インドリン］−２°−オン、９２％、ＩＩ
ｌ、　ｐ、　１４０４４２℃：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）
：２．８（ｂｒｓ、８Ｈ）、２．９０（Ｌ、２Ｈ）、３
．７（ｔ、２Ｈ）、６．６−７．１（ｍ、３Ｈ）。
１０．２（ｂｒ　ｓ、１Ｂ）； ５−（２−クロロエチル）−１，３，３−）ジメチルオ
キシインドール、８３％、油状物；５−（２−クロロエ
チル）−６−フルオロオキシインドール、６２％、＠、
　ｌ）、　１８８−１９０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｉ）
：３．０５（ｔ、２Ｍ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．８
５（ｔ、２Ｉｆ）、６．６−７．３（鴎、２１１）；５
−（２−クロロエチル）−７−フルオロオキシインドー
ル、７９％、霧、　ｐ、　１７６−１７９℃；ＭＳ（％
）；２１３（５０）　、１８０（２０）　、１６４（１
００）　、１３６（７６）　；５−（２−クロロエチル
）−６−クロロオキシインドール、９４％、ｍ、　ｐ、
　２１０−２１１℃；５−（２−クロロエチル）−３，
３−ジメチル−６−フルオロオキシインドール（Ｃ＋Ｊ
＋ｊＣＩＦ　Ｎ　０　。
８４％、繭、ｐ、　　１９５−１９８℃、Ｎ　Ｍ　Ｒ（
Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄａ）：　１．３（ｓ　、６Ｈ）　、３
．０５（ｔ、２Ｈ）　、３．７（ｔ　、２Ｈ）　、６．
６５（ｄ、　ＩＨ）　。
７．１（ｄ、ＩＨ）、１０．１（ｂｒ　ｓ、１８）；５
−（４−クロロブチル）オキシインドール、４０％、油
状物、Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌｓ）：１．６−２．０（
鴎、２Ｈ）、２．６（蒙、２８）３．６（鍮、４８）　
、６．８４．１５（ｍ、３Ｈ）　。
９．０５（ｂｒ　ｓ、１０）； ５−（４−クロロブチル）−１−エチルオキシインドー
ル、４８％、油状物、ＮＭＲ（ＣＤＣら）＝１．２５（
ｔ、３Ｈ）、１．５−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．６（
ｍ、２Ｂ）、３．５（ｓ。
２Ｈ）　、３．５５（ｔ　、２Ｈ）　、３．７５（ｑ　
、２Ｂ）　、６．７−７．２（輪、３１１）　；および ５−（４−クロロブチル）−７−フルオロオキシインド
−７し、７１％、輪、　ｐ、　１８８−１７３℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ａｒはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキ
    シ、シアノまたはニトロで任意に置換されたナフチル；
    キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリ
    ル；キナゾリル；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチ
    ル、メトキシ、シアノまたはニトロで各々任意に置換さ
    れたベンゾイソチアゾリルまたはそのオキシドまたはジ
    オキシド；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；
    ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキ
    サゾロニル；インドリル；一つまたは二つのフルオロで
    任意に置換されたインダニル；１−トリフルオロメチル
    フェニルで任意に置換された３−インダゾリル；または
    フタラジニルであり； ｎは１または２であり；および ＸおよびＹはそれらが結合しているフェニルといっしよ
    になって、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾ
    チアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソ
    チアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキとインダゾリ
    ル；インドリル；スピロ［シクロペンタン−１，３′−
    インドリニル］；一つから三つの（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ア
    ルキルまたは一つのクロロ、フルオロまたはフェニル（
    前記フェニルは一つのクロロまたはフルオロで任意に置
    換されている）で任意に置換されているオキシインドリ
    ル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリ
    ル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾ
    リニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；
    またはベンゾトリアゾリルを形成する。）の化合物また
    はその医薬として適当な酸付加塩。 ２、ＸおよびＹがそれらが結合しているフェニルといっ
    しよになってベンゾオキサゾロニルまたはオキシインド
    ールを形成する事を特徴とする特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ３、Ａｒがナフチルであり、およびｎが１である事を特
    徴とする特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合
    物。 ４、Ａｒがベンゾイソチアゾリルでありおよびｎが１で
    ある事を特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項
    記載の化合物。 ５、特許請求の範囲第１項に記載された化合物および医
    薬として適当な担体からなる事を特徴とする精神病性疾
    患の治療のための組成物。
JP4945288A 1987-03-02 1988-03-02 ピペラジニルー複素環式化合物 Expired - Lifetime JPH0710837B2 (ja)

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WO87/00423 1987-03-02
US8700423 1987-03-02

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